Les thérapies anti-angiogéniques actuelles sont limitées, et cibler le métabolisme endothélial représente une nouvelle stratégie prometteuse. Parmi la famille de glycomimétiques Phostines, le composé PST 3.1a possède des propriétés anti-tumorales contre le glioblastome à la fois in vitro et in vivo. L’objectif de ce projet est d’étudier l’impact de PST3.1a sur l’angiogenèse et le métabolisme endothélial. L’angiogenèse est un processus complexe décrivant la formation de nouveaux vaisseaux sanguins à partir d’une vasculature préexistante, dirigée par des facteurs pro-angiogéniques locaux tel que le facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF). L’angiogenèse intervient dans différentes conditions pathologiques, et notamment la croissance tumorale. PST 3.1a (10 μM) inhibe les principales étapes menant à l’angiogenèse in vitro, parmi lesquelles la migration, la prolifération, l’adhésion et la formation de tubes. PST 3.1a réduit également l’angiogenèse in vivo dans les modèles murins et du poisson zèbre, ainsi que l’angiogenèse tumorale et la progression du glioblastome. En particulier nos résultats démontrent une diminution d’interaction entre le récepteur au VEGF 2 et la galectine 1, cette interaction étant décrite comme cruciale dans le cadre des résistances tumorales face aux thérapies anti-angiogéniques actuelles. Ces résultats fournissent une ouverture thérapeutique sur une approche innovante et originale contre les pathologies associées à une angiogenèse excessive, tel que le cancer. / Actual anti-angiogenic therapies are limited, and targeting endothelial metabolism is a new promising strategy. One of the lead compound of the Phostin family, PST 3.1a has anti-glioblastoma properties both in vitro and in vivo. The objective of the present study was to assess the effect of PST3.1a on angiogenesis and endothelial metabolism. Angiogenesis is a complex process describing the growth of new blood vessels from existing vasculature, triggered by local pro-angiogenic factors such as the vascular endothelial growth factor (VEGF). Angiogenesis takes part in various pathological conditions and particularly in tumor growth. PST 3.1a (10 μM) inhibited the main steps leading to angiogenesis in vitro including migration, proliferation, adhesion and tube formation. PST 3.1a also reduced physiological angiogenesis in both mice and zebrafish models, and pathological angiogenesis and glioblastoma progression in vivo. In addition, our results highlight the alteration of the interaction between VEGF receptor 2 and galectin-1, a binding known as a key component of the regulation of angiogenesis associated to tumor resistance.These results provide a new route towards an innovative and original approach to target angiogenesis related diseases, including cancer.

La douleur thoracique est un symptôme fréquemment rencontré dans les départements d'urgence (DU). Malgré qu'il puisse être indicateur de conditions médicales potentiellement fatales, la majorité des individus se présentant dans un DU en raison de ce symptôme souffrent en fait de douleurs thoraciques non cardiaques. De telles douleurs sont fréquemment associées à la présence d'anxiété, plus particulièrement du trouble panique (TP). Cette condition est traitable et les données probantes indiquent que la thérapie cognitive comportementale (TCC) et les antidépresseurs de la classe des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) sont les interventions de premier choix. Toutefois, ces types d'interventions sont rarement initiés dans les contextes médicaux de première ligne, tels que les DU. Lorsque le TP demeure intraité, il engendre des répercussions importantes au niveau de la détresse, de l'incapacité et des coûts. II semble donc souhaitable et nécessaire de rendre ces types d'intervention accessibles dans les DU afin de prévenir la chronicité de ce trouble et réduire les multiples consultations médicales de cette population. Une solution envisageable est l'intégration d'interventions psychologiques et pharmacologiques dans les DU, en offrant une collaboration étroite entre les psychologues et les médecins urgentistes. La présente étude vise à évaluer l'efficacité d'une TCC et d'une intervention pharmacologique de type ISRS pour le TP administrées directement dans des DU auprès d'individus y consultant en raison d'une douleur thoracique. Quarante-sept individus participent au projet et reçoivent soit une TCC brève, soit un antidépresseur ISRS (paroxétine) ou soit une intervention de type soins usuels. Le chapitre I du présent manuscrit énonce le contexte général de cette thèse en situant notamment l'état des connaissances à ce jour sur le TP chez les individus présentant des douleurs thoraciques. Le chapitre II, pour sa part, expose les principaux résultats d'efficacité de la TCC et de la pharmacothérapie en comparaison avec les soins usuels. Dans l'ensemble, les données permettent de constater une amélioration significative des symptômes du TP et des symptômes dépressifs, et ce, pour les deux groupes recevant une intervention comparativement au groupe recevant les soins usuels. Ensuite, considérant la différence marquée entre les individus présentant un TP et des douleurs thoraciques concomitantes dans un contexte médical et ceux présentant un TP dans un contexte clinique, le chapitre III explore les facteurs prédictifs de l'efficacité thérapeutique. Les résultats démontrent que les caractéristiques prédisant l'effet thérapeutique auprès de cette population « médicale » diffèrent de celles prédisant l'efficacité des interventions pour la population TP « clinique ». Finalement, le chapitre IV constitue une discussion générale des résultats obtenus. Différentes considérations méthodologiques, cliniques et pratiques y sont aussi énoncées. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Douleur thoracique, Trouble panique, Thérapie Cognitive Comportementale, Intervention pharmacologique, Efficacité, Facteurs prévisionnels.

Près de 91% des patients qui souffrent d'un trouble panique (TP) cherchent d'abord de l'aide dans les services médicaux, en particulier les services d'urgence médicale (SU). Le TP est ainsi davantage fréquent dans ces services où ces individus se présentent souvent décrivant les symptômes physiques d'anxiété (tel qu'une douleur thoracique) qu'ils craignent le plus. Les SU sont souvent la porte d'entrée de ces patients qui recherchent une explication à leurs symptômes et par le fait même, un traitement adéquat. Cependant, dans la plupart des cas, ces patients avec des douleurs thoraciques non cardiaques (DTNC) et un TP concomitant reçoivent les soins usuels (c.-à-d., une évaluation médicale et des tests médicaux permettant d'éliminer la présence d'une maladie potentiellement fatale) sans que l'on initie ou qu'on les dirige vers un traitement approprié. Or, sans traitement le TP suit généralement un cours chronique et les DT tendent à persister. Les interventions psychologiques comme la thérapie cognitive et comportementale (TCC), en format conventionnel ou bref, ont démontré leur efficacité à traiter le TP (avec ou sans agoraphobie) et des résultats prometteurs semblent le prouver pour les DTNC (avec ou sans TP). Pourtant, la TCC, bien que considérée comme traitement de choix par les principaux guides de pratiques pour le TP n'est que rarement initiée dans le cadre des soins offerts dans les SU. Or, non traité, le TP peut aussi mener au développement d'autres troubles mentaux, et le TP et les DTNC conduisent à une utilisation répétée des services de santé, tout en contribuant à alourdir le système de santé. Dans ce contexte, il apparaît souhaitable et nécessaire de rendre les interventions psychologiques brèves et précoces accessibles à tous ces patients souffrant de TP et de DTNC (reliée à l'anxiété) sollicitant de l'aide par l'entremise des services médicaux, en particulier des SU et ce, afin de favoriser une meilleure compréhension de leurs symptômes, d'en alléger leur souffrance et d'améliorer leur niveau de fonctionnement. Une solution prometteuse consiste à initier des interventions psychologiques dans le cadre des SU par l'entremise de personnel qualifié ou d'introduire une procédure systématique de référence à un professionnel de la santé mentale. La présente étude vise à évaluer l'efficacité de deux différentes modalités d'intervention psychologique brèves utilisant des stratégies d'orientation cognitive et comportementale auprès d'individus souffrant d'un TP et consultant via les SU en raison de DTNC. Cinquante-huit adultes participent au projet et reçoivent soit une intervention concernant la gestion de la panique de deux heures, une TCC répartie sur sept séances d'une heure chacune ou les soins usuels généralement offerts au SU pour cette population. Le présent document présente un compte-rendu des travaux de thèse. Le premier chapitre expose le contexte général en situant notamment le problème à l'étude, en décrivant les caractéristiques de cette population médicale et en faisant l'état des écrits scientifiques à ce jour dans le domaine du traitement du TP et des DTNC, particulièrement en milieu de première ligne tel que les SU. Le second chapitre présente les résultats obtenus lors du premier volet de cette thèse portant sur l'efficacité d'une intervention ciblant la gestion de la panique (une séance) et d'une intervention cognitive et comportementale (sept séances), versus une condition contrôle de type soins usuels offerts au SU. Dans l'ensemble, les données révèlent une diminution significative de la sévérité du TP suite aux deux types d'intervention psychologique. L'intervention brève de sept séances ne diffère pas de l'intervention brève d'une séance sur l'ensemble des mesures (mise à part sur le nombre de participants avec le diagnostic du TP suite à l'intervention). Le troisième chapitre présente les résultats du second volet de la thèse consistant à une recension systématique des diverses études effectuées au SU et ciblant l'efficacité de traitements psychologiques et pharmacologiques offerts aux patients qui consultent pour des DTNC avec ou sans réactions anxieuses concomitantes (c.-à-d. des AP et/ou TP). Malgré le peu d'études portant sur cette question, les résultats divulguent que les interventions pharmacologiques (ISRS) et psychologiques brèves (utilisant principalement des stratégies d'approche cognitive-comportementale) semblent efficaces, lorsque comparé à une condition contrôle de type aux soins usuels au SU. Finalement, le quatrième chapitre comporte une discussion générale des résultats obtenus. Des considérations méthodologiques et cliniques y sont suggérées, en plus d'avenues de recherches futures. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : trouble panique, attaque de panique, douleur thoracique non cardiaque, département d'urgence, efficacité, thérapie cognitive-comportementale, pharmacothérapie.

Les douleurs thoraciques sont un motif de consultation fréquent dans les services des urgences. La majorité des individus ayant ce symptôme ne présente toutefois pas de conditions médicales potentiellement dangereuses et le diagnostic qu'ils reçoivent est celui de douleur thoracique non cardiaque (DTNC). Ces DTNC peuvent être associées à un trouble anxieux, soit le trouble panique avec ou sans agoraphobie (TP/A) qui présente certains symptômes physiques analogues. Le TP/A est un trouble de santé mentale qui entraîne des répercussions marquées quant au fonctionnement des individus et à leur qualité de vie. En raison de la nature physique de leurs réactions anxieuses, ces individus consultent fréquemment les services de santé généraux afin d'obtenir une explication, une cause et un traitement de leurs malaises. Ces nombreuses consultations représentent un fardeau économique important pour le système de santé québécois. Il existe différentes formes de traitements pour le TP/A qui sont soutenus empiriquement, tels que les psychothérapies de type cognitive et comportementale (TCC) sous diverses modalités ainsi que la pharmacothérapie, principalement les antidépresseurs de la classe des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS). Les ressources limitées dans le système de santé amènent un besoin de trouver les modalités les plus efficientes en termes de coûts et d'efficacité. Il importe donc de les évaluer en considérant leur efficacité et les coûts associés à chacune d'elles et de les comparer aux soins usuels actuellement offerts dans les services des urgences pour ces patients. La présente étude examine l'efficacité et les coûts rattachés à trois modalités de traitement pour le TP/A associé aux DTNC. Ces traitements sont offerts directement dans le service des urgences, soit une TCC de sept séances, une TCC d'une séance circonscrite à la gestion de la panique ainsi qu'une pharmacothérapie. Chacune de ces modalités se trouve comparée aux soins usuels en place afin de déterminer laquelle est la plus efficiente, et ce, auprès de 69 patients. L'étude vise également à observer l'évolution de l'utilisation des services de santé généraux et spécialisés des patients à la suite des traitements. Le chapitre I de la thèse présente le contexte théorique général et l'état des connaissances actuelles sur les DTNC, le TP/A ainsi que les études de coûts-efficacité faites auprès des individus ayant un TP/A. Le chapitre II propose une recension des écrits systématique des études portant sur les rapports coûts-efficacité de diverses modalités de traitement des troubles anxieux. Les résultats montrent que très peu d'études ont été réalisées, à ce jour, sur le sujet, mais que généralement, la TCC et la pharmacothérapie offrent de meilleurs rapports coûts-efficacité que les soins usuels. Le chapitre III pour sa part rapporte les résultats des analyses de coûts-efficacité incrémentales effectuées sur les trois modalités d'intervention en les comparants aux soins usuels. De plus, il présente à titre exploratoire l'évolution de l'utilisation des services de santé par les participants. Dans l'ensemble, les résultats permettent de constater que les trois modalités de traitement obtiennent de meilleurs rapports coûts-efficacité que les soins usuels, mais qu'ils ne diffèrent pas entre eux. Le traitement psychologique d'une séance pourrait tout de même présenter un avantage supplémentaire de par son coût moindre. Pour ce qui est des coûts associés à l'utilisation des services de santé, il semble que les participants ayant reçu une des trois modalités d'intervention spécifiques pour le TP/A diminuent sensiblement leurs consultations suite à celui-ci. D'autres études sont nécessaires afin de mieux évaluer la possibilité d'implanter de tels traitements dans des départements d'urgence et également mieux comprendre l'utilisation des services de santé par ces individus. Finalement, le chapitre IV présente une discussion générale sur les résultats de l'étude et sur ses implications possibles. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Trouble panique avec ou sans agoraphobie, douleur thoracique non cardiaque, services des urgences, thérapie cognitive et comportementale, pharmacothérapie, rapports coûts-efficacité incrémentaux, utilisation de services de santé.

RÉSUMÉ en françaisLes systèmes de délivrance de médicaments sont fortement investigués dans le but d’obtenir la meilleure efficacité thérapeutique et la plus faible toxicité possible. De nombreux systèmes existent à l’heure actuelle qu’ils soient mécaniques ou chimiques. Dans ce travail, nous nous sommes tout d’abord intéressés à une nouvelle approche basée sur la macropinocytose pour augmenter l’internalisation d’agents thérapeutiques aussi bien dans des cellules cibles de médicaments que dans des cellules souches mésenchymateuses d’origine musculaire (mdMSCs) actuellement de plus en plus étudiées comme nouveaux systèmes de délivrance. La macropinocytose est en effet une voie d’endocytose clathrine-indépendante permettant l’internalisation non sélective de fluide extracellulaire. Ce processus semble contribuer à l’agressivité des cancers en favorisant leur apport en nutriments, le recyclage de la membrane plasmatique et de ses récepteurs ainsi que l’internalisation d’exosomes. La macropinocytose est déclenchée notamment par l’activation des récepteurs epidermal growth factor receptor (EGFR) et platelet-derived growth factor receptor (PDGFR) qui sont des marqueurs connus d’agressivité des gliomes. Au cours de ce travail, nous nous sommes demandé si la macropinocytose ne pourrait pas être utilisée pour améliorer l’internalisation d’agents chimiothérapeutiques dans les cellules de glioblastomes. Nous avons tout d’abord montré que l’expression des acteurs clés de la macropinocytose au niveau de leur ARNm est fortement altérée en fonction du grade de la tumeur en utilisant des bases de données publiques d’échantillons de tumeurs gliales humaines. Une « signature » basée sur l’expression de 38 gènes liés à la macropinocytose permet la discrimination des échantillons de glioblastomes, c’est-à-dire des tumeurs les plus agressives. Nous avons ensuite comparé les effets induits par le MOMIPP et le Vacquinol-1, deux inducteurs connus de macropinocytose, à ceux de l’Honokiol qui induit également une vacuolisation sévère au sein de cellules de gliomes. Malgré de fortes similarités morphologiques, l’Honokiol se distingue par l’induction de vacuoles provenant à la fois d’endocytose mais aussi du réticulum endoplasmique. Chacun des trois composés induit néanmoins une nette augmentation de l’internalisation de dextrans de 10 kDa. Le marquage à l’acridine orange suggère pourtant des différences dans le devenir des vacuoles induites par ces trois molécules. Il a récemment été démontré que le MOMIPP agit en empêchant la maturation des macropinosomes ce qui concorde avec notre observation d’une fusion avec les lysosomes qui serait très limitée. Si les trois molécules permettent bien d’augmenter également la concentration de témozolomide (traitement de référence) au sein des cellules de gliomes, leur impact sur l’internalisation de la doxorubicine est plus faible. L’augmentation de l’internalisation des médicaments par l’induction de macropinocytose ne semble donc pas toujours efficace et pourrait dépendre de leurs propriétés physico-chimiques ainsi que de leur voie d’internalisation basale. Étant donné que l’induction soutenue de macropinocytose peut également déclencher la mort cellulaire tant de cellules de glioblastome chimio-sensibles que chimio-résistantes, nous proposons d’envisager la macropinocytose dans des approches combinées pour bénéficier d’une augmentation de l’internalisation de médicaments et d’effets additifs/ synergiques. Comme les cellules souches mésenchymateuses sont intensément étudiées pour leur utilisation en tant que transporteur de médicaments en plus de leur potentiel intrinsèque pour la médecine régénérative, les effets de ces inducteurs de vacuolisation ont également été étudiés sur des mdMSCs. Ces dernières sont caractérisées par un niveau basal de macropinocytose plus élevé que les modèles de gliomes utilisés et elles semblent mieux répondre au Vacquinol-1 qui permet d’ailleurs d’augmenter plus efficacement la concentration intracellulaire en doxorubicine que le MOMIPP, avec une internalisation environ 2 fois plus importante qu’en absence de stimulation. Ces cellules pouvant être utilisées comme véhicule pour le transport de molécules ayant une faible biodisponibilité afin d’améliorer leur usage en clinique, nous avons ensuite évalué l’impact du chargement de mdMSCs avec de la curcumine, un polyphénol naturel bien connu pour ses propriétés antioxydantes et anti-inflammatoires dont le potentiel clinique reste limité notamment par sa faible solubilité. Pour cette raison, l’utilisation du NDS27, un complexe de lysinate de curcumine et d’hydroxy-propyl-bêta-cyclodextrine qui présente une bien meilleure solubilité dans l’eau, a été préférée. Nous avons observé que l’internalisation de la curcumine, provenant du NDS27, dans les mdMSCs est concentration-dépendante et non temps-dépendante. De plus, elle ne peut pas être augmentée par l’utilisation d’inducteurs de macropinocytose. De plus amples investigations des effets de l’internalisation de la curcumine à partir du NDS27 en fonction de la concentration sur leur viabilité, prolifération, propriétés mésenchymateuses et leur fonction mitochondriale nous ont permis de montrer qu’un chargement de 2 h avec 7 µM de NDS27 était acceptable en vue de préserver la possibilité de bénéficier des mdMSCs en tant qu’agent de thérapie cellulaire régénérative en sus de leur aspect de délivrance. L’investigation du potentiel thérapeutique de telles mdMSCs chargées en curcumine pour traiter l’arthrose chez le cheval est toujours en cours. / SUMMARYDrug delivery systems are highly investigated with the aim to promote the best therapeutic efficacy and the lowest possible toxicity. Nowadays, several systems either mechanical or chemical exist. In this work, we were first interested in studying a new approach based on macropinocytosis to increase the internalisation of therapeutic agents in both target cells of drugs and skeletal muscle-derived mesenchymal stem cells (mdMSCs) currently more and more studied as new deliverance systems. Macropinocytosis is indeed a clathrin-independent endocytosis pathway allowing the nonselective internalisation of extracellular fluid. This process seems to contribute to cancer aggressiveness by favouriting nutrient supply, recycling of plasma membrane and its receptors, and exosome internalisation. Macropinocytosis may notably be triggered by epidermal growth factor receptor (EGFR) and platelet-derived growth factor receptor (PDGFR), two well-known markers of glioma aggressiveness. During this work, we wondered whether macropinocytosis could be used to improve the internalisation of chemotherapeutic agents into glioblastoma cells. We first showed that the mRNA expression levels of key actors of macropinocytosis are strongly altered according to the grade of the tumour using public datasets of human glioma tumour samples. A “signature” based on the expression of 38 macropinocytosis-related gene allows the discrimination of the glioblastoma samples, i.e. the most aggressive tumours. We next compared the effects induced by MOMIPP and Vacquinol-1, two well-known macropinocytosis inducers to those of Honokiol which also induces a severe vacuolisation within glioma cells. Despite high phase-contrast morphological similarities, Honokiol appeared different from the others by the induction of vacuoles from both endocytosis and endoplasmic reticulum origins. Each of the three compounds nevertheless induces a marked increase in 10 kDa dextran internalisation. Acridine orange staining however suggested differences in the fate of vacuoles induced by those three molecules. MOMIPP has recently been shown to prevent the macropinosomes maturation which is consistent with our observation ofthe lack of acridine orange staining of the vacuoles that may be attributed to a limited fusion with lysosomes. Although each of the three compounds allows nevertheless a marked increase of temozolomide (i.e. first-line treatment) concentration into glioma cells, their impact on the internalisation of doxorubicin is poor. The increased internalisation of drugs by inducing macropinocytosis does not seem to be always efficient and could depend on their physicochemical properties and their basal way of internalisation. Considering that sustained macropinocytosis induction may also trigger cell death of both chemo-sensitive and chemo-resistant glioblastoma cells, we proposefor future perspectives to consider macropinocytosis in combination approaches to benefit from an increased drug uptake and additive/synergistic effects. As mesenchymal stromal / stem cells are increasingly studied for their use as drug-carrier in addition to their intrinsic potential for regenerative medicine, the effects of these vacuolisation inducers were also studied on mdMSCs. These lasts are characterised by a higher basal level of macropinocytosis than the glioma models used in this work. They seem to better respond to Vacquinol-1 which allows to increase more efficiently the intracellular concentration of doxorubicin than MOMIPP, with an uptake approximatively 2-fold higher than without stimulation. Given that these cells can be used as vehicle to transport molecules with a poor bioavailability in order to improve their clinical usage, we evaluated the impact of the loading of mdMSCs with curcumin, a natural polyphenol well-known for its antioxidant and anti-inflammatory properties whose clinical potential remains limited notably by reason of its poor solubility. Therefore, the use of NDS27, a complex of curcumin lysinate and hydroxypropyl-beta-cyclodextrin displaying an increased solubility in aqueous solution, was preferred. We observed that the uptake of curcumin from NDS27 into mdMSCs is concentration-dependent and not time-dependent. Moreover, it cannot be improve using macropinocytosis inducers. Further investigations of the effects of curcumin internalisation from NDS27 depending on the concentration used on their viability, proliferation, mesenchymal properties and their mitochondrial function allowed us to show that a loading of 2 h with NDS27 at 7 µM seems acceptable to preserve the possibility to benefit from mdMSCs as a cellular therapy agent in addition to the delivery aspect. The investigation of the double potential therapeutic benefits of such curcumin-loaded mdMSCs to treat osteoarthritis in horses is still ongoing. / Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques (Pharmacie) / info:eu-repo/semantics/nonPublished

La trisomie 21 est la première cause de retard mental, phénotype majeur de la maladie. Elle est due à la présence d’un chromosome 21 supplémentaire. De nombreux gènes sont présents sur ce chromosome mais quelques-uns ont été proposés comme candidats pour les phénotypes neurocognitifs associés à la maladie, notamment le gène Dyrk1a. Il code pour une sérine-thréonine kinase, DYRK1A, à rôle majeur dans le développement cérébral et l’activité synaptique. Le cortex préfrontal sous-tend un ensemble de fonctions cognitives supérieures dont les fonctions exécutives et est impliqué dans la régulation du comportement émotionnel et de l’humeur, composantes largement affectées dans la trisomie 21. Ce travail de thèse a permis de caractériser des défauts majeurs de la transmission et la plasticité synaptique glutamatergique au sein du cortex préfrontal de deux modèles murins différents de trisomie 21: le modèle mBACtgDyrk1a surexprimant le gène murin Dyrk1a et le modèle Ts65Dn surexprimant 130 gènes de l’analogue murin du chromosome 21 dont Dyrk1a. Un autre versant de l’étude a concerné l’utilisation d’un composé inhibiteur de l’activité DYRK1A ou d’autres cibles cellulaires pour corriger les altérations préfrontales observées, constituant ainsi de nouvelles pistes thérapeutiques pour les phénotypes neurocognitifs associés à la trisomie 21. / Down syndrome is the major cause of mental retardation, the main phenotype of the pathology. It is due to an extra chromosome 21. Many genes have been proposed as candidates for the neurocognitive phenotypes of Down syndrome, notably Dyrk1a. It encodes the serine-threonine kinase DYRK1A which is involved in brain development and synaptic functions. The prefrontal cortex mediates higher cognitive functions, such as executive functions and emotional regulation. This study highlighted major deficits in prefrontal cortex glutamatergic transmission and plasticity of two mouse models for Down syndrome: the overexpressing Dyrk1a mBACtgDyrk1a model and the Ts65Dn model, overexpressing around 130 murine orthologous genes of HSAS21 chromosome. Another aspect of this study was the development of new effective therapeutic strategy for Down syndrome neurocognitive phenotypes based on DYRK1A or other cellular targets activity inhibition.

Introduction : La douleur chronique non cancéreuse (DCNC) est prévalente, notamment en première ligne où l’on traite la plupart des maladies chroniques. Cette étude de cohorte vise à décrire l’usage des analgésiques, la prévalence et le traitement des effets secondaires des analgésiques utilisés, la satisfaction ainsi que les croyances et attitudes face à la douleur et son traitement chez des patients souffrant de DCNC et suivis en première ligne. Méthodologie : Des patients souffrant de DCNC (douleur qui dure depuis six mois et plus), ressentie au minimum deux fois par semaine avec une intensité d’au moins 4 sur une échelle de 0 à 10 (10 = la pire douleur possible) et qui possèdent une ordonnance active d’un médecin de famille pour un médicament contre la douleur, ont été recrutés à travers le Québec. Ils ont complété une entrevue téléphonique et un questionnaire auto-administré afin de documenter les caractéristiques de leur douleur, son impact psychosocial et émotionnel ainsi que leur satisfaction et croyances face à la douleur et son traitement. L’information concernant la pharmacothérapie reçue a été collectée en utilisant les banques de données administratives de la Régie d’assurance maladie du Québec et les dossierspatients des pharmacies communautaires. Résultats : Les 486 patients qui ont participé à l’étude avaient une moyenne d’âge de 58,4 ans. Ils ont rapporté une douleur qui dure en moyenne depuis 11,7 ans évaluée à 6,5 sur une échelle de 0 à 10. Sur la période d’une année, 52,9% des patients ont reçu des analgésiques prescrits par deux ou trois médecins de famille. Les analgésiques les plus dispensés étaient les anti-inflammatoires non stéroïdiens (72,2%) et les opioïdes (65,6%). Bien que 90% des patients ont rapporté des effets gastro-intestinaux, les proportions de ceux n’ayant pas reçu de médicaments pour soulager la constipation ou les nausées et/ou vomissements étaient respectivement 36,4% et 54,4%. Le niveau de satisfaction était faible, notamment face à l’information reçue concernant la douleur et son traitement. La peur des effets néfastes des analgésiques constitue la barrière face à l’optimisation de la pharmacothérapie de la douleur la plus souvent rapportée par les patients. Conclusion : En première ligne, la prise en charge de la douleur chronique non cancéreuse modérée à sévère paraît sous-optimale. Elle implique différents médecins de famille suggérant un manque de cohérence et de continuité. Les effets secondaires aux analgésiques sont prévalents et souvent non traités; la satisfaction est faible et les patients paraissent réticents à prendre les médicaments contre la douleur. Ces résultats indiquent clairement la nécessité d’optimiser la pharmacothérapie de ces patients. / Background: Chronic non-cancer pain (CNCP) is highly prevalent and mostly managed in primary care. This study sought to describe the use of analgesics in primary care, the prevalence and management of adverse reactions, as well as patients’ satisfaction with treatment and their barriers to pain management. Methods: Patients reporting CNCP (pain for six months and more), present at least twice weekly, with an average pain intensity of at least 4 on a 0-10 scale(10=worst pain possible) and having an active analgesic prescription from a primary-care physician were recruited in a cohort study conducted in Quebec (Canada). They completed a telephone interview and a self-administered questionnaire to document the characteristics and impact of their pain, their emotional well-being, their satisfaction with pain treatment and beliefs/attitudes about pain and its management using validated measurement instruments. Information on pharmacotherapy was retrieved using an administrative provincial database and pharmacies’ charts. Results: A total of 486 patients participated in this study. Their mean age was 58.4 years(SD=12.5) and they had pain for 11.7 years (SD=11.1) with an average pain intensity of 6.5. Over a one year period, 52.9% of patients had analgesics prescriptions from two or three primary-care physicians. The most commonly dispensed analgesics were nonsteroidal anti-inflammatory drugs (72.2%) and opioids (65.6%). Though 90% reported adverse gastrointestinal effects, 36.4% and 54.4% of these patients took no medication for constipation or nausea, respectively. Patient satisfaction was low, particularly regarding information about pain and its treatment The most important patients’ barriers to optimal management included fear of harmful effects of analgesics. Conclusions: In primary care, the management of moderate to severe CNCP is not always optimal. It involves several primary-care physicians indicating that the management is presently complex and lack of coherence and continuity. The prevalence of adverse effects of pain medication is high and often left untreated, patients’ satisfaction is low, and patients are reluctant to take pain medication.

Introduction : La douleur chronique non cancéreuse (DCNC) est prévalente, notamment en première ligne où l’on traite la plupart des maladies chroniques. Cette étude de cohorte vise à décrire l’usage des analgésiques, la prévalence et le traitement des effets secondaires des analgésiques utilisés, la satisfaction ainsi que les croyances et attitudes face à la douleur et son traitement chez des patients souffrant de DCNC et suivis en première ligne. Méthodologie : Des patients souffrant de DCNC (douleur qui dure depuis six mois et plus), ressentie au minimum deux fois par semaine avec une intensité d’au moins 4 sur une échelle de 0 à 10 (10 = la pire douleur possible) et qui possèdent une ordonnance active d’un médecin de famille pour un médicament contre la douleur, ont été recrutés à travers le Québec. Ils ont complété une entrevue téléphonique et un questionnaire auto-administré afin de documenter les caractéristiques de leur douleur, son impact psychosocial et émotionnel ainsi que leur satisfaction et croyances face à la douleur et son traitement. L’information concernant la pharmacothérapie reçue a été collectée en utilisant les banques de données administratives de la Régie d’assurance maladie du Québec et les dossierspatients des pharmacies communautaires. Résultats : Les 486 patients qui ont participé à l’étude avaient une moyenne d’âge de 58,4 ans. Ils ont rapporté une douleur qui dure en moyenne depuis 11,7 ans évaluée à 6,5 sur une échelle de 0 à 10. Sur la période d’une année, 52,9% des patients ont reçu des analgésiques prescrits par deux ou trois médecins de famille. Les analgésiques les plus dispensés étaient les anti-inflammatoires non stéroïdiens (72,2%) et les opioïdes (65,6%). Bien que 90% des patients ont rapporté des effets gastro-intestinaux, les proportions de ceux n’ayant pas reçu de médicaments pour soulager la constipation ou les nausées et/ou vomissements étaient respectivement 36,4% et 54,4%. Le niveau de satisfaction était faible, notamment face à l’information reçue concernant la douleur et son traitement. La peur des effets néfastes des analgésiques constitue la barrière face à l’optimisation de la pharmacothérapie de la douleur la plus souvent rapportée par les patients. Conclusion : En première ligne, la prise en charge de la douleur chronique non cancéreuse modérée à sévère paraît sous-optimale. Elle implique différents médecins de famille suggérant un manque de cohérence et de continuité. Les effets secondaires aux analgésiques sont prévalents et souvent non traités; la satisfaction est faible et les patients paraissent réticents à prendre les médicaments contre la douleur. Ces résultats indiquent clairement la nécessité d’optimiser la pharmacothérapie de ces patients. / Background: Chronic non-cancer pain (CNCP) is highly prevalent and mostly managed in primary care. This study sought to describe the use of analgesics in primary care, the prevalence and management of adverse reactions, as well as patients’ satisfaction with treatment and their barriers to pain management. Methods: Patients reporting CNCP (pain for six months and more), present at least twice weekly, with an average pain intensity of at least 4 on a 0-10 scale(10=worst pain possible) and having an active analgesic prescription from a primary-care physician were recruited in a cohort study conducted in Quebec (Canada). They completed a telephone interview and a self-administered questionnaire to document the characteristics and impact of their pain, their emotional well-being, their satisfaction with pain treatment and beliefs/attitudes about pain and its management using validated measurement instruments. Information on pharmacotherapy was retrieved using an administrative provincial database and pharmacies’ charts. Results: A total of 486 patients participated in this study. Their mean age was 58.4 years(SD=12.5) and they had pain for 11.7 years (SD=11.1) with an average pain intensity of 6.5. Over a one year period, 52.9% of patients had analgesics prescriptions from two or three primary-care physicians. The most commonly dispensed analgesics were nonsteroidal anti-inflammatory drugs (72.2%) and opioids (65.6%). Though 90% reported adverse gastrointestinal effects, 36.4% and 54.4% of these patients took no medication for constipation or nausea, respectively. Patient satisfaction was low, particularly regarding information about pain and its treatment The most important patients’ barriers to optimal management included fear of harmful effects of analgesics. Conclusions: In primary care, the management of moderate to severe CNCP is not always optimal. It involves several primary-care physicians indicating that the management is presently complex and lack of coherence and continuity. The prevalence of adverse effects of pain medication is high and often left untreated, patients’ satisfaction is low, and patients are reluctant to take pain medication.

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