Objetivos: Desenvolver, caracterizar e avaliar a eficácia in vivo e o perfil farmacocinético de suspensões de nanocápsulas (NC) poliméricas contendo quinina (QN). Metodologia: As NC-QN foram preparadas através de nanoprecipitação com diferentes concentrações de QN: 2 (NC2-QN), 3 (NC3-QN) e 4 mg/mL (NC4-QN). A NC4-QN também foi revestida com quitosana. Todas as formulações foram caracterizadas através de taxa de encapsulação, teor, diâmetro, índice de polidispersão, potencial zeta e pH, sendo a estabilidade avaliada por 30 dias. A avaliação da eficácia foi realizada com diferentes doses de cada formulação, em modelo de malária experimental em ratos Wistar infectados com Plasmodium berguei. A dose de NC-QN com a qual se obteve 100 % de cura dos animais foi selecionada para a avaliação farmacocinética. Nesses experimentos, os animais sadios ou infectados receberam a QN livre ou a NC2-QN, 25 mg/kg, iv bolus. As amostras de plasma coletadas em tempos pré-determinados foram quantificadas por CLAE com método validado para a determinação da QN. Os protocolos com animais foram aprovados pelo Comitê de Ética em Pesquisa da UFRGS (#2005477). Resultados e discussão: As suspensões coloidais preparadas com diferentes concentrações de QN apresentaram diâmetro adequado, população modispersa, potencial zeta diferente de zero, doseamento e taxa de encapsulação superior a 90 %. Somente a NC2-QN, na dose de 75 mg/kg/dia, q8h, curou todos os animais. Nas doses de 30 e 60 mg/kg/dia, q8h, 28,6 e 85,7% dos animais sobreviveram, respectivamente, com a NC2-QN. Houve uma diminuição significativa no t½ das NC2-QN (32,9 ± 8,9 min) em relação ao fármaco livre (69,8 ± 44,6 min), no grupo de animais infectados (α = 0,05) em função de uma tendência de aumento do CLtotal (7,1 ± 3,3 versus 9,9 ± 2,1 L/h/kg) do fármaco nanoencapsulado. Conclusões: A nanoencapsulação da QN reduziu a dose efetiva do fármaco no modelo animal avaliado em 30 % e aumentou a sobrevivência dos animais infectados em cerca de 60 %, apresentando-se como uma alternativa potencial para o tratamento da malária. / Objectives: The aims of this study were to develop and characterize polymeric nanocapsules (NC) containing quinine (QN) and to evaluate their efficacy in vivo as well as the pharmacokinetic profile of the nanoencapsulated drug. Methodology: NC-QN were prepared by nanoprecipitation with different drug concentration 2 (NC2- QN), 3 (NC3-QN) and 4 mg/mL (NC4-QN). All formulations were characterized in terms of encapsulation efficacy, drug loading, zeta potential, particle size, polydispersion index, and pH. The stability nanocapsules suspensions were evaluated during 30 days. An experimental malaria model with Plasmodium berghei was used to evaluate NC-QN efficacy in Wistar rats. Different doses were tested for each formulation. The pharmacokinetic evaluation was performed with the dose of NC–QN which presented 100 % efficacy in malaria model. The NC2-QN or QN free were administrated by i.v. route (25 mg/kg) to health and infected rats. Blood samples were collected at pre-determinated time points and quantified by an HPLC validated method. Animal protocols were approved by UFRGS Ethics in Research Committee (# 2005477). Results and discussion: All suspensions presented adequate particle size, monodisperse population, negative zeta potential, drug content and encapsulation efficiency higher than 90 %. The formulation NC2-QN (75 mg/kg/day) administrated q8h daily during 7-9 days post-infection cured all infected rats. For NC2-QN, 30 and 60 mg/kg/day, q8h, 28.6 and 85.7 % of survival were observed, respectively. NC2-QN presented significant decrease in QN t½ compared to the free drug (32.9 ± 8.9 min and 69.8 ± 44.6 min, respectively), in infected rats (α = 0,05). This occurs due to the tendency of increase in CLtotal (7.1 ± 3.3 to 9.9 ± 2.1 L/h/kg, for free QN and NC2-QN, respectively). CLtotal increased in the encapsulated group. Conclusion: Nanoencapsulation reduced QN effective dose in 30 % and increased in 60 % the survival of the infected animals. Theses results indicate that NC-QN is a potential strategy to be investigated for malaria treatment.

Objetivos: Desenvolver, caracterizar e avaliar a eficácia in vivo e o perfil farmacocinético de suspensões de nanocápsulas (NC) poliméricas contendo quinina (QN). Metodologia: As NC-QN foram preparadas através de nanoprecipitação com diferentes concentrações de QN: 2 (NC2-QN), 3 (NC3-QN) e 4 mg/mL (NC4-QN). A NC4-QN também foi revestida com quitosana. Todas as formulações foram caracterizadas através de taxa de encapsulação, teor, diâmetro, índice de polidispersão, potencial zeta e pH, sendo a estabilidade avaliada por 30 dias. A avaliação da eficácia foi realizada com diferentes doses de cada formulação, em modelo de malária experimental em ratos Wistar infectados com Plasmodium berguei. A dose de NC-QN com a qual se obteve 100 % de cura dos animais foi selecionada para a avaliação farmacocinética. Nesses experimentos, os animais sadios ou infectados receberam a QN livre ou a NC2-QN, 25 mg/kg, iv bolus. As amostras de plasma coletadas em tempos pré-determinados foram quantificadas por CLAE com método validado para a determinação da QN. Os protocolos com animais foram aprovados pelo Comitê de Ética em Pesquisa da UFRGS (#2005477). Resultados e discussão: As suspensões coloidais preparadas com diferentes concentrações de QN apresentaram diâmetro adequado, população modispersa, potencial zeta diferente de zero, doseamento e taxa de encapsulação superior a 90 %. Somente a NC2-QN, na dose de 75 mg/kg/dia, q8h, curou todos os animais. Nas doses de 30 e 60 mg/kg/dia, q8h, 28,6 e 85,7% dos animais sobreviveram, respectivamente, com a NC2-QN. Houve uma diminuição significativa no t½ das NC2-QN (32,9 ± 8,9 min) em relação ao fármaco livre (69,8 ± 44,6 min), no grupo de animais infectados (α = 0,05) em função de uma tendência de aumento do CLtotal (7,1 ± 3,3 versus 9,9 ± 2,1 L/h/kg) do fármaco nanoencapsulado. Conclusões: A nanoencapsulação da QN reduziu a dose efetiva do fármaco no modelo animal avaliado em 30 % e aumentou a sobrevivência dos animais infectados em cerca de 60 %, apresentando-se como uma alternativa potencial para o tratamento da malária. / Objectives: The aims of this study were to develop and characterize polymeric nanocapsules (NC) containing quinine (QN) and to evaluate their efficacy in vivo as well as the pharmacokinetic profile of the nanoencapsulated drug. Methodology: NC-QN were prepared by nanoprecipitation with different drug concentration 2 (NC2- QN), 3 (NC3-QN) and 4 mg/mL (NC4-QN). All formulations were characterized in terms of encapsulation efficacy, drug loading, zeta potential, particle size, polydispersion index, and pH. The stability nanocapsules suspensions were evaluated during 30 days. An experimental malaria model with Plasmodium berghei was used to evaluate NC-QN efficacy in Wistar rats. Different doses were tested for each formulation. The pharmacokinetic evaluation was performed with the dose of NC–QN which presented 100 % efficacy in malaria model. The NC2-QN or QN free were administrated by i.v. route (25 mg/kg) to health and infected rats. Blood samples were collected at pre-determinated time points and quantified by an HPLC validated method. Animal protocols were approved by UFRGS Ethics in Research Committee (# 2005477). Results and discussion: All suspensions presented adequate particle size, monodisperse population, negative zeta potential, drug content and encapsulation efficiency higher than 90 %. The formulation NC2-QN (75 mg/kg/day) administrated q8h daily during 7-9 days post-infection cured all infected rats. For NC2-QN, 30 and 60 mg/kg/day, q8h, 28.6 and 85.7 % of survival were observed, respectively. NC2-QN presented significant decrease in QN t½ compared to the free drug (32.9 ± 8.9 min and 69.8 ± 44.6 min, respectively), in infected rats (α = 0,05). This occurs due to the tendency of increase in CLtotal (7.1 ± 3.3 to 9.9 ± 2.1 L/h/kg, for free QN and NC2-QN, respectively). CLtotal increased in the encapsulated group. Conclusion: Nanoencapsulation reduced QN effective dose in 30 % and increased in 60 % the survival of the infected animals. Theses results indicate that NC-QN is a potential strategy to be investigated for malaria treatment.

Made available in DSpace on 2014-12-17T14:10:19Z (GMT). No. of bitstreams: 1 MagalyLM.pdf: 1867638 bytes, checksum: 80b497f52832062348a84e06f5fb5e32 (MD5) Previous issue date: 2009-05-14 / Coordena??o de Aperfei?oamento de Pessoal de N?vel Superior / Malaria, also popularly known as maleita , intermittent fever, paludism, impaludism, third fever or fourth fever, is an acute infectious febrile disease, which, in human beings, is caused by four species: Plasmodium falciparum, P. vivax, P. malariae and P. ovale. Malaria, one of the main infectious diseases in the world, is the most important parasitoses, with 250 million annual cases and more than 1 million deaths per year, mainly in children younger than live years of age. The prophylactic and therapeutic arsenal against malaria is quite restricted, since all the antimalarials currently in use have some limitation. Many plant species belonging to several families have been tested in vivo, using the murine experimental model Plasmodium berghei or in vitro against P. falciparum, and this search has been directed toward plants with antithermal, antimalarial or antiinflammatory properties used in popular Brazilian bolk medicine. Studies assessing the biological activity of medicinal plant essential oils have revealed activities of interest, such as insecticidal, spasmolytic and antiplasmodic action. It has also been scientifically established that around 60% of essential oils have antifungal properties and that 35% exhibit antibacterial properties. In our investigation, essential oils were obtained from the species Vanillosmopsis arborea, Lippia sidoides and Croton zethneri which are found in the bioregion of Araripe-Cear?. The chemical composition of these essential oils was partially characterized and the presence of monoterpenes and sesquiterpenes. The acute toxicity of these oils was assessed in healthy mice at different doses applied on a single day and on four consecutive days, and in vitro cytotoxicity in HeLa and Raw cell lines was determined at different concentrations. The in vivo tests obtained lethal dose values of 7,1 mg/Kg (doses administered on a single day) and 1,8 mg/Kg (doses administered over four days) for 50% of the animals. In the in vitro tests, the inhibitory concentration for 50% of cell growth in Hela cell lines was 588 μg/mL (essential oil from C. zethneri after 48 h), from 340-555 μg/mL (essential oil from L. sidoides, after 24 and 48 h). The essential oil from V. arborea showed no cytotoxicity and none of the essential oils were cytotoxic in Raw cell lines. These data suggest a moderate toxicity in the essential XVIII oils under study, a finding that does not impede their testing in in vivo antimalarial assays. Was shown the antimalarial activity of the essential oils in mice infected with P. berghei was assessed. The three species showed antimalarial activity from 36%-57% for the essential oil from the stem of V. arborea; from 32%-82% for the essential oil from the leaves of L. sidoides and from 40%-70% of reduction for the essential oil from the leaves of C. zethneri. This is the first study showing evidence of antimalarial activity with these species from northeast Brazil. Further studies to isolate the active ingredients of these oils are needed to determine if a single active ingredient accounts for the antimalarial activity or if a complex integration of all the compounds present occurs, a situation reflected in their biological activity / A mal?ria, tamb?m conhecida popularmente como maleita, febre intermitente, paludismo, impaludismo, febre ter?? ou febre quart?, ? uma doen?a infecciosa febril aguda e, em seres humanos, ? causada por quatro esp?cies de plasm?dios: Plasmodium falciparum, P. vivax, P. malariae e P. ovale. A mal?ria permanece como uma das principais doen?as infecciosas no mundo, sendo a mais importante parasitose, com 250 milh?es de casos anuais e mais de 1 milh?o de mortes por ano, principalmente em crian?as menores de cinco anos. O arsenal profil?tico e terap?utico contra a mal?ria est? bastante restrito, pois todos os antimal?ricos em uso atualmente apresentam alguma limita??o. Muitas esp?cies vegetais pertencentes a v?rias fam?lias foram testadas in vivo usando o modelo experimental murino Plasmodium berghei ou in vitro contra o P. falciparum, e essa busca tem sido orientada para plantas usadas no folclore popular brasileiro como antit?rmicas e/ou antimal?ricas ou com atividade antiinflamat?ria. Estudos sobre a avalia??o da atividade biol?gica dos ?leos essenciais de plantas medicinais t?m revelado atividades de interesse, como a??o inseticida, espasmol?tica e antiplasm?dica. Tem sido ainda, estabelecido cientificamente que cerca de 60% dos ?leos essenciais possuem propriedades antif?ngicas e 35% exibem propriedades antibacterianas. Na presente investiga??o, os ?leos essenciais foram obtidos de Vanillosmopsis arborea (Asteraceae), Lippia sidoides (Verbenaceae) e Croton zethneri (Euphorbiaceae), encontradas na biorregi?o do Araripe-Cear?. A composi??o qu?mica dos ?leos essenciais foi parcialmente caracterizada e revelou a presen?a de monoterpenos e sesquiterpenos. Avaliou-se a toxicidade aguda destes ?leos em camundongos sadios, em diferentes doses aplicadas em um ?nico dia e, em quatro dias consecutivos, como tamb?m, verificou-se a citotoxicidade in vitro em duas linhagens de c?lulas: HeLa e Raw, em diferentes concentra??es. Atrav?s dos ensaios in vivo foi poss?vel obter valores de dose letal de 7,1 mg/Kg (doses administradas em ?nico dia) e de 1,8 mg/Kg (doses administradas por quatro dias). Nos ensaios in vitro, a concentra??o inibit?ria para 50% do crescimento celular em linhagens de c?lulas HeLa foi de 588 μg/mL (?leo essencial de C. zethneri ap?s 48 h), de 340 555 μg/mL (?leo essencial de L. sidoides, ap?s 24 e 48 h). O ?leo essencial de V. XVI arborea n?o apresentou citotoxicidade. Todos os ?leos essenciais n?o foram citot?xicos em linhagens de c?lulas Raw. Estes dados obtidos sugerem uma moderada toxicidade dos ?leos essenciais em estudo, que n?o os impossibilitam a test?-los em ensaios antimal?ricos in vivo. Avaliou-se a atividade antimal?rica dos ?leos essenciais em camundongos infectados com P. berghei. Os ensaios foram realizados em diferentes experimentos. As tr?s esp?cies apresentaram atividade antimal?rica de 36 - 57% para o ?leo essencial do caule de V. arborea; de 32 - 82% para o ?leo essencial das folhas de L. sidoides e de 40 - 70% de redu??o para o ?leo essencial das folhas de C. zethneri. Este ? o primeiro estudo de evid?ncia de atividade antimal?rica com essas esp?cies no nordeste brasileiro. Estudos posteriores para isolamento dos princ?pios ativos destes ?leos s?o necess?rios para constatar se um ?nico princ?pio ativo ? o respons?vel pela atividade antimal?rica ou se ocorre intera??o complexa de todos os compostos presentes, refletindo em sua atividade biol?gica

Objetivos: Desenvolver, caracterizar e avaliar a eficácia in vivo e o perfil farmacocinético de suspensões de nanocápsulas (NC) poliméricas contendo quinina (QN). Metodologia: As NC-QN foram preparadas através de nanoprecipitação com diferentes concentrações de QN: 2 (NC2-QN), 3 (NC3-QN) e 4 mg/mL (NC4-QN). A NC4-QN também foi revestida com quitosana. Todas as formulações foram caracterizadas através de taxa de encapsulação, teor, diâmetro, índice de polidispersão, potencial zeta e pH, sendo a estabilidade avaliada por 30 dias. A avaliação da eficácia foi realizada com diferentes doses de cada formulação, em modelo de malária experimental em ratos Wistar infectados com Plasmodium berguei. A dose de NC-QN com a qual se obteve 100 % de cura dos animais foi selecionada para a avaliação farmacocinética. Nesses experimentos, os animais sadios ou infectados receberam a QN livre ou a NC2-QN, 25 mg/kg, iv bolus. As amostras de plasma coletadas em tempos pré-determinados foram quantificadas por CLAE com método validado para a determinação da QN. Os protocolos com animais foram aprovados pelo Comitê de Ética em Pesquisa da UFRGS (#2005477). Resultados e discussão: As suspensões coloidais preparadas com diferentes concentrações de QN apresentaram diâmetro adequado, população modispersa, potencial zeta diferente de zero, doseamento e taxa de encapsulação superior a 90 %. Somente a NC2-QN, na dose de 75 mg/kg/dia, q8h, curou todos os animais. Nas doses de 30 e 60 mg/kg/dia, q8h, 28,6 e 85,7% dos animais sobreviveram, respectivamente, com a NC2-QN. Houve uma diminuição significativa no t½ das NC2-QN (32,9 ± 8,9 min) em relação ao fármaco livre (69,8 ± 44,6 min), no grupo de animais infectados (α = 0,05) em função de uma tendência de aumento do CLtotal (7,1 ± 3,3 versus 9,9 ± 2,1 L/h/kg) do fármaco nanoencapsulado. Conclusões: A nanoencapsulação da QN reduziu a dose efetiva do fármaco no modelo animal avaliado em 30 % e aumentou a sobrevivência dos animais infectados em cerca de 60 %, apresentando-se como uma alternativa potencial para o tratamento da malária. / Objectives: The aims of this study were to develop and characterize polymeric nanocapsules (NC) containing quinine (QN) and to evaluate their efficacy in vivo as well as the pharmacokinetic profile of the nanoencapsulated drug. Methodology: NC-QN were prepared by nanoprecipitation with different drug concentration 2 (NC2- QN), 3 (NC3-QN) and 4 mg/mL (NC4-QN). All formulations were characterized in terms of encapsulation efficacy, drug loading, zeta potential, particle size, polydispersion index, and pH. The stability nanocapsules suspensions were evaluated during 30 days. An experimental malaria model with Plasmodium berghei was used to evaluate NC-QN efficacy in Wistar rats. Different doses were tested for each formulation. The pharmacokinetic evaluation was performed with the dose of NC–QN which presented 100 % efficacy in malaria model. The NC2-QN or QN free were administrated by i.v. route (25 mg/kg) to health and infected rats. Blood samples were collected at pre-determinated time points and quantified by an HPLC validated method. Animal protocols were approved by UFRGS Ethics in Research Committee (# 2005477). Results and discussion: All suspensions presented adequate particle size, monodisperse population, negative zeta potential, drug content and encapsulation efficiency higher than 90 %. The formulation NC2-QN (75 mg/kg/day) administrated q8h daily during 7-9 days post-infection cured all infected rats. For NC2-QN, 30 and 60 mg/kg/day, q8h, 28.6 and 85.7 % of survival were observed, respectively. NC2-QN presented significant decrease in QN t½ compared to the free drug (32.9 ± 8.9 min and 69.8 ± 44.6 min, respectively), in infected rats (α = 0,05). This occurs due to the tendency of increase in CLtotal (7.1 ± 3.3 to 9.9 ± 2.1 L/h/kg, for free QN and NC2-QN, respectively). CLtotal increased in the encapsulated group. Conclusion: Nanoencapsulation reduced QN effective dose in 30 % and increased in 60 % the survival of the infected animals. Theses results indicate that NC-QN is a potential strategy to be investigated for malaria treatment.

Submitted by Renata Lopes (renatasil82@gmail.com) on 2017-03-16T13:54:24Z No. of bitstreams: 1 danielachavesrenhe.pdf: 1786524 bytes, checksum: f1793eba761123a74e1cc5c588ca4fea (MD5) / Approved for entry into archive by Adriana Oliveira (adriana.oliveira@ufjf.edu.br) on 2017-03-16T14:25:12Z (GMT) No. of bitstreams: 1 danielachavesrenhe.pdf: 1786524 bytes, checksum: f1793eba761123a74e1cc5c588ca4fea (MD5) / Made available in DSpace on 2017-03-16T14:25:12Z (GMT). No. of bitstreams: 1 danielachavesrenhe.pdf: 1786524 bytes, checksum: f1793eba761123a74e1cc5c588ca4fea (MD5) Previous issue date: 2015-08-20 / Dentre as várias estratégias utilizadas com o intuito de induzir imunidade antimalárica está o uso de doses ultra-baixas de parasitos vivos de fase sanguínea dos plasmódios. Contudo, apesar desse método aparentemente induzir imunidade transcendente a cepa e espécie dois pontos precisam ser esclarecidos: 1- nenhum estudo tem avaliado se imunizações com parasitos vivos de baixa virulência são capazes de proteger contra o desenvolvimento de quadros graves da doença incluindo malária cerebral; 2 - considerando que crianças africanas frequentemente apresentam malária grave somente após reexposição a parasitos altamente virulentos, a relação entre o uso de parasitos vivos e o possível desenvolvimento de infecções graves precisa ser investigada. Para esclarecer tais questões, animais C57BL/6 foram imunizados uma ou duas vezes com 10³ hemácias infectadas por P. berghei NK65 ou P. berghei ANKA e posteriormente desafiados com 10^5 hemácias parasitadas por P. berghei ANKA. Imediatamente após primeira imunização, somente animais imunizados com P. berghei NK65 apresentaram níveis positivos de anticorpos IgG, os quais reconheceram tanto o antígeno homólogo quanto heterólogo. Independentemente do protocolo de imunização, animais imunizados uma vez apresentaram, tanto no cérebro quanto nos pulmões, menos áreas com acúmulo de hemácias e infiltrado inflamatório que animais somente desafiados ou imunizados duas vezes. Apesar das imunizações (uma ou duas vezes) com P. berghei ANKA e P. berghei NK65 terem controlado o desenvolvimento da parasitemia sanguínea por P. berghei ANKA, somente animais imunizados com P. berghei NK65 permaneceram vivos por até 30 dias após desafio experimental com P. berghei ANKA. Tanto no cérebro quanto nos pulmões, os níveis de TNF-α tenderam a elevar-se em relação ao IFN-ꝩ em animais que sofreram dois ciclos de imunizações, o que pode espelhar os maiores danos teciduais observados nesses animais. Contudo, os padrões de citocinas antiinflamatórias e pró-inflamatórias observados nesse estudo não explicam a mortalidade ou sobrevivência observada em animais imunizados com P. berghei ANKA e P. berghei NK65, respectivamente, e desafiados com P. berghei ANKA. / The use of ultra-low doses of live blood stage parasites is one of several strategies used to induce anti-malarial immunity. Although this method apparently induces cross-species and strain-transcendent immune response, there are two points that need to be explored: 1) no study has assessed whether immunization with live low virulence parasites is able to protect against the development of severe malaria, including cerebral malaria; 2) African children often develop severe malaria only after re-exposure to highly virulent parasites. Thus, the relationship between the use of live parasites and possible development of serious infections needs to be investigated. To clarify these two points, C57BL/6 mice were immunized once or twice with 10³ erythrocytes infected with P. berghei NK65 or P. berghei ANKA, and subsequently challenged with 10^5 P. berghei ANKA-parasitized erythrocytes. After the first immunization, only P. berghei NK65 immunized animals showed positive levels of IgG antibodies, which recognizes both homologous and heterologous antigen. In animals immunized only once, both brain and lungs exhibited fewer regions with accumulation of red blood cells and inflammation, when compared to control group or twice-immunized animals. Regardless of immunization protocols, all of the mice exhibit controlled development of P. berghei ANKA blood parasitemia. However, only P. berghei NK65 immunized animals remained alive 30 days after the being challenged with P. berghei ANKA. The TNF-α levels, on both brain and lungs, tended to rise in relation to IFN-ꝩ in animals undergoing two cycles of immunizations, which might reflect the higher tissue damage observed in these animals. However, the patterns of pro and anti-inflammatory cytokines present do not explain the observed mortality and survival rate in animals immunized with P. berghei ANKA and P. berghei NK65, respectively.

Submitted by isabela.moljf@hotmail.com (isabela.moljf@hotmail.com) on 2017-05-02T11:52:03Z No. of bitstreams: 1 julianeaparecidamarinhoduque.pdf: 731257 bytes, checksum: 33e3fa7ee51026581b189b467b6e0740 (MD5) / Approved for entry into archive by Adriana Oliveira (adriana.oliveira@ufjf.edu.br) on 2017-05-12T15:52:16Z (GMT) No. of bitstreams: 1 julianeaparecidamarinhoduque.pdf: 731257 bytes, checksum: 33e3fa7ee51026581b189b467b6e0740 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-05-12T15:52:16Z (GMT). No. of bitstreams: 1 julianeaparecidamarinhoduque.pdf: 731257 bytes, checksum: 33e3fa7ee51026581b189b467b6e0740 (MD5) Previous issue date: 2012-05-07 / CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / A malária é uma importante doença tropical com distribuição mundial. A doença é causada por protozoários do gênero Plasmodium que infectam humanos e outras espécies animais. Modelos experimentais de infecção por Plasmodium berghei NK65A (PbNK65A) em camundongos Balb/c auxiliam na compreensão da doença humana. A resposta imune à malária é extremamente complexa. Os macrófagos apresentam-se como importantes células no combate ao estágio eritrocítico do parasito. O trabalho buscou avaliar diferentes aspectos da função destas células durante a infecção por PbNK65. Os resultados demonstraram que a parasitose não altera a frequência relativa da população de macrófagos peritoneais nos camundongos. Porém, os animais infectados, apresentaram maior expressão de moléculas co-estimuladoras, principalmente CD80, e expressiva redução da capacidade de fagocitar hemácias parasitadas ao longo da infecção. A produção da IL-12, citocina importante para ativação da resposta celular também foi intensamente prejudicada pelo parasito no decorrer da infecção. Diante dos resultados, podemos sugerir que a infecção por Plasmodium berghei NK65 interfere na resposta imune inata, e esta pode ser atribuída ao caráter negativo da infecção sobre o macrófago, que possui suas principais funções alteradas, como a fagocitose e a produção de IL-12. Ainda que a co-estimulação seja preservada e até elevada neste modelo, é insuficiente para o hospedeiro gerar uma resposta celular eficiente que limitaria a proliferação de Plasmodium e, sobretudo, a morte do hospedeiro. / Malaria is a major tropical disease with worldwide distribution. The disease is caused by protozoa of the genus Plasmodium which infects humans and other animal species. Experimental models of infection by Plasmodium berghei NK65A (PbBNK65A) in Balb/c mice is important in the understanding of human disease. Immune response to malaria configures itself extremely, involving different elements. Macrophages are important cells against the erythrocytic parasite stage. Thus, the study aimed to evaluate different aspects of macrophage functions during infection by PbNK65A. The results showed that the parasite does not alter the frequency on peritoneal macrophages. However, the infected animals showed higher expression of coestimulatory molecules, mainly CD80 and significant reduction in the ability to phagocytosis infected erythrocytes during the infection. The production of IL-12 cytokine, important for activation of the cellular response, was also affected during infection. Thus, we suggest that infection by Plasmodium affects the innate immune response, and this can be attributed to the negative character of the infection on the macrophages, which has changed its principal functions, such as phagocytosis and IL-12 production. Although co-stimulation is preserved and even higher in this model, is insufficient to generate a host cell response that limits the proliferation of Plasmodium, and especially the host death.

Thesis (Ph.D. (Biochemistry))--Mahidol University, 1982.

Thesis (M.Sc. (Pathobiology))--Mahidol University, 1983.

Thesis (M.Sc. (Biochemistry)--Mahidol University, 1982.

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