L'étude des interactions précoces est complexe mais essentielle à la compréhension de la psychopathologie de la petite enfance. La négligence émotionnelle est une forme courante mais discrète de maltraitance. Elle correspond à une défaillance chronique de la part du parent à offrir à l'enfant, au sein de leur relation, un environnement affectif suffisamment bon pour son développement. Notre recherche explore les interactions précoces mère-enfant de ces situations de négligence émotionnelle par une approche transdisciplinaire à travers deux dimensions : la synchronie et la mentalisation réflexive maternelle. La synchronie est une caractéristique dyadique et temporelle de l'interaction qui traduit la fluidité et la qualité d'un échange par une adaptation dynamique et réciproque des comportements et états émotionnels des partenaires interactifs. Elle constitue un signal social en soi, facteur de qualité de l'interaction. La mentalisation réflexive, traduction du terme Insightfulness (Oppenheim, 2001), évoque la capacité du parent à prendre le point de vue de l'enfant et à comprendre, de façon empathique, les motivations sous-jacentes à ses comportements. Les objectifs de cette recherche sont (1) d'analyser la dynamique comportementale des interactions précoces en élaborant une méthodologie d'analyse computationnelle et (2) d'évaluer l'influence des capacités maternelles de mentalisation réflexive et notamment de leur dynamique intrapsychique, sur la dynamique interactive, dans les situations de négligence émotionnelle. Des mères et leur enfant de 13 à 38 mois, appartenant au groupe en situation de négligence émotionnelle (N=10) et au groupe contrôle sans trouble des interactions (N=9), sont filmés au cours d'un jeu interactif libre. Les vidéos font l'objet d'une double évaluation clinique et computationnelle. La première permet d'obtenir une évaluation clinique globale de la qualité de l'interaction par le Coding Interactive Behavior (Feldman et Keren 1998; Viaux 2014). La seconde, par les techniques de traitement du signal social, offre l'accès à une micro-analyse computationnelle des mouvements des partenaires et de leurs échanges dyadiques. Dans un second temps, 14 mères (n=7 mères en situation de négligence et n=7 mères sans trouble des interactions) ont visionné des extraits de la vidéo de leurs interactions, au cours d'un entretien semi-structuré, l'Insightfulness Assessment (Oppenheim et Koren-Karie, 2001) afin d'évaluer leurs capacités de mentalisation réflexive. Une analyse additionnelle des verbatim a permis d'accéder à des éléments de la dynamique intrapsychique. Les résultats mettent en évidence de nombreuses corrélations significatives les dimensions du CIB (notamment la sensibilité, l'intrusivité maternelle et la réciprocité dyadique) et la micro-analyse automatique (à travers l'activité du corps de la mère). Par ailleurs, les situations de négligence émotionnelle présentent des difficultés de mentalisation empathique. Les entretiens sont caractérisés par des représentations appauvries de leur enfant et des difficultés d'élaboration autour des affects et de la relation mère enfant. La dynamique intrapsychique, influencée par les problématiques inconscientes, s'associe en partie à la dynamique interactive comportementale. Il apparaît que la compréhension de la qualité de l'interaction peut passer par une observation sur une échelle de temps réduite de la dynamique interactive. Par ailleurs, un entretien avec support vidéo étaye l'élaboration de la mère et favorise une mise en mouvement intrapsychique, pouvant constituer ainsi un levier thérapeutique. / Studying early interaction is complex but essential for understanding psychopathology during infancy. Emotional Neglect is a common but insidious form of child maltreatment. It refers to parental failure to give children an emotional environment that allows adequate psychological, cognitive and physical development. We explore mother-infant interaction in these situations following a transdisciplinary approach which consider Synchrony and Insightfulness. Synchrony is a dynamic and reciprocal adaptation of the temporal structure of behaviour and shared affect between interactive partners. It is regarded as a social signal per se. Insightfulness involves the parents' ability to see things from the child point of view and to empathically think about and consider the motives underlying their childrens' behaviour. The aims of this research are (A) to report a novel method to assess features of interactive behavioral dynamics and (B) to assess/underline the impact of Insighfulness, in particular its dynamics, on interactive behavioral dynamics in case/situations of severe emotional neglect. Mothers and children aged from 13 to 38 months (10 in situation of severe emotional neglect and 10 controls) are video recorded during free play. Features of social signal extract by our automatic computational method are compared to qualitative interaction assessment by using the Coding Interactive Behaviour in its French version (Feldman et Keren 1998; Viaux 2014). Secondly, 14 mothers (7 in situation of emotional neglect and 7 without interaction problem) are interviewed during a video-feedback session by using the Insightfulness Assessment (Oppenheim, Koren-Karie, 2001) to assess Insightfulness. An additional qualitative verbatim analysis was performed to explore intrapsychic dynamics. Self-administered questionnaires (BITSEA and Care Support) are proposed to mothers. Results show that individual and synchrony motion features perfectly correlates CIB composite scores trough maternal sensitivity, intrusivity and dyadic reciprocity. Furthermore, pathological mothers are mostly categorised as non-Insighful. Interviews are characterized by poor representations and a lack of elaboration. Intrapsychic dynamics is partly associated with interactive behavioral dynamics. We conclude that computational method might be promising for future studies. It opens an observation window to understand early interactions by changing the time scale. Moreover, interview with a video support seems to underpin maternal elaboration and enhance an intrapsychic movement.

Contexte : le travail réalisé dans cette thèse s'inscrit dans le projet de prévention précoce CAPEDP qui comprenait une intervention longitudinale adressée à une population de grande vulnérabilité psychosociale. Nos objectifs étaient de tester l'efficacité des interventions à domicile sur la qualité de l'attachement chez l'enfant et de comparer longitudinalement les comportements et les représentations d'attachement avec un groupe témoin qui a reçu les soins usuels. Méthodologie : notre travail est divisé en trois études et temps de mesure : 12, 18 et 48 mois de l'enfant. Les comportements d'attachement ont été évalués à travers la Situation Étrange à 12 mois et l'Attachment Q-sort à 18 mois. A 48 mois, nous avons évalué les représentations d'attachement avec l'Attachment Story Completion Task. Résultats : à 12 mois, les différences en termes de sécurité ne sont pas significatives mais nous remarquons plus d'enfants sécures dans le groupe intervention. A 18 mois, le groupe intervention a des scores de sécurité plus élevés. Nous remarquons aussi une amélioration significative entre 12 et 18 en termes de sécurité dans le groupe intervention. A 48 mois, nous retrouvons une amélioration au niveau des facteurs sociodémographiques et un effet de genre, les filles du groupe intervention étaient significativement plus sécures que celles du groupe contrôle. Discussion : l'intervention CAPEDP a eu un effet positif en augmentant la sécurité de l'attachement entre 12 et 18 mois. Les filles du groupe intervention semblent avoir profité plus de l'intervention CAPEDP. Plusieurs limites de l'étude sont discutées ainsi que les ouvertures de recherche, notamment une intervention conjointe psychologue-assistante sociale pour atténuer l'impact des facteurs de risque sur l'efficacité de l'intervention psychologique. / Context: this PhD research fits into the early prevention CAPEDP project: a home-visiting intervention addressing a high-risk population. Our goals were to test the efficiency of the intervention on infant attachment and to longitudinally compare attachment behaviours and representations with a control group that received only usual care. Method: our work is divided into 3 studies with different times and measures: 12, 18 et 48 months. Attachment behaviour was assessed with the Strange Situation at 12 months and with the Attachment Q-sort at 18 months. Attachment representations were assessed with the Attachment Story Completion Task at 48 months. Results: at 12 months, there are more secure infants in the intervention group although these differences are not statistically significant. At 18 months, the intervention group has higher scores of security. Results also show an improvement in terms of security between 12 and 18 months for the intervention group. At 48 months, results point out an improvement in socio-demographic factors and a gender difference: girls from the intervention group showed significantly higher attachment security than the control group. Discussion: the CAPEDP intervention had a positive effect in enhancing attachment security between 12 and 18 months. Girls seem to have profited the most from our intervention. The limitations and future directions are discussed, particularly the interest of a joint intervention between psychologists and social workers to diminish the socio-economic risk impact on the psychological intervention. / Contexto: este trabalho de tese insere-se no projeto de prevenção precoce CAPDP constituído por uma intervenção longitudinal dirigida a uma população com elevado risco psicossocial. Os objetivos eram testar a eficácia da intervenção a domicílio sobre a qualidade da vinculação na criança e comparar longitudinalmente os comportamentos e as representações de vinculação com um grupo controlo que beneficiou apenas do sistema de cuidados já existente. Metodologia: o nosso trabalho é dividido em três estudos ou tempos: 12, 18 e 48 meses da criança. Os comportamentos de vinculação foram avaliados com a Situação Estranha aos 12 meses e com o Attachment Q-sort aos 18. Aos 48 foram avaliadas as representações de vinculação com o Attachement Story Completion Task. Resultados: aos 12 meses, as diferenças em termos de segurança da vinculação não são significativas, mas constatámos a presença de mais crianças seguras no grupo intervenção. Aos 18 meses, o grupo intervenção verifica scores mais elevados de segurança. De notar também uma melhoria significativa entre os 12 e os 18 meses em termos de segurança da vinculação no grupo intervenção. Aos 48 meses, encontrámos melhorias a nível sociodemográfico e um efeito de género, sendo que as meninas do grupo intervenção apresentam scores de segurança das representações mais elevados comparativamente às do grupo controlo. Discussão: a intervenção CAPEDP teve um efeito positivo aumentando a segurança da vinculação entre 12 e 18 meses. As meninas do grupo intervenção parecem ter beneficiado mais da nossa intervenção. Os limites do estudo são discutidos assim como as aberturas para futuras investigações, nomeadamente para uma intervenção conjunta entre psicólogos e assistentes sociais para diminuir o impacto negativo dos factores de risco sobre a intervenção psicológica.

Introduction : Depuis 2015, l’OMS recommande la mise sous traitement antirétroviral systématique de tous les enfants infectés par le VIH pour réduire la mortalité précoce liée au VIH chez les nourrissons en l’absence de traitement. Cependant, malgré la disponibilité des tests de dépistage et des médicaments antirétroviraux, l’initiation précoce de ces traitements reste un défi majeur dans les pays à ressources limitées. L’étude ANRS 12140-PEDIACAM est mise en place pour évaluer la faisabilité, l’efficacité et la tolérance en routine du traitement précoce des enfants infectés par le VIH au Cameroun. Objectifs : Les objectifs de cette thèse visaient à étudier la mortalité et la réponse virologique à deux et quatre ans après l’initiation précoce d’un traitement antirétroviral chez les nourrissons infectés par le VIH, et à identifier les facteurs associés à l’obtention et au maintien d’un succès virologique.Méthodes : Les analyses ont porté sur les 190 enfants infectés par le VIH traités avant l’âge de 1 an (médiane=4 mois), inclus dans les trois sites cliniques du Cameroun participant à la cohorte prospective ANRS PEDIACAM initiée en 2007. La première étude a évalué les performances d’un critère basé sur le nombre de doses manquées de traitement rapporté dans un questionnaire d’observance pour dépister un échec virologique chez les nourrissons. La seconde étude portait sur l’estimation de la fréquence et des facteurs associés à l’obtention d’un succès virologique et à la mortalité à deux ans du traitement, utilisant un modèle de survie à risque compétitif. La troisième concernait l’évolution de la réponse virologique entre 2 et 4 ans du traitement selon le statut virologique obtenu à deux ans.Résultats : Les performances du questionnaire d’observance administré à l’accompagnant du nourrisson s’avèrent limitées, avec une valeur prédictive positive trop faible pour dépister un échec virologique en l’absence de charge virale disponible. La mortalité reste élevée à un an du traitement précoce (18,0% [IC95% : 13,0 - 24,0]). Elle est de 3,3% [IC95% : 0,4 - 6,2] entre 2 et 4 ans de traitement. La probabilité d’atteindre au moins un succès virologique avant 2 ans de traitement est de 80% environ, mais celle d’obtenir une suppression virologique maintenue sur au moins 6 mois n’est que de 67% au seuil de 1000 copies/mL, et de 60% au seuil de 400 copies/mL. A 4 ans du traitement initial, la proportion de charge virale contrôlée (<400 copies/mL) est de 75,2% [68,3-82,1]) chez les 144 enfants toujours vivants et suivis, mais pour 12% la charge virale n’a pas été mesurée. Le seul facteur associé significativement au succès virologique dans les 2 ans du traitement initial est la bonne observance rapportée par l’accompagnant. Et seuls un succès virologique obtenu à 2 ans et l’initiation plus récente du traitement antirétroviral sont associés à un charge virale contrôlée à 4 ans.Conclusion : Même si l’intérêt du traitement précoce des nourrissons infectés par le VIH est démontré, le succès virologique à moyen et long terme passe par des stratégies favorisant l’administration quotidienne soutenue des médicaments et une surveillance régulière de la réponse virologique. L’évaluation de l’observance par questionnaire présente une trop faible performance pour dépister précocement un échec virologique. Il est urgent de donner un accès large à la mesure de la charge virale en routine dans les pays à ressources limitées pour dépister rapidement les échecs virologiques chez les enfants recevant un traitement antirétroviral. / Introduction: Since 2015, the WHO recommends to start antiretroviral treatment promptly in all HIV-infected children in order to reduce HIV related mortality. Despite increasing availability of screening tests and antiretroviral drugs, early initiation of antiretroviral treatment (ART) remains challenging in resource-limited countries. The ANRS 12140-Pediacam study assesses feasibility, effectiveness and tolerability in routine practice of early treatment of HIV-infected children in Cameroon. Objectives: The objectives of this thesis are to study mortality and virologic response at 2 and 4 years of early initiation of ART in HIV-infected infants and identify factors associated with virologic success. Methods: The analysis concerned the 190 HIV-infected infants who have initiated ART no later than 1 year (median=4 months) and were enrolled in the 3 Cameroon clinical sites involved in the PEDIACAM prospective cohort study since 2007. The first study evaluated adherence criterium based on the number of missed doses as reported through an adherence questionnaire in oerder to detect virologic failure in infants. The second study concerned the evaluation of the frequency and the factors associated with virologic success and mortality at 2 years of ART initiation, using competing risk regression. The third study concerned the evolution of virologic response between 2 and 4 years of QRT initiation depending on virologic status achieved at 2 years of ART initiation. Results: The performances of adherence questionnaire administered to the infant's caregiver are limited; the positive predictive value is low for detecting virologic failure in the absence of viral load exam. The mortality is high at 1 year after early ART initiation (18.0% [95% CI: 13.0 – 24.0]). The mortality is 3.3% [95%CI: 0.4 – 6.2] between 2 and 4 years of ART initiation. The probability of achieving at least once virologic success within the first 2 years of ART is around 80.0% but the probability of maintaining virologic success for at least 6 months was 67% for threshold=1000 copies/mL and 60% for threshold=400 copies/mL. At 4 years of ART initiation, the proportion of virologic success (viral load<400 copies/mL) is 75.2% [68.3-82.1]) in the 144 children still alive among whom viral load exam was not performed. The only factor associated with virologic success at 2 years of ART initiation is good adherence as reported by the caregiver. Et seuls un succès virologique obtenu à 2 ans et l’initiation plus récente du traitement antirétroviral sont associés à un charge virale contrôlée à 4 ans.Conclusion: Although the interest of early ART in HIV-infected infants is demonstrated, the mid and long term virologic success pass through strategies enhancing supporting steady and daily administration of drugs and regular monitoring of virologic response. The steady evaluation of adherence as reported by questionnaire has a very low performance for early detecting virologic failure. It is urgent to widely get access to routine viral load exam in resource-limited countries for quickly detecting virologic failures in children receiving antiretroviral treatment.

Dans de nombreux domaines dans lesquels les mesures ou les données sont disponibles séquentiellement, il est important de savoir décider le plus tôt possible, même si c’est à partir d’informations encore incomplètes. C’est le cas par exemple en milieu hospitalier où l’apprentissage de règles de décision peut se faire à partir de cas complètement documentés, mais où, devant un nouveau patient, il peut être crucial de prendre une dé- cision très rapidement. Dans ce type de contextes, un compromis doit être optimisé entre la possibilité d’arriver à une meilleure décision en attendant des mesures supplé- mentaires, et le coût croissant associé à chaque nouvelle mesure. Nous considérons dans cette thèse un nouveau cadre général de classification précoce de séries temporelles où le coût d’attente avant de prendre une décision est explicitement pris en compte lors de l’optimisation du compromis entre la qualité et la précocité de prédictions. Nous proposons donc un critère formel qui exprime ce compromis, ainsi que deux approches différentes pour le résoudre. Ces approches sont intéressantes et apportent deux propriétés désirables pour décider en ligne : (i) elles estiment en ligne l’instant optimal dans le futur où une minimisation du critère peut être prévue. Elles vont donc au-delà des approches classiques qui décident d’une façon myope, à chaque instant, d’émettre une prédiction ou d’attendre plus d’information, (ii) ces approches sont adaptatives car elles prennent en compte les propriétés de la série temporelle en entrée pour estimer l’instant optimal pour la classifier. Des expériences extensives sur des données contrôlées et sur des données réelles montrent l’intérêt de ces approches pour fournir des prédictions précoces, fiables, adaptatives et non myopes, ce qui est indispensable dans de nombreuses applications. / Early classification of time series is becoming increasingly a valuable task for assisting in decision making process in many application domains. In this setting, information can be gained by waiting for more evidences to arrive, thus helping to make better decisions that incur lower misclassification costs, but, meanwhile, the cost associated with delaying the decision generally increases, rendering the decision less attractive. Making early predictions provided that are accurate requires then to solve an optimization problem combining two types of competing costs. This thesis introduces a new general framework for time series early classification problem. Unlike classical approaches that implicitly assume that misclassification errors are cost equally and the cost of delaying the decision is constant over time, we cast the the problem as a costsensitive online decision making problem when delaying the decision is costly. We then propose a new formal criterion, along with two approaches that estimate the optimal decision time for a new incoming yet incomplete time series. In particular, they capture the evolutions of typical complete time series in the training set thanks to a segmentation technique that forms meaningful groups, and leverage these complete information to estimate the costs for all future time steps where data points still missing. These approaches are interesting in two ways: (i) they estimate, online, the earliest time in the future where a minimization of the criterion can be expected. They thus go beyond the classical approaches that myopically decide at each time step whether to make a decision or to postpone the call one more time step, and (ii) they are adaptive, in that the properties of the incoming time series are taken into account to decide when is the optimal time to output a prediction. Results of extensive experiments on synthetic and real data sets show that both approaches successfully meet the behaviors expected from early classification systems.

L’océan côtier occupe une position clé dans le cycle du carbone et est exposé à l’acidification des océans. Une grande partie de matière organique(MO) marine et continentale est minéralisée dans les sédiments estuariens par des voies aérobies ou anaérobies. Cette minéralisation produit du carbone inorganique dissous (DIC), mais aussi de l’alcalinité totale(TA) pour la partie anoxique, ce qui tamponne les variations de pH du système et augmente la capacitéde l’eau de mer à absorber du CO2. Des mesures dans les sédiments du prodelta du Rhône ont montré que la minéralisation anoxique, surtout la sulfato-réduction, y est dominante et produit des forts flux de TA et de DIC. Proche de l’embouchure, c’est surtout la MO continentale qui est minéralisée et la fraction marine augmente vers le large. Une expérience d’acidification des sédiments de la baie de Villefranche-sur-mer a montré que l’acidification des océans cause la dissolution des carbonates ce qui tamponne le pH dans les sédiments. / Continental shelves are key regions for theglobal carbon cycle and particularly exposed to oceanacidification. A large part of organic matter (OM) ofcontinental and marine origin is mineralized in estuarinesediments following oxic and anoxic pathways.This mineralization produces dissolved inorganic carbon(DIC) leading to acidification of the bottom waters.Anoxic mineralization can produce total alkalinity(TA) that can contribute to buffer bottom water pHand increase the CO2 storage capacity of seawater. Measurementsin the sediments of the Rhˆone River prodeltashowed that anoxic mineralization, especially sulfate reduction,are the major pathways of OM mineralizationand create high DIC and TA fluxes. Land derived OMis mineralized close to the river mouth and marine OMtakes over on the shelf. An acidification experiment withsediment cores from the bay of Villefranche evidencedthat acidification causes carbonate dissolution at thesediment surface that buffers porewater pH.

Problématique : Entre 25 et 45% des enfants nés entre 29 et 36 semaines de gestation présenteront un retard de développement (RD) à 2 ans d'âge corrigé (AC). Les enfants nés entre 29 et 36 semaines de gestation ne bénéficient d’aucun suivi systématique structuré, tel que celui retrouvé dans les Cliniques de suivi néonatal, qui permet une identification précoce des RD. Des facteurs tels que les caractéristiques périnatales, environnementales et le statut neurologique à l’âge équivalent du terme (AET) ont été étudiés comme marqueurs potentiels du RD, mais leur capacité à prédire les manifestations précoces du RD, lorsque combinés, demeure mal comprise. Objectif : Déterminer le modèle de prédiction le mieux ajusté pour la prédiction du retard moteur à 3,5 mois AC par la combinaison des facteurs périnataux, environnementaux et du statut neurologique à l’AET chez les enfants nés entre 29 et 36 semaines de gestation. Méthode: Étude prospective incluant 129 enfants nés entre 29 et 36 semaines de gestation et admis ≥48h à l’unité de soins intensifs néonatale (USIN). À l’AET, les facteurs périnataux et environnementaux ont été collectés. Un examen neurologique standardisé de l’enfant a été complété. À 3,5 mois AC, une évaluation motrice a été réalisée avec le Alberta Infant Motor Scale (AIMS): le retard était défini comme un score <10e percentile. Des régressions logistiques ont permis d’identifier les facteurs associés au RD à 3,5 mois AC et de créer un modèle de prédiction. Résultats : Les facteurs qui sont demeurés significatifs dans le modèle multivarié à 3,5 mois AC sont : consommation de tabac par la mère, présence de diabète gestationnel, score à l’Échelle de dépression postnatal d’Édimbourg, indice de risque néonatal et indice de risque environnemental. Le modèle final avait une sensibilité de 76% et une spécificité de 84% pour la prédiction du RD à 3,5 mois. Conclusion : Le modèle statistique élaboré permet une identification suffisamment sensible et spécifique pour être utilisé en clinique à des fins d’identification précoce du risque de RD auprès des enfants nés entre 29 et 36 semaines de gestation et ce, dès l’AET. / Background: Between 25 and 45% of children born prematurely between 29 and 36 weeks of gestation will present with developmental delay by 2 years of corrected age (CA). Children born between 29 and 36 weeks of gestation do not systematically benefit from specialized follow-up, which allows the early identification of developmental delay. Factors such as perinatal characteristics, environmental characteristics and neurological status have been studied as potential markers of developmental delay. However, their capacity for predicting an early manifestation of developmental delay remains poorly understood. Aims: To determine the best-fitting model for the prediction of motor delay at 3.5 months CA by the combination of perinatal factors, environmental factors, and neurological status at term equivalent age (TEA) in children born between 29 and 36 weeks' gestation. Methods: This prospective observational cohort study included 129 infants born between 29 and 36 weeks of gestation and admitted for >48h in the Neonatal Intensive Care Unit (NICU). At TEA, perinatal and environmental factors were collected, and a standardized neurological examination of the child was also performed. At 3.5 months CA, a motor assessment was performed using the Alberta Infant Motor Scale: delay was defined as a score <10th percentile. Logistic regressions were used in order to identify factors associated with motor delay at 3.5 months CA and to create a prediction model. Results: Factors that remained significant in the multivariate model at 3.5 months CA were maternal smoking, gestational diabetes, Edinburgh Postnatal Depression Scale score, neonatal risk index, and environmental risk index. The final model had a sensitivity of 76% and a specificity of 84% for predicting motor delay at 3.5 months. Conclusion: The statistical model developed demonstrated a sensitivity and specificity strong enough to support its use in a clinical context for the early identification of the risk of motor delay in children born between 29 and 36 weeks of gestation.

Les variations du nombre de copies (i.e., VNC, perte ou gain de matériel génétique de plus de 1 kilobase) figurent parmi les facteurs biologiques les plus associés aux troubles neurodéveloppementaux (TNDs), tels que les troubles du spectre autistique (TSAs) ou la psychose précoce. Les variants génétiques classés comme pathogéniques sont identifiés chez environ 20% des enfants avec des symptômes de TSA référés en génétique clinique. Actuellement, seules les VNCs les plus récurrentes (i.e., plusieurs individus non apparentés ont le même variant) ont été associées avec les TSAs et leurs tailles d’effets ont pu être décrites avec précision grâce à des études d'associations (i.e., cas-contrôles). Cependant, la plupart des VNCs identifiées dans les cliniques neurodéveloppementales et génétiques sont ultra-rares. À ma connaissance, aucune méthode n’a été développée afin d’estimer et de prédire de façon précise la contribution de tels variants aux phénotypes cliniques. De ce fait, l’impact de ces variants ultra-rares sur les risques d'avoir des TNDs, comme les TSAs ou la psychose précoce, reste incertain. Une étude récente de mon groupe de recherche a démontré que les tailles d'effet des délétions et duplications à travers le génome sur les capacités cognitives pouvaient être prédites statistiquement avec 78% de précision en utilisant des mesures d'intolérance à la perte de fonction. Le but de cette thèse est de développer des modèles similaires pour définir les tailles d'effet des VNCs à travers le génome sur les risques de TSA et de psychose précoce, ainsi que sur quelques traits cognitifs et comportementaux affectés dans ces troubles. J’ai analysé tous les VNCs ≥ 50 kilobases identifiées via les données de puces de génotypage et de séquençage sur génome entier chez 137 enfants et adolescents avec une psychose précoce (Boston Children’s hospital), 5,540 probands avec des TSAs (Simons Simplex Collection et MSSNG), et 17,471 personnes de la population générale (Lothian birth cohort, Generation Scotland, IMAGEN et Saguenay Youth Study). Les gènes codants totalement compris dans les VNCs ont été annotés avec neufs variables quantitatives, incluant le score d’intolérance à la perte de fonction et d’autres scores fonctionnels et génétiques. Des modèles statistiques incluant ces scores ont été testés afin de sélectionner celui qui explique le mieux l’effet des VNCs à travers le génome sur le risque de TSA et le quotient intellectuel (QI). Le meilleur modèle a été utilisé par la suite pour investiguer les tailles d’effets des VNCs sur d’autres traits cognitifs et comportementaux liés aux TSAs, ainsi que sur le risque de psychose précoce. Le score d’intolérance à la perte de fonction expliquait le mieux les effets des VNCs sur le risque de TSA et la cognition générale. Les modèles incluant ces scores ont démontré que les délétions et les duplications augmentaient les risques de psychose précoce et de TSA, même après ajustement pour le QI. Il n’y avait aucune différence de tailles d’effets des VNCs entre la psychose précoce et le TSA. La fréquence de loci associé précédemment avec des TNDs et des troubles neuropsychiatriques était également similaire entre dans les TSA et la psychose précoce, et le modèle estimait précisément la taille d'effet de la plupart de ces loci sur le risque de TSA en comparaison aux observation empiriques publiées précédemment. Les CNVs à travers le génome mesurés par le score d’intolérance à la perte de fonction diminuaient de façon similaire le QI dans les populations TSA et générale. Les effets des duplications étaient systématiquement plus faibles que les effets des délétions pour chacun de ces phénotypes, ce qui suggère un effet plus pathogénique des délétions. Les délétions et les duplications affectaient différentiellement la communication sociale, les comportements, et la mémoire phonologique, tandis qu'elles affectaient similairement les capacités motrices dans les populations TSA. L'enrichissement similaire des VNCs à travers le génome dans la psychose précoce et le TSA suggère un effet pléiotropique des VNCs dans ces différentes symptomatologies. Le dépistage routinier pour les VNCs doit être accessible dans les soins cliniques standards des jeunes avec une psychose précoce, comme il est recommandé pour les TSAs. Une telle pratique contribue à établir une médecine personnalisée et peut apporter des bénéfices médicaux comme la détection de comorbidités, la prédiction de la progression de la maladie, et faciliter la communication avec les parents à propos de la nature biologique du trouble. Les modèles appliqués dans ce projet, entraînés sur des VNCs incluant plus de 4,500 gènes, suggèrent des propriétés hautement polygéniques du dosage génique dans les TNDs. J’ai estimé que chaque VNC de 1 mégabase, incluant au moins un gène scorant pour l’intolérance à la perte de fonction, augmente le risque de TSA. La combinaison de ces résultats ouvre de nouvelles perspectives dans la compréhension des effets des VNCs à travers le génome sur les TNDs et les traits associés (e.g., QI ou symptômes comportementaux). Ces modèles ont été implémentés dans un outil en ligne qui a pour but d'aider les cliniciens à estimer les tailles d’effet des VNCs identifiés en clinique et à interpréter leur contribution au phénotype du patient. / Copy number variants (CNVs; i.e., loss or gain of genetic material of over 1 kilobase) are robustly associated with neurodevelopmental disorders (NDDs), such as autism spectrum disorder (ASD) and early-onset psychosis (EOP). Genetic variants classified as pathogenic are identified in approximately 20% of children with ASD symptoms referred to genetic clinics. To date, only the most recurrent CNVs (i.e., similar variants across multiple unrelated individuals) were associated with ASD and their effect-sizes were characterized through association studies (i.e., case-controls). However, most of the CNVs routinely identified in neurodevelopmental and genetic clinics are ultra-rare. To my knowledge, no method was developed to accurately estimate and predict the contribution of such variants to clinical phenotypes. Therefore, the impact of these ultra-rare variants on risk for NDDs, such as ASD and EOP, remains undocumented. A recent study from my research group has shown that the effect-size of genome-wide deletions and duplications on cognitive ability can be statistically predicted with an 78% accuracy using measures of loss-of-function (LoF) intolerance. The aim of this thesis was to develop similar models to define the effect-size of genome-wide CNVs on ASD and EOP risk, as well as on several cognitive and behavioral traits altered in these disorders. I analyzed all CNVs ≥ 50 kilobases called from genotyping arrays and whole genome sequencing data from 137 children and adolescents with EOP (Boston Children’s hospital), 5,540 probands with ASD (Simons Simplex Collection and MSSNG), and 17,471 individuals from unselected populations (Lothian birth cohort, Generation Scotland, IMAGEN and Saguenay Youth Study). Coding genes fully encompassed by CNVs were annotated with nine quantitative variables, including the LoF intolerance score and other functional and genetic scores. Statistical models including these scores were tested to select the one that best explained the effects of genome-wide CNVs on ASD risk and IQ. The best model was subsequently used to investigate the effect-size of genome-wide CNVs on cognitive and behavioral domains related to ASD, as well as on EOP risk. The LoF intolerance score best explained the effect-sizes of genome-wide CNVs on ASD-risk and general cognition. Models including such scores demonstrated that deletions or duplications increased risks for EOP and for ASD, even after adjusting for IQ. There was no difference in effect-sizes between EOP and ASD. The frequency of loci previously associated with NDDs or neuropsychiatric disorders was also similar between EOP and ASD, and the model accurately estimated the effect-size of most of these loci on the risk for ASD comparing to previously published empirical observations. Genome-wide CNVs measured by LoF intolerance score also similarly decreased IQ in both ASD and unselected populations. The effect of duplications was smaller than the effect of deletion for all phenotypes investigated, suggesting a higher pathogenicity of deletions. Deletions and duplications were found to differentially affect social communication, behavior, and phonological memory, whereas both equally affected motor skills in the ASD population. The identical enrichment of genome-wide CNVs in EOP and ASD suggests a pleiotropic effect of CNVs in these different symptomatology. Routine screening for CNVs should be made available in the standard clinical care for EOP youth, as is recommended in ASD. Such practice contributes to the establishment of personalized medicine and may bring medical benefits as detecting medical comorbidities, prediction of the disease progression, and facilitating the communication with parents about the biological nature of the disorder. The models applied in this project, trained on CNVs encompassing more than 4,500 genes, suggest highly polygenic properties of gene dosage in NDDs. I estimated that any 1 megabase CNV, encompassing at least one gene scoring for intolerance to LoF, would increase ASD risk. Overall, these results open new avenues for understanding the effect of genome-wide CNVs on NDD risk and related traits (e.g., IQ or behavioral symptoms). These models were implemented in an online tool which aims to help clinicians estimate the effect-size of CNVs identified in the clinic and interpret their contribution to the patient’s phenotype.

Introduction. Les désordres de la connexion intestin-cerveau (DCIC) sont une association de symptômes digestifs récurrents et chroniques. Les évènements traumatiques précoces seraient un facteur déclenchant. Nous avons testé l’hypothèse selon laquelle la prématurité et les facteurs néonataux influencent le développement des DCIC. L’influence des facteurs socio-démographiques ou psychosociaux a aussi été évaluée. Patients et Méthodes. Une étude cas-témoins a été menée au CHU Sainte Justine à Montréal (Québec, Canada) de juillet 2019 à juillet 2021. Les cas (adultes nés avant 29 semaines d’aménorrhée) ont été recrutés dans la cohorte HAPI (Health of Adults Born Preterm Investigation). Les contrôles sont issus de la population générale. Les participants ont complété le questionnaire de diagnostic Rome IV. Les cas ont complété des questionnaires de dépression et d’anxiété (PROMIS-29, GAD-7, PHQ-9). Résultats. 79 cas (âge médian : 27 ans (24;29), sex ratio H/F: 0.4) et 124 contrôles (âge médian : 33 ans (27;50), sex ratio H/F: 0.9) ont été recrutés. Les prévalences des désordres fonctionnels gastroduodénaux et intestinaux étaient significativement plus élevées dans le groupe des cas féminins comparé aux contrôles féminins, respectivement p=0.017 et p=0.015. La probabilité d’avoir au moins un désordre fonctionnel intestinal ou une constipation fonctionnelle était plus élevé dans ce dernier groupe (p=0.015 et p=0.02). Certains facteurs de risque de développer des DCIC sont directement liés à la prématurité (chorioamniotite, hémorragie intra-ventriculaire) ou à une conséquence de la prématurité (anxiété, dépression, capacités sociales). Conclusion. Il s’agit de la première étude contrôlée qui rapporte la prévalence des DCIC dans une population d’adultes nés prématurés. Nous confirmons que la prématurité est un facteur de risque de développement du DCIC au cours de la vie. / Background. Disorders of brain-gut interaction (DBGI) are defined as a variable combination of chronic or recurrent gastrointestinal symptoms. Early-life stress have been implicated as possible contributing factor. We tested the hypothesis that prematurity and neonatal factors influence the development of DGBI in adults. We also evaluated if sociodemographic or psychosocial factors are associated with the development of a DGBI. Methods. A case-control study was carried out at the Centre Hospitalier Universitaire Sainte-Justine in Montreal (Quebec, Canada) from July 2019 to July 2021. The cases (adults born with severe or extremely severe prematurity born less than 29 weeks of gestation) were recruited from the Health of Adults Born Preterm Investigation (HAPI) cohort. Control subjects were recruited from the general population. All participants completed the Rome IV diagnostic questionnaire online. Cases completed anxiety and depression questionnaires (PROMIS-29, GAD-7, PHQ-9). Neonatal data and sociodemographic status were collected. Key Results. We enrolled 79 cases (median age: 27 years old (24;29), sex ratio M/F: 0.4) and 124 controls (median age: 33 years old (27;50), sex ratio M/F: 0.9). Prevalence of functional gastroduodenal disorders and functional bowel disorders were significantly higher in women in the case group (respectively p=0.017 and p=0.015). There was also a higher probability of having one functional bowel disorder (p=0.015) and functional constipation (p=0.02) than in the female control group. Some of the risk factors are directly linked to prematurity (chorioamnionitis, intraventricular hemorrhage) or linked to a consequence of prematurity (anxiety, depression and social abilities). Conclusion. This is the first prospective controlled study reporting the prevalence of DGBI in a cohort of well-characterized adult-born premature. We confirm that prematurity is a risk factor for developing a DGBI.

Problématique : Les milieux cliniques ont généralement recours à des critères afin d’assurer l’éligibilité et la sécurité de la mobilisation précoce chez les patients mécaniquement ventilés à l’unité des soins intensifs (USI). Considérant que les protocoles de mobilisation et les critères neurologiques qui y sont associés sont peu définis malgré le fait que les altérations neurologiques soient courantes chez le patient ventilé, ce mémoire avait pour but d’investiguer les protocoles et les critères neurologiques qui peuvent être utilisés pour guider la mobilisation précoce à l’USI. Méthode : Les bases de données CINAHL, MEDLINE (OVID), PubMed, EMBASE, PsycINFO et Web of Science ont été explorées en septembre 2022 et 32 articles ont été retenus. La méthodologie d’une revue de la portée décrite par Arksey et O’Malley (2005) a été suivie en tenant pour compte des recommandations supplémentaires formulées par Levac et collaborateurs (2010). Le cadre de référence Knowledge to Action, pertinent à la génération et au transfert d’évidences en sciences infirmières, a permis de structurer la formulation des recommandations pour la pratique. Critères de sélection : adultes (> 18ans) sous ventilation mécanique, intervention de mobilisation précoce initiée dans les deux à cinq jours suivant l’admission à l’USI, énoncer clairement les critères neurologiques. Résultats : Concernant la mobilisation précoce, 24 écrits (75%) ont décrit un protocole progressif d’exercices pouvant s’adapter aux fluctuations de l’état neurologique du patient à l’USI, alors que huit autres (25%) se sont intéressés par une intervention unique pour assurer la mobilité de leurs patients. En regard des critères neurologiques recensés, ils ont été rassemblés sous deux catégories : 1) l’état de sédation-agitation et 2) l’état de conscience. La majorité des écrits (n=20, 63%) ont eu recours à une échelle validée afin de structurer l’évaluation de ces critères, notamment par le biais du Richmond Agitation-Sedation Scale (RASS) (n=16, 50%), de l’Échelle de coma de Glasgow (n=2, 6%) et du Ramsey Sedation Scale (RSS) (n=1, 3%). En revanche, 12 écrits (38%) n’ont pas eu recours à une échelle pour l’évaluation de ces critères. Conclusion : L’utilisation de protocoles pouvant s’adapter à l’état neurologique des patients ventilés mécaniquement en combinaison à des critères neurologiques pouvant être mesurés à l’aide d’échelle validée est recommandée pour encadrer la pratique de mobilisation précoce ainsi que pour promouvoir cette intervention à l’USI. Des études supplémentaires sont nécessaires pour comprendre l’impact de la mobilisation sur la récupération neurologique à l’USI. / Background. Clinical settings typically use criteria to ensure the eligibility and safety of early mobilization in mechanically ventilated patients in the intensive care unit (ICU). Considering that mobilization protocols and associated neurological criteria are poorly defined despite the prevalence of neurological impairments in ventilated patients, this study aimed to investigate the protocols and neurological criteria that can be used to guide early mobilization in the ICU. Methods. In September 2022, CINAHL, MEDLINE (OVID), PubMed, EMBASE, PsycINFO and Web of Science databases were explored, and the selection processes resulted in a final number of 32 articles. The methodology of a scoping review described by Arskey and O’Malley (2005) was followed, and the recommendations by Levac and al., (2010) were also taken into account. The Knowledge to Action framework, relevant to the transfer of evidence in nursing sciences, was used to formulate recommendations for the practice. Selection criteria. adults (>18 years old) under mechanical ventilation, early mobilization intervention initiated within 2-5 days following admission to the ICU, neurological criteria stated by authors Results. Regarding early mobilization, 24 authors (75%) suggested a progressive exercises protocol, while eight (25%) focused on the use of a device or single type of exercises. The neurological criteria are represented under two categories, the level of sedation-agitation and the level of consciousness. Among the reviewed articles, evaluation was structured with a validated scale for the majority (n=20, 63%), as the Richmond Agitation Sedation Scale (RASS) (n=16, 50%), the Glasgow Coma Scale (n=2, 6%) and the Ramsey Sedation Scale (RSS) (n=1, 3%) were used. Conclusion. The use of protocols adapted to the neurological status of mechanically ventilated patients, with the combinaison of neurological criteria defined by validated scale is recommended to guide practice and promote this intervention. Additional studies could be conducted to better understand the impact of mobilization in the neurological recovery in the ICU.

Titre de l'écran-titre (visionné le 5 février 2024) / La maladie d'Alzheimer (AD) est la forme de démence la plus commune. Au Canada, plus de 600 000 personnes souffrent actuellement de démence et 60 à 80% d'entre elles sont atteintes de l'AD. L'AD est caractérisée par une grande variété de symptômes incluant la perte progressive de la mémoire, les troubles du langage et les déficits en navigation spatiale. Les méthodes diagnostics présentement utilisées reposent sur l'identification de ces symptômes en milieu clinique, notamment par l'utilisation de tests standardisés pour évaluer les capacités cognitives des patients. Toutefois, il est maintenant évident que la neuropathogenèse de l'AD est déjà bien avancée lorsque les symptômes deviennent apparents. Le développement de traitements efficaces requiert un diagnostic plus précoce et la compréhension des mécanismes en jeu aux premiers stades de la maladie. L'un des premiers processus pathophysiologiques observé dans les études réalisées chez les humains atteints de l'AD ou les modèles animaux est l'hyperactivité neuronale dans l'hippocampe (HC). Une grande variété d'interneurones GABAergiques (INs) sont impliqués dans la coordination de l'activité neuronale dans les circuits hippocampiques. Les cellules *interneuron-specific* de type 3 (I-S3) coexpriment le peptide vasoactif intestinal (VIP) et la calrétinine et jouent un rôle important dans la formation de la mémoire en contrôlant l'entrée des signaux nerveux dans la région CA1 de l'HC par l'entremise de la désinhibition des cellules excitatrices principales. Il n'est toujours pas connu si, durant la progression de l'AD, l'activité des cellules I-S3 est altérée et si de tels changements peuvent induire les dynamiques pathologiques de la maladie. Dans cette étude, nous adressons cette question en examinant les propriétés des cellules I-S3 et celles des INs qu'elles ciblent - INs de l'oriens/alveus - dans les jeunes souris 3xTg-AD. Le modèle 3xTg-AD est utilisé pour étudier l'AD, alors qu'aux stades avancés, ces souris développent des déficits cognitifs et des neuropathologies similaires à ceux observés chez les patients humains. L'identification de changements dans les propriétés ou l'activité des cellules I-S3 et des INs qu'elles inhibent dans ce modèle pourrait permettre de mieux comprendre les mécanismes en jeu aux stades précoces de l'AD et de guider la recherche pour des nouvelles stratégies thérapeutiques. Nos données indiquent que, malgré une préservation de leur densité et de leur morphologie, les propriétés de décharge des cellules I-S3 montrent des changements significatifs chez les souris 3xTg-AD, associés avec une diminution de l'inhibition dirigée vers les INs de l'O/A. De plus, en utilisant la technique d'imagerie calcique par photométrie à fibre sans-fil, nous observons une augmentation de l'activité des INs de l'O/A durant l'exploration d'objets chez les souris 3xTg-AD. Ces résultats indiquent que l'altération du patron de décharge des cellules I-S3 dans les jeunes souris 3xTg-AD pourrait être responsable de perturbations de l'activité des INs dans la région CA1 de l'HC spécifique à certains comportements. Ultimement, ces changements pourraient affecter les dynamiques des circuits hippocampiques et mener aux premiers symptômes mnémoniques. / Alzheimer's disease (AD) is the most common form of dementia. In Canada, more than 600,000 people currently suffer from dementia, with 60 to 80% of them having AD. AD is characterized by a wide range of symptoms, including progressive memory loss, language impairments, and deficits in spatial navigation. The diagnostic methods currently used rely on identifying these symptoms in a clinical setting, most notably through the use of standardized tests to assess the cognitive abilities of patients. However, it is now evident that the neuropathogenesis of AD is already well advanced when the symptoms begin. The development of effective treatments requires earlier diagnosis and a better understanding of the mechanisms involved during the early stages of the disease. Hippocampal hyperactivity is one of the earliest pathophysiological processes observed in both human patients of AD and animal studies. Various types of GABAergic interneurons (INs) are involved in the coordination of network activity in the hippocampus. The type 3 interneuron-specific (I-S3) cells co-express vasoactive intestinal peptide (VIP) and calretinin, and play an important role in memory formation, as by providing disinhibition to principal excitatory cells, they can gate the inputs arriving to the hippocampal CA1 region. Whether the activity of these cells is altered in AD thereby shaping the pathological network motifs, remains unknown. Here, we address this question by examining the properties of I-S3 cells and their targets - oriens/alveus INs - in young 3xTg-AD mice. The 3xTg-AD model is used to study AD, as at advanced stage, mice display cognitive deficits and neuropathological hallmarks similar to those seen in human patients. The identification of changes in the properties or activity of I-S3 cells and the INs they inhibit could provide a better understanding of the mechanisms at play in the early stages of AD and guide research toward new therapeutic strategies. Our data indicate that whereas the density and morphological characteristics of I-S3 cells in 3xTg-AD mice remain unaltered, the I-S3 firing output can show significant changes. The latter was associated with a decreased inhibitory drive to O/A INs. Furthermore, using wireless fiber photometry calcium imaging in freely behaving mice, we observed an increased CA1 O/A INs activity in 3xTg-AD mice during object exploration. Together, these data indicate that the altered I-S3 cells' firing output in young 3xTg-AD mice may be responsible for a state-dependent altered activity of hippocampal CA1 network and cause further mnemonic dysfunctions.