Introdução: Há um grande desafio na identificação de crianças e adolescentes com asma grave resistente ao tratamento (AGRT). O objetivo do estudo foi detectar crianças e adolescentes com AGRT pela análise dos parâmetros clínicos, laboratoriais, funcionais e comorbidades. Métodos: Este estudo de coorte prospectivo incluiu 40 pacientes (6-18 anos) com asma grave. Os pacientes foram avaliados durante 3 visitas consecutivas. Na primeira e na última visita (intervalo de 3 meses) foram determinados testes funcionais, FeNO e análise de escarro induzido. Foi aplicado o Teste de Controle de Asma (ACT) e o Questionário de Qualidade de Vida (pAQLQ). Foram avaliadas as anormalidades estruturais nasais e torácicas e a doença do refluxo gastroesofágico. Após a correção da técnica inalatória, adesão e tratamento das comorbidades, as crianças e adolescentes foram classificados em dois subgrupos: asma grave controlada e AGRT, de acordo com as recomendações da ATS/ERS. Resultados: foram identificados 27/40 (67,5%) pacientes com asma grave controlada, 13/40 (32,5%) com AGRT. Não houve diferenças estatisticamente significativas nos parâmetros demográficos, atopia, medição de FeNO, parâmetros espirométricos e pletismográficos entre esses subgrupos. Os achados da TC de tórax e seios da face foram semelhantes. Os pacientes com AGRT apresentaram maior probabilidade do sintoma de tosse estar relacionado ao refluxo ácido (p = 0,0024). Pacientes controlados apresentaram maior porcentagem do padrão inflamatório eosinofílico na primeira visita do que os pacientes AGRT (p = 0,038). O pAQLQ foi significativamente menor no subgrupo AGRT. Conclusões: Os parâmetros clínicos, funcionais, laboratoriais e estruturais são semelhantes em AGRT e crianças e adolescentes asmáticos graves controlados. As comorbidades não são mais prevalentes em pacientes AGRT. O padrão inflamatório eosinofílico é muito comum na asma grave pediátrica, mas as crianças e adolescentes que atingem o controle possuem maior taxa de eosinófilos do que AGRT. O pAQLQ e o ACT podem ser uma ferramenta útil para identificar os pacientes com AGRT / Background: It\'s challenger to identify children and adolescents with severe therapy-resistant asthma (STRA). The aim of this study was to detected STRA children through clinical, laboratory, functional parameters and comorbidities. Methods: This prospective cohort study included 40 patients (6-18 years old) with severe asthma. Patients were evaluated during 3 consecutive visits. At the first and final visit (interval of 3 months): functional tests, FeNO, induced sputum analysis was determined. Asthma Control Test (ACT) and Quality of Life Questionnaire (pAQLQ) were applied. Nasal and chest structural abnormalities and gastroesophageal reflux disease were evaluated. After correction of inhalation technique, adherence, and treatment of comorbidities children and adolescents were classified in two subgroups: severe controlled asthma and STRA according ATS/ERS recommendation. Results: Were identified 27/40 (67.5%) patients with controlled asthma, 13/40 (32.5%) with STRA. Didn\'t have statistically significant differences in demographic parameters, atopy, FeNO measurement, spirometric and plethysmograph parameters between these subgroups. The findings in chest and sinus CT are similar. STRA patients had higher probability of cough symptom being related to acid reflux (p = 0.0024). Controlled patients had higher percentage of eosinophilic inflammatory pattern at the first visit than STRA (p = 0.038). The pAQLQ was significantly lower in STRA subgroup. Conclusions: Clinical, functional, laboratory and structural parameters are similar in STRA and severe controlled asmathic children. Comorbidities aren\'t more prevalent in STRA. Predominant eosinophilic inflammatory pattern is very common in pediatric severe asthma, but children and adolescents that achieve the control have higher rate of eosinophils than STRA. The pAQLQ and ACT can be useful tool to identify STRA patients

A gonorréia permanece até os dias atuais como um problema de saúde pública. A resistência plasmidial à penicilina, em cepas de Neisseria gonorrhoeae, constitui um problema crescente, preocupando autoridades sanitárias em todo o mundo. O conhecimento das características epidemiológicas e da dinâmica destas cepas na população é imperativo, para o sucesso de intervenções de combate e controle da gonorréia no Brasil e no mundo. Os fenômenos de instalação, manutenção e propagação da Neisseria gonorrhoeae produtora de penicilinase são ainda pouco conhecidos. Este trabalho estudou as características fenotípicas (comportamento de sensibilidade às drogas antimicrobianas, características do plasmídio de resistência, auxotipo e sorotipo), da Neisseria gonorrhoeae produtora de penicilinase (NGPP), objetivando fornecer conhecimentos quanto aos fenômenos de instalação, manutenção e propagação destas cepas, de forma a contribuir com o programa de combate e controle da gonorréia na cidade de São Paulo e no Brasil. Foram estudadas 15 cepas de Neisseria gonorrhoeae produtora de penicilinase (NGPP) e 50 de Neisseria gonorrhoeae não produtora penicilinase (não NGPP), isolados no serviço de Doenças Sexualmente Transmissíveis (DST) da Faculdade de Saúde Pública da Universidade de São Paulo, no período de abril de 1985 a abril de 1990. Com uma incidência de 3,11 por cento de cepas de NGPP, os resultados permitiram colaborar para formação de perfil epidemiológico das cepas produtoras de penicilinase na cidade de São Paulo. Quanto as características de sensibilidade aos antimicrobianos, foram observados altos níveis de resistência a tetraciclina. As demais características fenotípicas, plasmídios, auxotipo e sorotipo, demonstram que a cidade de São Paulo é uma região geográfica \"aberta\" ao fenômeno de \"importação\", tendo sido observadas características epidemiológicas descritas em várias outras localidades no mundo. Os resultados obtidos neste trabalho reforçam a necessidade da instalação de um programa de vigilância epidemiológica, visando manter sob controle a dinâmica da Neisseria gonorrhoeae, colaborando com o programa de combate e controle da gonorréia na cidade de São Paulo e no Brasil. / Gonorrhoea has been considered as a public health problem up to these days. The plasmid penicilin resistance, in Neisseria gonorrhoeae strains, is an increasing problem which concerns authorities from the whole world. The Knowledge on the epidemiological characteristics and on the dynamics of these strains in the populations is extremely important for the success of interventions and gonorrhoea contrai programmes in Brazil and in the world. The onset phenomena, maintenance and proliferation of the penicilin producing Neisseria gonorrhoeae (PPNG) are not well known yet. This study presents the phenotype characteristics (sensibility to antimicrobial drugs, plasmid resistance characteristics, auxotype and serotype) of the PPNG. The objectives of the study are to contribute to the knowledge related to the onset phenomena, maintenance and proliferation of these strains, so that we can contribute to the gonorrhoea contrai programme in the city of São Paulo and in Brazil. We studied 15 strains of penicilin producing Neisseria gonorrhoeae (PPNG) and 50 of non penicilin producing Neisseria gonorrhoeae (non PPNG), which were isolated in the Sexually Transmitted Disease Service of the Faculty of Public Health of the University of São Paulo, from April 1985 to April 1990. With an incidence rate of 3.11 per cent of Neisseria gonorrhoeae, the results allowed us to design an epidemiological profile of the penicilin producing strains in São Paulo. Regarding the antimicrobial sensibility characteristics, we observed high leveis of resistance to tetracycline. The other phenotype characteristics (plasmid, auxotype, and serotype) show that the city of São Paulo is a geographic region open to \"importation\" phenomenon, since we have observed epidemiologic charactéristics described in several places in the world. The results of this reinforce the necessity of setting up an epidemiological surveillance programme with the objective of controlling the Neisseria gonorrhoeae dynamics and, in this way, to colaborate with the gonorrhoea control programme in the city of São Paulo and in Brazil.

INTRODUÇÃO: O Transtorno Obsessivo-Compulsivo (TOC) é um transtorno heterogêneo de etiologia desconhecida. Um mesmo paciente pode ter diversos sintomas obsessivo-compulsivos (SOC) e diferentes pacientes podem ter SOC completamente diferentes entre si. Esta heterogeneidade reduz as chances de identificação de genes específicos relacionados ao transtorno. Diversos estudos utilizaram abordagens categoriais ou dimensionais com o objetivo de caracterizar subgrupos mais homogêneos de pacientes. O estudo de pares de irmãos pode contribuir com a caracterização fenotípica de componentes familiais do TOC. Este estudo teve como objetivo avaliar a correlação e concordância de algumas características clínicas do TOC em pares de irmãos concordantes para o diagnóstico de TOC: idade de início dos SOC, expressão de transtornos de tiques (TTs) e expressão de dimensões de SOC. MÉTODO: Quarenta irmãos com TOC (18 famílias) foram avaliados por psiquiatras e psicólogos. Famílias com dois ou mais irmãos com diagnóstico de TOC foram incluídas. Estas famílias foram indicadas por clínicas especializadas, pertencentes ao Consórcio Brasileiro de Transtorno Obsessivo-Compulsivo (http://www.protoc.com.br/portal/ctoc/), onde ao menos um dos irmãos recebia tratamento. A escala Yale Brown Obsessive-Compulsive Scale Checklist foi utilizada para avaliar presença e gravidade dos SOC. O diagnóstico de TOC foi feito de acordo com os critérios do DSM-IV. A idade de início dos SOC foi definida como a idade em que o paciente ou membro familiar recorda que ocorreu o primeiro SOC. O teste qui-quadrado foi utilizado para avaliar concordância de TTs em pares de irmãos com TOC, considerando-se como base para o valor esperado a prevalência de TTs relatada na literatura (cerca de 30%). Foram feitas correlações intraclasse para os escores de cada um dos quatro fatores de SOC estudados e para as idades de início dos SOC. Quatro fatores de SOC foram analisados: obsessões de agressão, sexuais, religiosas, somáticas e compulsões de checagem (Fator 1); obsessões e compulsões de simetria, repetição, contagem e ordem e arranjo (Fator 2); obsessões de contaminação e compulsões de limpeza (Fator 3); obsessões e compulsões de colecionamento (Fator 4). RESULTADOS: Dos 40 irmãos com TOC avaliados, 52% deles eram do sexo masculino. A idade média dos pacientes quando realizadas as entrevistas foi de 29,65 ± 11,49 anos. A idade média do início dos SOC foi de 11,83 ± 7,56 anos. Foi observada correlação significativa das idades de início dos SOC (p=0,005) nos pares de irmãos com TOC. Quatorze pacientes (35%) tinham diagnóstico de TTs. Não foi encontrada concordância da presença de TTs nos pares de irmãos com TOC. Foi encontrada correlação positiva significativa do Fator 3 (obsessões de contaminação e compulsões de limpeza) (ICC=0,74; p=0,002) quando os pares de irmãos eram concordantes para o sexo masculino. Quando os pares de irmãos eram concordantes para o sexo feminino, foi encontrada correlação positiva significativa do Fator 4 (obsessões e compulsões de colecionamento) (ICC=0,76; p=0,01). Não foram encontradas quaisquer outras correlações significativas dos fatores de SOC. CONCLUSÃO: Os resultados sugerem que fatores familiais e ligados ao sexo contribuam para expressão de componentes do fenótipo do TOC, como idade de início e dimensões específicas de SOC. / BACKGROUND: Obsessive-compulsive disorder (OCD) is a heterogeneous disorder of unknown etiology. Obsessive-compulsive symptoms (OCS) vary from one patient to another and even from time to time in the same patient. The heterogeneity of OCD reduces the chance of finding specific genes related to the disorder. Categorical and dimensional approaches have been used in many studies in attempts to identify more phenotypic homogeneous subgroups. Phenotypic studies of affected sib-pairs may help to characterize familial components of the OCD phenotype. The aim of this study is to determine whether sibling pairs affected with OCD are similar in age at onset of OCS, presence of tic disorders (TDs), and obsessive-compulsive symptom dimensions. METHODS: Forty OCD siblings (18 families) were evaluated by expert psychiatrists or psychologists. Families with two or more siblings affected with OCD were recruited from several specialized OCD clinics where at least one sibling was been treated. All of the clinics involved belonged to the Brazilian OCD Research Consortium (http://www.protoc.com.br/portal/ctoc/). The Yale Brown Obsessive- Compulsive Scale Checklist was used to assess OCS and the severity of OCD. The OCD diagnoses were made according to the DSM-IV. Age at onset was defined as the age that the patient, or a family member, remembered as the beginning of the OCS. The chi-square test was used to assess concordance of TD presence within sibling pairs based on the TD frequency reported in the literature (30%).Intraclass correlations were determined for the scores of all four evaluated factors and for the ages at onset of OCS. Four specific OCS factors were analyzed in the present study: aggressive, sexual, religious and somatic obsessions together with checking compulsions (Factor 1); symmetry, repeating, counting and ordering /arranging symptoms (Factor 2); contamination obsessions and cleaning compulsions (Factor 3); and hoarding symptoms (Factor 4). RESULTS: Among the siblings evaluated 52% were male, and the mean age at the time of interview was 29.65 ± 11.49 years. The mean age at onset of OCS was 11.83 ± 7.56 years. Age at onset of OCS correlated positively and significantly between the two members of each sibling pair (p=0.005). Fourteen patients (35%) were diagnosed with TDs. There was no concordance of the TD presence within the sibling pairs. When siblings were male, there was a significant sibling correlation in the contamination obsessions/cleaning compulsions dimension (ICC=0.74; p=0.002). Similarly, when both siblings were female, they were comparable in the hoarding obsessions/compulsions dimension (ICC=0.76; p=0.01). No other significant correlations were found. CONCLUSION: Familial factors seem to contribute to specific OCD phenotypic components such as age at onset of OCS and specific dimensions. The obvious influence of gender is as yet unexplained.

Introdução: As variações da CYP2D6 estão associadas com o desfecho clínico das pacientes na terapia adjuvante do câncer de mama com tamoxifeno (TAM). Esta associação deve-se principalmente a hidroxilação do N-desmetiltamoxifeno (NDT) pela CYP2D6 a endoxifeno (EDF) que, por sua alta potência antiestrogênica, é o principal responsável pela eficácia terapêutica. O objetivo deste estudo foi avaliar a relação entre o genótipo e o fenótipo da CYP2D6 com os níveis de EDF e a razão metabólica [NDT]/[EDF] em uma população do Sul do Brasil. Métodos: Foram obtidas amostras de plasma em vale de 97 pacientes em terapia com o tamoxifeno. A genotipagem da CYP2D6 foi realizada com ensaio Luminex, com determinação de escores de atividade genotípica (EAG). As concentrações do TAM e seus metabólitos foram determinados por CLAE-DAD e classificadas em metabolizadores lentos (ML), intermediários (MI), rápidos com atividade diminuída (MR-D), rápidos com atividade rápida (MR-R) e ultra-rápidos (UR). A fenotipagem foi realizada através da determinação do dextrometorfano (DMT) e do dextrorfano (DTF) por CLAE-FL nas amostras de plasma coletadas três horas após administração oral de 33 mg de DMT. A atividade da CYP2D6 foi avaliada pela razão metabólica [DMT]/[DTF]. Resultados: A genotipagem da CYP2D6 mostrou prevalência de 4,1% de ML, 4,1% de MI, 49,5% de MR-D, 39,2% de MR-R e 3,1% de UR. O genótipo (EAG) foi significativamente correlacionado com o fenótipo ([DMT]/[DTF]), com uma associação moderada (rs= -0,463; p<0,001). As medianas das concentrações plasmáticas do TAM e seus metabólitos (ng mL-1) foram: TAM 57,17; HTF 1,01; EDF 6,21; NDT 125,50. Os níveis de EDF foram inferiores nos ML em comparação aos MR (p<0,05). O fenótipo apresentou maior associação, porém ainda moderada, com os níveis de EDF e [NDT]/[EDF] em comparação ao genótipo (r= -0,507 r=0,625, p<0,001 versus r= 0,356 r=0,516; p<0,01). Ao fenótipo da CYP2D6 foram atribuídas 26% da variabilidade dos níveis de EDF e 38 % das razões metabólicas [NDT]/[EDF], enquanto que ao genótipo foram atribuídas 12% e 27 %, respectivamente. Conclusão: A genotipagem e/ou fenotipagem da CYP2D6 não foram capazes de predizer completamente as concentrações de EDF. Desta forma, sugerimos que estudos futuros utilizem o monitoramento dos níveis de EDF durante a terapia com TAM, com o objetivo de avaliar a sua efetividade. / Background: An association between CYP2D6 variation and clinical outcomes among women with breast cancer treated with tamoxifen (TAM) has been demonstrated, such that the presence of 2 functional CYP2D6 alleles was associated with better clinical outcomes. This association is mainly due the CYP2D6 mediated hydroxylation of N-desmethyltamoxifen (NDT) to yield endoxifen (EDF), which because of its high antiestrogenic potency, is the main responsible for the therapeutic efficacy of TAM. The aim of this study was to evaluate the relation of CYP2D6 genotyping and phenotyping with EDF levels and [NDT]/[EDF] metabolic ratio in breast cancer patients from South of Brazil under TAM therapy. Methods: Trough blood samples were collected from 97 patients. CYP2D6 genotyping was performed with a Luminex assay and calculation of Genotypic activity scores (GAS). Tamoxifen and metabolites EDF, NDT and 4-hidroxy-tamoxifen (HTF) were measured in plasma by HPLC-PDA. CYP2D6 phenotyping was performed by determination of dextromethorphan (DMT) and dextrorphan (DTF) by HPLC-FL at plasma collected three hours after oral administration of 33 mg of DMF. Phenotypes were given according to [DMT]/[DTF] metabolic ratio. Results: CYP2D6 genotyping indicated a prevalence of 4.1% PM, 4.1% IM, 49.5% EM-S, 39.2% EM-F and 3.1% UM. Genotype (GAS), was significantly correlated with phenotype ([DMT]/[DTF]), with a moderate association (rs= -0.463; p<0.001). Median plasma concentrations (ng mL-1) (N=97) were: TAM 57.17; HTF 1.01; EDF 6.21; NDT 125.50. EDF levels were lower in PM than in EM (p<0.05). Phenotype showed stronger, but still moderate, association with EDF and [NDT]/[EDF] than genotype (r= -0.507 r=0.625, p<0.001 versus r= 0,356 r=0.516, p<0.01). Phenotype accounted for 26% of the variability in EDF levels and 38 % of [NDT]/[EDF], while genotype for 12% and 27 %, respectively. Conclusion: CYP2D6 genotyping and/or phenotyping could not fully predict EDF concentrations. Monitoring EDF itself could be considered in further studies during TAM therapy in order to evaluate its efficacy

Submitted by Helena Bejio (helena.bejio@unioeste.br) on 2017-06-23T00:49:14Z No. of bitstreams: 1 Diss_2017_Danimar_Dalla_Rosa (1).pdf: 1061392 bytes, checksum: 7ae5ec80ba398b9b90c1bedb5463bb47 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-06-23T00:49:14Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Diss_2017_Danimar_Dalla_Rosa (1).pdf: 1061392 bytes, checksum: 7ae5ec80ba398b9b90c1bedb5463bb47 (MD5) Previous issue date: 2017-02-22 / The objective of this work was to evaluate the components of grain yield and the productive potential of wheat genotypes at different growing seasons. The experimental design used was in radomized blocks with three replicates. Four identical experiments were implemented, referring to four sowing dates (31/03, 13/04, 27/04 e 08/05) in the year 2015, with 25 treatments (genotypes). It was evaluated the time in days of sowing to the gleaning and of the gleaning to physiological maturity, as well as the amount of day degrees accumulated for both periods, beyond plant height, number of spikes per square meter, spike size, number of spikelets per spike, number of grains per spike, grain quality and productivity. The data collected were evaluated by the joint analysis model of experiments. Sowing times of the last decennial of april (04/27) and first decennial of may (05/08), associated with low temperatures during the vegetative phase and high temperatures during the reproductive phase tend to lengthen and shorten these respective phases of development, reflecting higher yields. The genotypes 19 and 21 stood out for the longer period comprised of sowing to the gleaning and smaller period comprised of the gleaning to the physiological maturity. Genotype 5 shows low plant height, being able to be compared to the genotypes indicated for cultivation CD 150 and Toruk. The genotypes 8 and 13, although they do not show higher yields, stand out in front of the others because they have larger spikes and larger number of grains and spikelets per spike, deserving attention in future works. The genotype 17 stands out for the higher yield, being able to be equated to the indicated genotypes for cultive CD 150 and Toruk in some growing seasons and surpassing these in others. Grain quality is strongly influenced by the climatic conditions during the reproductive phase of the crop and has a high relation with grain yield. / O objetivo deste trabalho foi o de avaliar os componentes do rendimento de grãos e o potencial produtivo de genótipos de trigo em diferentes épocas de cultivo. O delineamento experimental utilizado foi o de blocos casualizados com três repetições. Foram implantados quatro experimentos idênticos, referentes a 4 épocas de semeadura (31/03, 13/04, 27/04 e 08/05), no ano de 2015, com 25 tratamentos (genótipos). Avaliou-se o tempo em dias da semeadura ao espigamento e do espigamento a maturidade fisiológica, a quantidade de graus- dia acumulados para ambos os períodos, bem como a altura de planta, número de espigas por m 2 tamanho de espiga, número de espiguetas por espiga, número de grãos por espiga, qualidade de grãos e produtividade. Os dados coletados foram avaliados pelo modelo de análise conjunta de experimentos. Épocas de semeadura do último decênio de abril (27/04) e primeiro decênio de maio (08/05), associadas a baixas temperaturas durante a fase vegetativa e altas temperaturas durante a fase reprodutiva tendem a alongar e encurtar estas respectivas fases de desenvolvimento da cultura, refletindo em maiores produtividades. Os genótipos 19 e 21 destacaram-se pelo maior período compreendido da semeadura ao espigamento e menor período compreendido do espigamento a maturidade fisiológica. O genótipo 5 apresenta baixa estatura de planta, podendo ser comparado aos genótipos indicados para cultivo CD 150 e Toruk.Os genótipos 8 e 13, apesar de não apresentarem maiores produtividades, sobressaem- se perante os demais por apresentar espigas maiores e com maior número de grãos e espiguetas por espiga, merecendo atenção em trabalhos futuros. O genótipo 17 destaca-se pelo maior rendimento, podendo ser equiparado aos genótipos indicados para cultivo CD 150 e Toruk em algumas épocas de cultivo e superando estes em outras. A qualidade de grãos sofre grande influência das condições climáticas ocorridas durante a fase reprodutiva da cultura e apresenta elevada relação com o rendimento de grãos.

A gonorréia permanece até os dias atuais como um problema de saúde pública. A resistência plasmidial à penicilina, em cepas de Neisseria gonorrhoeae, constitui um problema crescente, preocupando autoridades sanitárias em todo o mundo. O conhecimento das características epidemiológicas e da dinâmica destas cepas na população é imperativo, para o sucesso de intervenções de combate e controle da gonorréia no Brasil e no mundo. Os fenômenos de instalação, manutenção e propagação da Neisseria gonorrhoeae produtora de penicilinase são ainda pouco conhecidos. Este trabalho estudou as características fenotípicas (comportamento de sensibilidade às drogas antimicrobianas, características do plasmídio de resistência, auxotipo e sorotipo), da Neisseria gonorrhoeae produtora de penicilinase (NGPP), objetivando fornecer conhecimentos quanto aos fenômenos de instalação, manutenção e propagação destas cepas, de forma a contribuir com o programa de combate e controle da gonorréia na cidade de São Paulo e no Brasil. Foram estudadas 15 cepas de Neisseria gonorrhoeae produtora de penicilinase (NGPP) e 50 de Neisseria gonorrhoeae não produtora penicilinase (não NGPP), isolados no serviço de Doenças Sexualmente Transmissíveis (DST) da Faculdade de Saúde Pública da Universidade de São Paulo, no período de abril de 1985 a abril de 1990. Com uma incidência de 3,11 por cento de cepas de NGPP, os resultados permitiram colaborar para formação de perfil epidemiológico das cepas produtoras de penicilinase na cidade de São Paulo. Quanto as características de sensibilidade aos antimicrobianos, foram observados altos níveis de resistência a tetraciclina. As demais características fenotípicas, plasmídios, auxotipo e sorotipo, demonstram que a cidade de São Paulo é uma região geográfica \"aberta\" ao fenômeno de \"importação\", tendo sido observadas características epidemiológicas descritas em várias outras localidades no mundo. Os resultados obtidos neste trabalho reforçam a necessidade da instalação de um programa de vigilância epidemiológica, visando manter sob controle a dinâmica da Neisseria gonorrhoeae, colaborando com o programa de combate e controle da gonorréia na cidade de São Paulo e no Brasil. / Gonorrhoea has been considered as a public health problem up to these days. The plasmid penicilin resistance, in Neisseria gonorrhoeae strains, is an increasing problem which concerns authorities from the whole world. The Knowledge on the epidemiological characteristics and on the dynamics of these strains in the populations is extremely important for the success of interventions and gonorrhoea contrai programmes in Brazil and in the world. The onset phenomena, maintenance and proliferation of the penicilin producing Neisseria gonorrhoeae (PPNG) are not well known yet. This study presents the phenotype characteristics (sensibility to antimicrobial drugs, plasmid resistance characteristics, auxotype and serotype) of the PPNG. The objectives of the study are to contribute to the knowledge related to the onset phenomena, maintenance and proliferation of these strains, so that we can contribute to the gonorrhoea contrai programme in the city of São Paulo and in Brazil. We studied 15 strains of penicilin producing Neisseria gonorrhoeae (PPNG) and 50 of non penicilin producing Neisseria gonorrhoeae (non PPNG), which were isolated in the Sexually Transmitted Disease Service of the Faculty of Public Health of the University of São Paulo, from April 1985 to April 1990. With an incidence rate of 3.11 per cent of Neisseria gonorrhoeae, the results allowed us to design an epidemiological profile of the penicilin producing strains in São Paulo. Regarding the antimicrobial sensibility characteristics, we observed high leveis of resistance to tetracycline. The other phenotype characteristics (plasmid, auxotype, and serotype) show that the city of São Paulo is a geographic region open to \"importation\" phenomenon, since we have observed epidemiologic charactéristics described in several places in the world. The results of this reinforce the necessity of setting up an epidemiological surveillance programme with the objective of controlling the Neisseria gonorrhoeae dynamics and, in this way, to colaborate with the gonorrhoea control programme in the city of São Paulo and in Brazil.

INTRODUÇÃO: O Transtorno Obsessivo-Compulsivo (TOC) é um transtorno heterogêneo de etiologia desconhecida. Um mesmo paciente pode ter diversos sintomas obsessivo-compulsivos (SOC) e diferentes pacientes podem ter SOC completamente diferentes entre si. Esta heterogeneidade reduz as chances de identificação de genes específicos relacionados ao transtorno. Diversos estudos utilizaram abordagens categoriais ou dimensionais com o objetivo de caracterizar subgrupos mais homogêneos de pacientes. O estudo de pares de irmãos pode contribuir com a caracterização fenotípica de componentes familiais do TOC. Este estudo teve como objetivo avaliar a correlação e concordância de algumas características clínicas do TOC em pares de irmãos concordantes para o diagnóstico de TOC: idade de início dos SOC, expressão de transtornos de tiques (TTs) e expressão de dimensões de SOC. MÉTODO: Quarenta irmãos com TOC (18 famílias) foram avaliados por psiquiatras e psicólogos. Famílias com dois ou mais irmãos com diagnóstico de TOC foram incluídas. Estas famílias foram indicadas por clínicas especializadas, pertencentes ao Consórcio Brasileiro de Transtorno Obsessivo-Compulsivo (http://www.protoc.com.br/portal/ctoc/), onde ao menos um dos irmãos recebia tratamento. A escala Yale Brown Obsessive-Compulsive Scale Checklist foi utilizada para avaliar presença e gravidade dos SOC. O diagnóstico de TOC foi feito de acordo com os critérios do DSM-IV. A idade de início dos SOC foi definida como a idade em que o paciente ou membro familiar recorda que ocorreu o primeiro SOC. O teste qui-quadrado foi utilizado para avaliar concordância de TTs em pares de irmãos com TOC, considerando-se como base para o valor esperado a prevalência de TTs relatada na literatura (cerca de 30%). Foram feitas correlações intraclasse para os escores de cada um dos quatro fatores de SOC estudados e para as idades de início dos SOC. Quatro fatores de SOC foram analisados: obsessões de agressão, sexuais, religiosas, somáticas e compulsões de checagem (Fator 1); obsessões e compulsões de simetria, repetição, contagem e ordem e arranjo (Fator 2); obsessões de contaminação e compulsões de limpeza (Fator 3); obsessões e compulsões de colecionamento (Fator 4). RESULTADOS: Dos 40 irmãos com TOC avaliados, 52% deles eram do sexo masculino. A idade média dos pacientes quando realizadas as entrevistas foi de 29,65 ± 11,49 anos. A idade média do início dos SOC foi de 11,83 ± 7,56 anos. Foi observada correlação significativa das idades de início dos SOC (p=0,005) nos pares de irmãos com TOC. Quatorze pacientes (35%) tinham diagnóstico de TTs. Não foi encontrada concordância da presença de TTs nos pares de irmãos com TOC. Foi encontrada correlação positiva significativa do Fator 3 (obsessões de contaminação e compulsões de limpeza) (ICC=0,74; p=0,002) quando os pares de irmãos eram concordantes para o sexo masculino. Quando os pares de irmãos eram concordantes para o sexo feminino, foi encontrada correlação positiva significativa do Fator 4 (obsessões e compulsões de colecionamento) (ICC=0,76; p=0,01). Não foram encontradas quaisquer outras correlações significativas dos fatores de SOC. CONCLUSÃO: Os resultados sugerem que fatores familiais e ligados ao sexo contribuam para expressão de componentes do fenótipo do TOC, como idade de início e dimensões específicas de SOC. / BACKGROUND: Obsessive-compulsive disorder (OCD) is a heterogeneous disorder of unknown etiology. Obsessive-compulsive symptoms (OCS) vary from one patient to another and even from time to time in the same patient. The heterogeneity of OCD reduces the chance of finding specific genes related to the disorder. Categorical and dimensional approaches have been used in many studies in attempts to identify more phenotypic homogeneous subgroups. Phenotypic studies of affected sib-pairs may help to characterize familial components of the OCD phenotype. The aim of this study is to determine whether sibling pairs affected with OCD are similar in age at onset of OCS, presence of tic disorders (TDs), and obsessive-compulsive symptom dimensions. METHODS: Forty OCD siblings (18 families) were evaluated by expert psychiatrists or psychologists. Families with two or more siblings affected with OCD were recruited from several specialized OCD clinics where at least one sibling was been treated. All of the clinics involved belonged to the Brazilian OCD Research Consortium (http://www.protoc.com.br/portal/ctoc/). The Yale Brown Obsessive- Compulsive Scale Checklist was used to assess OCS and the severity of OCD. The OCD diagnoses were made according to the DSM-IV. Age at onset was defined as the age that the patient, or a family member, remembered as the beginning of the OCS. The chi-square test was used to assess concordance of TD presence within sibling pairs based on the TD frequency reported in the literature (30%).Intraclass correlations were determined for the scores of all four evaluated factors and for the ages at onset of OCS. Four specific OCS factors were analyzed in the present study: aggressive, sexual, religious and somatic obsessions together with checking compulsions (Factor 1); symmetry, repeating, counting and ordering /arranging symptoms (Factor 2); contamination obsessions and cleaning compulsions (Factor 3); and hoarding symptoms (Factor 4). RESULTS: Among the siblings evaluated 52% were male, and the mean age at the time of interview was 29.65 ± 11.49 years. The mean age at onset of OCS was 11.83 ± 7.56 years. Age at onset of OCS correlated positively and significantly between the two members of each sibling pair (p=0.005). Fourteen patients (35%) were diagnosed with TDs. There was no concordance of the TD presence within the sibling pairs. When siblings were male, there was a significant sibling correlation in the contamination obsessions/cleaning compulsions dimension (ICC=0.74; p=0.002). Similarly, when both siblings were female, they were comparable in the hoarding obsessions/compulsions dimension (ICC=0.76; p=0.01). No other significant correlations were found. CONCLUSION: Familial factors seem to contribute to specific OCD phenotypic components such as age at onset of OCS and specific dimensions. The obvious influence of gender is as yet unexplained.

Hereditary hearing loss is the most common sensory disorder, affecting 1 in 500 newborns. There are more than 538 million individuals with genetic hearing loss worldwide and this number is expected to grow to 1 billion over the next three decades. Currently, the only option for individuals with hearing loss is mechanical intervention such as hearing aids or cochlear implants. In the past decade, many studies have highlighted the need for personalized gene therapy or molecular intervention to treat genetic deafness. However, in order to fulfill this vision a comprehensive understanding of the intricate mutation-gene-phenotype nuances and relationships is required. Toward this goal, we unraveled novel mutation-gene-phenotype associations and mechanisms in four deafness-causing genes (CIB2, COL11A1, CEACAM16 and DFNA5), by using a combination of in-depth phenotyping, human genetics, cutting edge genomic technologies, murine mutant models, and functional assays. These novel insights revealed mutations in CIB2 do not cause Usher Syndrome, mutations in COL11A1 can cause either non-syndromic or syndromic hearing loss, CEACAM16-related deafness is due to two distinct mechanisms, loss of function and gain of function, and coding variants can influence mRNA assembly and cause DFNA5-related hearing loss. Elucidating these novel mutation-gene-phenotype relationships has improved our knowledge of the pathogenic mechanisms underlying hearing loss and provided much needed answers to individuals seeking a diagnosis for their deafness. Recognizing the complexities associated with genetic hearing loss and the challenges in interpreting the clinical significance of genetic variants, we established the first deafness-specific variant database, the Deafness Variation Database (DVD), which classifies over 876,000 variants across 152 deafness-associated genes. This breadth of data provided us with a unique opportunity to explore the molecular landscape of deafness. We show that over 96% of coding variants are rare and novel and that mutational signatures are unique to each gene and are driven by minor allele frequency thresholds, variant effect, and protein domain. The mutational landscape we define shows complex gene-specific variability, making an understanding of these nuances foundational for improved accuracy in variant interpretation. Overall the work presented in this thesis improves our understanding of deafness biology, identifies novel targets for therapeutics and enhances clinical decision-making.

The precise role that genes play in early craniofacial development and postnatal craniofacial growth are essential to understand dento-facial development overall. However, genotype-phenotype correlations between genetic variation of early craniofacial genes and adult craniofacial phenotypes is poorly understood. Thus, this thesis focused on identifying the genetic etiology underlying phenotypic variations present in malocclusion conditions. First, we performed genotype-phenotype association analyses between common variants in 82 craniofacial genes and phenotypic variations extracted from 2D and 3D pre-treatment dental records of individuals with malocclusion. This effort identified that variant rs2189000 upstream of TWIST1 is highly associated with mandibular body length and inclination and cranial base angulations which can lead to malocclusion. Next, via cell based functional assays, we discovered that rs2189000 disrupts a PITX2 binding site and also showed the direct regulation of TWIST1 expression by the PITX2 gene. Finally, we identified abnormal craniofacial phenotypes and malocclusion in Twist1 deleted mice including asymmetric snouts, domed cranial vaults, and changes in size and inclination of the cranial base, palate and mandible resulting in malocclusion and resembling the human phenotypes observed. Also, premature calcification of calvarial sutures and cranial base synchondroses were also observed in the mutant mice indicating a possible biological mechanism for the abnormal phenotypes detected. These results confirm that TWIST1 is an important regulator of postnatal growth and that genetic variation in TWIST1 can result in malocclusion. The continued identification of genetic etiological factors and their role in craniofacial growth will impact treatment and prevention of malocclusion and other craniofacial conditions

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