Le placenta humain est un organe indispensable au maintien de la grossesse et au développement foetal. Son unité structurale et fonctionnelle est la villosité choriale constituée principalement de trophoblastes qui se différencient selon la voie villeuse endocrine ou extravilleuse invasive. Ces deux populations trophoblastiques sécrètent de l'hormone chorionique gonadotrope humaine (hCG), hormone indispensable à la grossesse. C'est une glycoprotéine constituée de deux sous-unités: la sous-unité alpha commune avec la LH, FSH et la TSH et la sous-unité beta, spécifique à chaque hormone, codée par un cluster de gênes regroupés en type I (gêne beta 7) et type II (gênes beta 3, 5 et 8). L'hCG est sécrétée dans le compartiment maternel où elle joue un rôle endocrine essentiel au maintien de la grossesse en stimulant la production de progestérone par l'ovaire. L'hCG joue également un rôle localement en stimulant la différenciation de chaque type de trophoblaste. Elle présente, dans le sang maternel, un pic de sécrétion à 10-12 semaines d'aménorrhée (SA), période ou le statut oxydatif placentaire change. En effet, les bouchons trophoblastiques obstruant la lumière des artères spiralées utérines se délitent à cette période, permettant l'entrée progressive du sang maternel dans la chambre intervilleuse. La pression en oxygène augmente de 18 mm/Hg (8-9 SA, 1er trimestre précoce) à 60 mm/Hg (12-14 SA, 1er trimestre tardif). Dans mon travail de thèse, j'ai cherché à mettre en évidence in situ et in vitro l'impact de ce changement de statut oxydatif sur la différenciation des trophoblastes villeux du 1er trimestre, et plus particulièrement sur l'expression des hCG beta de type I et de type II. J'ai ainsi mis en évidence que les trophoblastes villeux mononucléés du 1er trimestre précoce sécrétaient plus d'hCG beta de type I et II, fusionnaient plus rapidement et exprimaient un panel de facteurs de transcription différents par rapport aux trophoblastes villeux du 1er trimestre tardif. Dans un deuxième temps, j'ai comparé in vitro l'expression et la régulation des deux types d'hCG beta entre les trophoblastes villeux et extravilleux. J'ai montré que: 1) les trophoblastes villeux expriment plus d'hCG beta de type I et II que les trophoblastes extravilleux, 2) dans les deux cas l'hCG beta de type II est majoritaire et 3) PPAR gamma régule de façon opposée ces deux types d'hCG entre les trophoblastes villeux et extravilleux. Enfin j'ai mis en évidence que l'expression de ces deux types d'hCG était dérégulée dans la pré-éclampsie et le RCIU. L'étude des mécanismes impliqués dans la régulation des gênes codants pour l'hCG représente un enjeu important pour la compréhension de la différenciation du trophoblaste humain, du développement précoce du placenta et des pathologies de la grossesse. / The human placenta is an essential organ to maintain pregnancy and for foetal growth. Its structural and functional unit is the chorionic villous, which is mainly composed of cytotrophoblasts that follow two differentiation pathways: the endocrine villous and the invasive extravillous trophoblasts. These two trophoblastic subtypes secrete the human chorionic gonadotropin hormone (hCG), an essential hormone for trophoblast differentiation, placental development and pregnancy. hCG is a glycoprotein composed of two subunits: the alpha subunit, which is common to LH, FSH and TSH, and the beta subunit that confers hormone specificity. A gene cluster encodes the beta subunit, type I (CGB7) and type II (CGB3, 5 and 8), that code for two different proteins. hCG is detected in the maternal blood from the first week of pregnancy, with a peak level at 10-12 weeks of gestation (WG). During the first trimester the oxygen concentration in the intervillous space changes from about 2% (prior to 10 WG) to approximately 6-8% (after 12 WG) due to development of blood flow to the placenta. During my PhD work, I studied in situ and in vitro the impact of these different environments during the first trimester on villous cytotrophoblast differentiation, and more specifically on the type I and type II beta hCG gene expression. I showed that type I and type II beta hCG are more expressed in early first trimester cytotrophoblasts and that these cells exibit more fusion features and express a different panel of transcription factors compare to cells from late first trimester. In the second part of my work, I compared the expression and the regulation in vitro of the two types of beta hCG between villous and extravillous cytotrophoblasts. I demonstrated: 1) villous trophoblast express more type I and type II beta hCG compared to the extravillous trophoblast, 2) in both case type II hCG beta is the major form of beta hCG and 3) PPAR gamma differentially regulates type I and type II beta hCG expression in villous and extravillous trophoblasts. Lastly I showed that the expression of type I and type II beta hCG is deregulated in pre-eclampsia and FGR. The study of the mechanisms involved in hCG regulation represents an important issue for the understanding of human trophoblast differenciation and pregnancy pathophysiology.

Afin de mieux appréhender la multiplicité et la complexité des processus biogéochimiques enzône cotière, un modèle 2D dé- crivant l’évolution d’espèces biogéniques dans les sédiments per-méables des zones intertidales a été développé. Ce modèle couple l’hydrodynamique générée parla marée aux processus de transport-réaction d’espèces biogéochimiques. L’infiltration de la maréedans ce milieu poreux variablement saturé est modélisée par l’équation de Richards. Des méthodesnumériques nécessaires à la ré- solution des équations décrivant le couplage ont été mises en place,comme la méthode de stabilisation SUPG (Streamline Upwind Petrov Galerkin) et une méthodede capture de choc. Le site très dynamique de la plage du Truc-Vert (côte Atlantique) a été choisicomme terrain de référence en raison principalement d’études biogéochimiques disponibles. Lesparamètres d’entrée du modèle font appel d’une part à ces données de terrain (missions ANR PRO-TIDAL et MOBISEA) et d’autre part à des paramètres issus de la bibliographie. La validation dumodèle a été effectuée à partir de la comparaison avec deux cas test issus de la littérature, le pre-mier concernant l’hydrodynamique sous le forçage de la marée et le second concernant l’équationde transport-réaction. Une première version du modèle a été déclinée pour décrire l’évolution de laconcentration en silice en milieu poreux sous le forçage de la marée. Les flux de silice vers l’océanet le temps de résidence de la silice dans les sédiments perméables des plages ont été estimés. Aubout de quelques jours, on peut observer la formation d’une lentille de faible concentration en si-lice dans la partie supérieure de la zone intertidale, caractéristique du forçage de la marée. Nousavons également étudié les variations de la géométrie de cette lentille et du temps de résidencesous l’influence de différents paramètres, tel que la pente de la plage, la conductivité hydraulique,l’amplitude de la marée et le coefficient de dispersion. Une deuxième version du modèle décrit la dégradation de la matière organique, l’évolution des concentrations en oxygène, en nitrates,en phosphates. Ainsi nous disposons de la répartition spatio-temporelle des concentra- tions deces différentes espèces chimiques dans le sédiment. Aujourd’hui les problèmes environnementauxs’avèrent fondamentaux pour notre société et la compréhension des interactions sédiments-océanen est une étape essentielle. Ce modèle nous permet de mieux percevoir le rôle joué par la ma-rée et de quantifier les processus qu’elle induit dans les sédiments variablement saturés des plagessableuses. Ce modèle participe de façon significative à la compréhension des processus biogéochi-miques se déroulant dans ces environnements particulièrement complexes et permet la structurationdes campagnes de mesure. / For a better understanding of the complexity of the biogeochemical processes in coastal re-gion, a 2D model has been developed. This model couples hydrodynamic forcing generated bythe tide and the transport-reaction processes of biogeochemical species. Di- scharge of the tideinto the variably-saturated porous media is modelled by Richards equation. Some numerical me-thods are required for solving this kind of complex problem, as Streamline Upwind Petrov Galerkin(SUPG) method and shock capturing method. The highly dynamical site of the Truc-Vert beach hasbeen chosen as reference field, mainly because of avalaible biogeochemical and hydrodynamicalstudies. The input parameters of the model come from these field data (ANR PROTIDAL and MO-BISEA projects) and from the bibliography. The validation of the model was made in regards oftwo case studies from published hydrodynamic simu- lations under tidal forcing and from avaliabletransport-reaction solutions. A first version of the model has been declined to describe silicic acidevolution into porous media under tidal forcing. The flux of the silicic acid to the ocean and theresidence time of silicic acid into permeable sandy sediments were estimated. After some days, weobserve the formation of a lens of low silicic acid concen- tration in the upper part of the intertidalzone. This lens is the main imprint of the tidal forcing. We studied also variations of the lens geo-metry and the residence time under influence of model parameters, such as the beach slope, the tideamplitude and the dispersion coefficient. A second version of the model describes the organic mat-ter degradation , and simulates the concentrations of oxygen, nitrates and phosphates. The modelreproduces the spatial (2D) and temporal distribution of the concentration of these different che-mical species into the sediment. Nowadays environmental problems are fondamental for our societyand the understanding of the sediment-ocean interactions is a crucial step. The new model allowsus a better understanding of the tidal impact on biogeochemical processes in permeable sediments and offers a quantitative approach on biogeochemical processes that occur into variably-saturatedsandy sediments. The model also offers a useful tool to optimize sampling strategy for field studies.

Le mélanome est un cancer rare de la peau qui se développe à partir des cellules responsables de la pigmentation : les mélanocytes. Depuis quelques années, nous observons une augmentation significative du nombre de personnes atteintes par cette maladie, de mauvais pronostic et très agressive (132 000 nouveaux cas chaque année dans le monde). Le taux de mortalité de ce cancer est très élevé en raison de la rapidité de propagation des cellules cancéreuse dans d’autres régions du corps. En France, on remarque un nombre relativement élevé de cas détectés, plus particulièrement en Bretagne. La tumeur se présente comme une tâche dont l’apparence est très proche du grain de beauté. Si elle est détectée suffisamment tôt, un prélèvement suffit à la guérison et les risques de récidives sont très faibles. En revanche, une fois que les métastases se propagent, les chances de survie à long terme sont très faibles. Malgré les récentes avancées en thérapie ciblée, les traitements du mélanome métastatique restent encore limités. En partenariat avec le groupe Malakoff Médéric, nous développons actuellement un système optique pour la détection précoce du mélanome cutané. Celui-ci est basé sur les propriétés de polarisation de la lumière. La thèse présente la conception du système, de l’étude de faisabilité jusqu’à l’étape finale d’étalonnage. Nous proposons également différents tests sur des échantillons de simulation. Ces derniers nous permettent de démontrer la corrélation qu’il existe entre les effets de polarisation et les modifications biologiques en cours lors du développement du mélanome. Cette étude préliminaire nous prépare aux expérimentations sur de vrais échantillons. / Melanoma is a rare cancer that develops from the pigmentation cells of the skin. Recently, we notice a significant increase in the number of people affected by this aggressive disease with a poor prognosis (132 000 new cases each year worldwide). The mortality rate of this cancer is very high, which is due to the rapid spread of cancerous cells to other parts of the body. In France, there is a relatively high number of cases detected, especially in Britanny. The tumor is a spot which looks like a mole. If detected early, a levy is sufficient to healing and the risk of recurrence is very low. However, once metastasis spread, the long-term prognosis is very low. Despite recent advances in targeted therapy, the treatments of metastatic melanoma are still limited. In partnership with the Malakoff Mederic group, we are currently developing an optical system for early detection of cutaneous melanoma. It is based on the polarization properties of light. The PhD focuses on the design of the system, from the feasibility study to the final calibration. We also present various tests on samples of simulation. These allow us to demonstrate the correlation between the effects of polarization and biological changes during the development of melanoma. This preliminary study prepares us to experiments on real samples.

Nous nous sommes intéressés à évaluer l'influence du changement climatique sur les patrons nets de réponse des plantes aux agents pathogènes. Dans ce travail, nous avons étudié les effets de l’augmentation de la température (20°, 25° et 28°C) sur le phénotype précoces (symptômes de maladie) et sur la fitness en fin de cycle de différentes accessions et mutants de nodulation de la plante légumineuse modèle Medicago truncatula, inoculées par des souches d’agent pathogène racinaire Verticillium adaptées à des différentes températures. Le comportement des variétés de Luzerne cultivée (Medicago sativa) dans ces conditions a été également analysé. Le travail a été divisé en 3 parties. La première partie nous a permis d’identifier parmi 12 souches de Verticillium spp., une souche froide (VA1) et une souche tempérée (V31.2), avec une température optimale de 20°C et 25°C respectivement pour la croissance, la sporulation et l'agressivité sur M. truncatula. Par contre, notre collection des souches ne renfermant pas de souches adaptées à des températures plus élevées. Nous avons obtenu par mutagénèse UV de la souche V31.2 une troisième souche (AS38) chaude qui est agressive à 28°C. Dans la deuxième partie nous avons observé les symptômes de maladie pour sept accessions naturelles de M. truncatula, inoculées par ces trois souches d’agent pathogène, à trois températures 20°, 25° et 28°C et en présence de la souche Sinorhizobium meliloti RCR2011. De faibles symptômes ont été relevés pour deux accessions A17 et DZA315.16 inoculées par VA1 à 20°C. Nous avons observé une sensibilité maximale pour trois accessions (F83005.5, DZA315.16 et L321) inoculées par V31.2 à 25°C, et pour quatre accessions (F83005.5, DZA315.16, L321 et L198) inoculées par AS38 à 28°C. Les résultats des symptômes de maladie ont été confirmés par une quantification moléculaire de l’ADN fongique (qPCR) et par ré-isolement à partir des tissus aériens de la plante. L’effet de VA1 et V31.2 sur trois caractères de fitness (nombre et poids de gousse par plante, ainsi que biomasse aérienne) de M. truncatula a été étudié. L’effet de VA1 s’observe uniquement à 20°C sur l'accession A17. Par contre, V31.2 a montré un impact sur les trois caractères de fitness qui diminuent chez les accessions sensibles, ainsi que sur le nombre de gousse pour l’accession résistante L198. Dans la troisième partie nous avons analysé de la même façon pour quatre mutants de nodulation dans le fond génétique A17. Les mutants ont montré un niveau de résistance à la souche VA1 plus élevé qu’A17, quelle que soit la température étudiée. Vis à vis de la souche V31.2, à 20°C les mutants skl et hcl ont montré le même taux de symptômes qu’A17 tandis que les mutants nfp et sunn ont de taux de symptômes supérieur à celui d'A17. Ces mutants ont tous une sensibilité plus élevé à 25°C. Les résultats des symptômes de maladie ont été confirmés par le test de ré-isolement. Pour ces mutants nous montrons pour la première fois, que seul le mutant sunn (hypernodulant) à la même productivité qu’A17, quelle que soit la condition (contrôle ou inoculées) et la souche (VA1 ou V31.2) étudiée ; alors que le mutant skl (hypernodulant également) a une productivité plus faible. Les deux autres mutants déficients dans la nodulation nfp et hcl ont montré une productivité plus faible qu’A17 quelle que soit la souche et la température étudiée. Enfin une bonne similitude a été trouvée entre la réponse phénotypique précoce (symptômes de maladie) de M. truncatula et de M. sativa inoculées par Verticillium spp. Dans cette thèse, on n’est pas trouvé la corrélation positive entre la capacité de la nodulation et la protection contre la maladie, mais la symbiose augmente la fitness pour certaines de ces plantes. Les résultats suggèrent aussi que l'augmentation de la température pourrait contribuer à faire apparaître une souche adaptée à 28°C (AS38) qui est plus agressive et plus virulente que V31.2 sur M. truncatula. / We were interested to evaluate the influence of climate change on net patterns of plants responses to pathogens. In this work, we studied the effects of temperature increase (20 °, 25 ° and 28 ° C) on early phenotype (symptoms of disease) and on fitness at the end of growth cycle on different accessions and nodulation mutants of the legume model plant Medicago truncatula, inoculated by the root pathogen Verticillium adapted to different temperatures. The behavior of cultivated varieties of alfalfa (Medicago sativa) in these conditions was also analyzed. The work is divided into 3 parts. In the first part, we identified among 12 strains of Verticillium spp., a cold strain (VA1) and a temperate strain (V31.2) with an optimum temperature of growth, sporulation and aggressiveness to M. truncatula of 20°C and 25°C respectively. Since our strain collection doesn’t contain strains adapted to higher temperatures, we have obtained by UV mutagenesis of strain V31.2 a third strain (AS38), considered as a ‘hot’ strain, which is aggressive at 28°C. In the second part, we observed the symptoms of disease on seven natural accessions of M. truncatula, inoculated by the three strains of the pathogen at three temperatures 20°C, 25°C and 28°C in the presence of Sinorhizobium meliloti RCR2011. Mild symptoms were observed for two accessions A17 and DZA315.16 inoculated with VA1 at 20°C. We observed a maximal sensitivity for three accessions (F83005.5, DZA315.16 and L321) inoculated with V31.2 at 25 ° C, and for four accessions (F83005.5, DZA315.16, L321 and L198) inoculated with AS38 at 28 ° C. The results of phenotypic disease symptoms were confirmed by molecular quantification of fungal DNA (qPCR), and re-isolation of the fungus from aerial plant tissues. The effect of strains VA1 and V31.2 on three fitness traits (number and weight of pods per plant and aerial biomass) was studied. The effect negative of VA1 was observed only at 20°C on the A17 accession. In contrast, V31.2 showed an impact on the three fitness traits, which decrease in susceptible accessions, as well as on pod number of the resistant accession L198. In the third part, a similar analysis was made for four nodulation mutants in A17 genetic background. Nodulation mutants showed a higher level of resistance to VA1 than A17, at different studied temperatures. Towards strain V31.2 at 20°C the mutants skl and hcl showed the same symptom scores as A17 whereas nfp and sunn mutants had more susceptible. Mutants showed a higher sensitivity at 25°C to V31.2 fungal strain. The results of phenotypic disease symptoms were confirmed by re-isolation experiments. For the nodulation mutants we showed, for the first time, that only the sunn mutant (hypernodulant) has the same productivity as A17, regardless of the condition (inoculated or control) and the studied strain (VA1 or V31.2); while the skl mutant (hypernodulant also) has a lower productivity. The other two mutants defective in nodulation (nfp and hcl) showed lower productivity than A17 regardless of the strain (VA1 or V31.2) and the temperature studied. Finally, a strong similarity was found between the early phenotypic response symptoms disease in M. truncatula and M. sativa inoculated by Verticillium spp. In this thesis, we didn’t find a positive correlation between the ability of nodulation and protection against the disease, however the symbiosis increases the fitness of some of these plants. The results also suggest that increasing temperatures could favour appearance a strain adapted to 28°C (AS38), which is more aggressive and more virulent than V31.2 on M. truncatula.

Contexte. Les premières années de vie apparaissent particulièrement propices au développement de la sensibilisation allergénique. Objectifs. Cette thèse vise à : i) décrire les profils de sensibilisation allergénique chez le nourrisson et l’enfant, ii) étudier l’association entre ces profils et la morbidité allergique et iii) identifier les facteurs de risque de cette sensibilisation. Méthodes. Dans le cadre du suivi de la cohorte prospective de naissances en population générale Pollution and Asthma Risk: an Infant Study (PARIS), la sensibilisation allergénique a été évaluée chez 1 860 nourrissons à 18 mois et 1 007 enfants à 8/9 ans par dosage des IgE spécifiques dirigées contre 16 et 19 allergènes, respectivement. Les informations concernant la santé et le cadre de vie des enfants ont été recueillies par questionnaires standardisés répétés. Des profils de sensibilisation et des profils de morbidité ont été identifiés par classification non supervisée et mis en relation par régression logistique multinomiale. Enfin, les facteurs associés à la sensibilisation allergénique chez le nourrisson ont été étudiés par régression logistique multivariée. Résultats. Dès 18 mois, 13,8% des enfants étaient sensibilisés et 6,2%, multi-sensibilisés. À 8/9 ans, ces prévalences étaient de 34,5% et 19,8%, respectivement. Les profils de sensibilisation identifiés chez le nourrisson (3) et dans l’enfance (5) différaient au regard de la morbidité allergique. L’analyse étiologique a permis de préciser le rôle des expositions précoces aux allergènes et aux microorganismes sur la sensibilisation allergénique. Conclusion. Cette thèse contribue à une meilleure compréhension de l’histoire naturelle de la sensibilisation allergénique, et ce, dès les premières années de vie. Cette connaissance est essentielle à la prévention des maladies allergiques qui en découlent. / Background. The first years of life appear to be critical for the development of allergic sensitization. Objectives. This thesis aims: i) to describe allergic sensitization profiles in infants and children, ii) to assess the link between these sensitization profiles and allergic morbidity, and iii) to identify risk factors for allergic sensitization. Methods. This work concerns children involved in the Pollution and Asthma Risk: an Infant Study (PARIS) population-based prospective birth cohort. Allergic sensitization was assessed in 1,860 18-month-old infants and 1,007 8/9-year-old children by specific IgE measurements towards 16 and 19 allergens, respectively. Lifelong health and living condition data were collected by repeated standardized questionnaires. Sensitization profiles and morbidity profiles were identified using unsupervised classification, and related to each other by multinomial logistic regression. Finally, risk factors for early allergic sensitization were assessed by multivariate logistic regression. Results. As soon as 18 months of age, 13.8% of children were sensitized and 6.2%, multi-sensitized. When 8/9 years old, corresponding prevalence was 34.5% and 19.8%, respectively. Sensitization profiles identified in infancy (3) and in childhood (5) differed in terms of allergic morbidity. Risk factor analysis allowed to clarify the role of early exposure to allergens and microorganisms on allergic sensitization. Conclusion. This thesis improves the natural history of allergic sensitization understanding, as soon as the first years of life. This knowledge is essential for subsequent disease preventing.

Le traitement de référence de la maladie de Parkinson (MP) reste l’utilisation du précurseurdirect de la dopamine: la L-3,4-dihydroxyphenylalanine (L-Dopa). Le traitement chroniquedes patients parkinsoniens à la L-Dopa induit, en revanche, systématiquement desmouvements involontaires anormaux que l’on qualifie de dyskinésies induites par la L-Dopa(DIL). L’étude de l’expression des dyskinésies s’est essentiellement focalisée sur lesdysfonctions neuronales engendrées dans les régions motrices des ganglions de la base et apermis de révéler une surexpression significative de gènes de réponse précoce (GRP) tels que: ΔFosB, ARC, Zif268 et FRA2 dans le striatum de rats dyskinétiques traités chroniquement à la L–Dopa. En revanche, plusieurs autres régions dopaminoceptives, probablement affectées par la dopamine exogène nouvellement synthétisée, ont été négligées alors qu’elles pourraient jouer un rôle clé dans l’expression des dyskinésies. Par conséquent, nous avons quantifié l’expression de ΔFosB, ARC, FRA2 et Zif268 dans l’ensemble du cerveau de rats dyskinétiques que nous avons comparée à des rats non-dyskinétiques. Cette approche nous a permis d’identifier 9 structures, localisées en dehors des ganglions de la base, présentant une surexpression d’au moins 3 des GRPs cités ci-dessus. Parmi ces structures, le domaine dorsolatéral du « bed nucleus of the stria terminalis » (dlBST) et l’habenula latérale (LHb) montrent une corrélation significative entre l’expression de ΔFosB et la sévérité des dyskinésies. Nous avons donc fait l’hypothèse que ces 2 structures pouvaient être impliquées dans l’expression des dyskinésies. Par conséquent, pour évaluer le rôle potentiel du dlBST et de la LHb dans les dyskinésies, nous avons inhibé l’activité électrique des neurones exprimant FosB/ΔFosB en utilisant la méthode d’inactivation sélective du Daun02/ß-galactosidase que nous avons précédemment validée dans une structure bien connue pour être impliquée dans les dyskinésies: le striatum. Nous avons démontré que l’inhibition de ces neurones, à la fois dans le dlBST et la LHb, diminuait la sévérité des dyskinésies sans affecter l’effet bénéfique de la L-Dopa chez les rats dyskinétiques. Nous avons ensuite pu confirmer l’implication du dlBST grâce au model de référence des dyskinésies: le macaque dyskinétique lésé au MPTP. L’ensemble de ces résultats nous a ainsi permis de montrer, pour la première fois, l’implication fonctionnelle de 2 structures externes aux ganglions de la base dans l’expression des dyskinésies, offrant de nouvelles perspectives thérapeutiques. / The gold standard treatment for Parkinson’s disease (PD) remains the dopamine precursor L- 3,4-dihydroxyphenylalanine (L-Dopa). Long-term L-Dopa treatment systematically leads to abnormal involuntary movements (AIMs) called L-Dopa-induced dyskinesia (LID). These manifestations first led to investigate the neuronal dysfunctions in the motor regions of thebasal ganglia and unravelled an overexpression of ΔFosB, ARC, Zif268 and FRA2 immediate-early genes (IEG) in the dopamine-depleted striatum of dyskinetic rats. However, other several dopaminoceptive structures, likely affected by the exogenously produced dopamine, have been neglected although they might play a key role in mediating LID. Hence, we assessed the expression of ΔFosB, ARC, FRA2 and Zif268 IEGs in the whole brain of dyskinetic rats compared to non-dyskinetic ones. Such approach shed light notably upon 9 structures located outside of the basal ganglia displaying an IEG overexpression. Among them, the dorsolateral bed nucleus of the stria terminalis (dlBST) and the lateralhabenula (LHb) displayed a significant correlation between ΔFosB expression and LID severity. We therefore postulated that these structures might play a role in LID manifestation. Therefore, to assess dlBST and LHb causal roles upon LID severity, we inhibited the electrical activity of FosB/ΔFosB-expressing neurons using the selective Daun02/β- galactosidase inactivation method that we previously validated in a well known structure involve in LID: the striatum. Interestingly, the inactivation of dlBST and LHb ΔfosBexpressing neurons alleviated LID severity and increased the beneficial effect of L-Dopa in dyskinetic rats. Remarkably, BST involvement in LID was confirmed in the gold standard model of LID, the dyskinetic MPTP-lesioned macaque. Altogether, our results highlight for the first time the functional involvement of 2 structures.

Le cadre neuroconstructiviste du développement cognitif, en considérant la variabilité des contraintes qui agissent dès la conception et façonnent le développement, apparaît pertinent pour considérer l’influence des expériences sensorielles précoces sur le développement neurocomportemental des nouveau-nés prématurés. Ils évoluent dans un environnement particulier et ont une vulnérabilité aux troubles neurodéveloppementaux, auxquels des atypies du traitement tactile et temporel sont associées. L’objectif de ce travail de thèse est d’étudier les compétences tactiles et temporelles des nouveaux nés prématurés, et d’évaluer l’effet de l’environnement précoce sur ces perceptions. La perception tactile passive et la cognition ont été étudié auprès de 61 nouveau-nés prématurés (nés entre 32 et 34SA) à 35 semaines d’âge corrigé. Les réponses d’orientation manuelle lors de stimulations tactiles passives du membre supérieur ont été mesurées lors d'un paradigme d’habituation et de déshabituation (changement de localisation ou pause dans la séquence de stimulation). Les prématurés montrent une réponse d'orientation manuelle aux stimuli, qui diminue lors de la répétition, indépendamment de son emplacement sur le bras. L'habituation est retardée chez les sujets nés le plus tôt, à un petit poids et ayant vécu davantage d’expériences douloureuses. Enfin, les prématurés perçoivent les changements de localisation du stimulus et l'intervalle interstimulus, ce qui suggère un développement prénatal des capacités de traitement temporel. Ces capacités de traitement temporel et leur utilisation pour générer une prédiction sensorielle ont été évaluées au cours d’une seconde étude. 19 nouveau-nés prématurés (nés entre 31 et 32 SA) ont été soumis à une séquence tactile (régulière ou irrégulière) aux âges corrigés de 33 et 35 SA. Les variations de flux sanguin cérébral été mesurées. Aux deux âges corrigés, les stimuli tactiles sont associés à une réponse hémodynamique au sein du cortex somatosensoriel. À 33 semaines d’âge gestationnel corrigé les omissions dans la séquence sont associées à une augmentation du flux sanguin cérébral, qui indique que les prématurés forment des prédictions sensorielles, indépendamment du groupe expérimental. Ce travail de thèse permet de mieux caractériser les capacités de traitement tactile et temporel des nouveau-nés prématurés, qui manquent d’investigations récentes et approfondies. De plus, il apporte des arguments rationnels qui pourraient permettre de proposer des thérapies sensorielles à ces patients, basées sur leurs capacités de perception. / The neuroconstructivist theoretical framework of cognitive development, taking into account the variability of the constraints that act from the conception to shape development, is relevant to consider the early influence of sensory experiences on the neurobehavioral development of preterm neonates. They evolve in a particular environment and are vulnerable to neurodevelopmental disorders, to which atypical tactile and temporal processing are associated. The aim of the thesis is to study tactile and temporal abilities in preterm newborns and to evaluate the effect of the early environment on these perceptions. We included 61 preterm neonates (born between 32 and 34 weeks of gestational age (wGA)). At 35 weeks of corrected gestational age, we measured orienting responses (forearm, hand, and fingers movements) during vibrotactile stimulation of their hand and forearm, during a habituation and dishabituation paradigm, the dishabituation being either a location change or a pause in the stimulation sequence. Preterm newborns displayed a manual orienting response to vibrotactile stimuli which significantly decreased when the stimulus was repeated, regardless of the stimulated location on the limb. Habituation was delayed in subjects born at a younger gestational age, smaller birth weight, and having experienced more painful care procedures. Preterm neonates perceived changes in stimulus location and interstimulus time interval, suggesting a prenatal development of temporal processing capacities. These temporal processing abilities and their use to generate sensory prediction are being evaluated in a second study. 19 premature neonates (born between 31 and 32wGA) were presented with a tactile sequence (regular or irregular) at 33 and 35 weeks of corrected GA. Variations in cerebral blood flow were measured. At both corrected GA, tactile stimuli are associated with a hemodynamic response in the primary somatosensory cortex. At 33 weeks of corrected GA, omissions in the sequence are associated with an increase in cerebral blood flow, which indicates that premature neonates form sensory predictions, regardless of their experimental group. This thesis work allows to better characterize the tactile and temporal processing abilities in premature neonates, which lack recent and thorough investigation. In addition, it provides rational arguments that could help to propose sensory therapies to these patients, based on their perceptual abilities.

L’obstacle majeur à l’éradication du VIH est l’existence de réservoirs cellulaires du VIH, qui échappent au traitement et à la réponse immunitaire de l’hôte. Ce réservoir s’établit très tôt dans l’infection, menant typiquement à la destruction d’un grand nombre de lymphocytes T CD4+. Cependant, une faible proportion de ces cellules retourne à l’état quiescent en ayant intégré le génome viral. La taille et l’évolution du réservoir chez l’adulte ont été bien élucidées. Cependant, on en sait moins sur la taille et la distribution du réservoir du VIH, et sur l’impact de l’initiation précoce de la thérapie antirétrovirale combinée (TARc) sur ces dernières dans la population infantile. Cet essai s’inscrit dans le cadre de l’étude prospective multicentrique EPIC4 (Early Pediatric Initiation, Canada Child Cure Cohort Study), qui a recruté 221 enfants infectés par la voie verticale dans neuf centres pédiatriques canadiens. Nous soumettons l’hypothèse que l'initiation très précoce de la TARc chez l’enfant infecté par le VIH permettrait de réduire le réservoir à ses plus bas niveaux, menant à un meilleur contrôle de la réplication virale suite à une éventuelle interruption de traitement. Nous avons obtenu des corrélations positives entre la taille du réservoir viral lymphocytaire sanguin du VIH-1 et l'âge de l’initiation de la TARc et l'âge à la suppression virale soutenue (SVS). Les niveaux des réservoirs sont négativement corrélés à la proportion de la vie sous TARc efficace et à la proportion de la vie sous SVS et au compte de lymphocytes T CD4+. Nous avons montré également qu’un traitement initié précocement dans les premiers six mois de vie serait un facteur de prédictions d’une suppression virale plus rapide et plus soutenue. Nos résultats confirment que l’initiation précoce de la TARc et le maintien à long terme de la suppression virale stable sont des facteurs clés conduisant à une taille limitée du réservoir viral. Par ailleurs, nous démontrons pour la première fois que la taille du réservoir inductible du VIH-1 mesurée dans les lymphocytes T CD4+ du sang périphérique après stimulation avec un analogue de prostratine corrèle significativement avec celle mesurée en ADN proviral. Ainsi, nous avons validé une nouvelle technique de mesure de réservoir inductible qui est rapide et moins coûteuse et surtout requiert un faible volume de sang donc semble très prometteuse pour des études sur le VIH-1 pédiatrique. / The major barrier to eradicating HIV is the existence of cellular reservoirs of HIV, which escape the treatment and immune response of the host. This reservoir is established very early in the infection, typically leading to the destruction of a large number of CD4+ T cells. However, a small proportion of these cells return to quiescent state after integrating the viral genome. The size and evolution of the reservoir in adults have been well understood. However, we know less about the size and distribution of the HIV reservoir, and the impact of early initiation of combination antiretroviral therapy (cART) on it in the infant population. Our study is a part of the Early Pediatric Initiation Canada, Child Cure Cohort (EPIC4); a prospective, multicenter study, which enrolled 221 vertically HIV-1 infected children in nine Canadian pediatric centers. We hypothesize that very early initiation of cART in HIV-infected children would reduce the reservoir to its lowest levels, leading to better control of viral replication following a possible interruption of treatment. A strong positive correlation was observed between reservoir size in peripheral blood and both the age at initiation of cART and the age at which sustained viral suppression (SVS) was achieved. We found a strong negative correlation between the size of the viral reservoir and the proportion of life spent on effective cART or the proportion of life with SVS and CD4+ T lymphocytes count. This study shows that starting cART within 6 months from birth is a predictor of faster and more sustained virological suppression in infants. Our findings suggest that early cART initiation in infants and long-term viral suppression are key factors leading to limited viral reservoir size. Furthermore, we established for the first time that the size of the inducible HIV-1 reservoir in peripheral blood CD4+ T lymphocytes of children, quantified by the prostratin analogue stimulation test, correlates with the size obtained using proviral DNA measurement. Thus, we have validated a new inducible reservoir measurement technique that is fast, less expensive, and, importantly requires a lower blood volume. This assay could be very promissing for evaluating inducible HIV-1 reservoirs in pediatric HIV-1 studies.

L’internet des objets est au coeur desprocessus industriels intelligents grâce à lacapacité de détection d’évènements à partir dedonnées de capteurs. Cependant, beaucoup resteà faire pour tirer le meilleur parti de cettetechnologie récente et la faire passer à l’échelle.Cette thèse vise à combler le gap entre les fluxmassifs de données collectées par les capteurs etleur exploitation effective dans la gestion desprocessus métier. Elle propose une approcheglobale qui combine le traitement de flux dedonnées, l’apprentissage supervisé et/oul’utilisation de règles sur des évènementscomplexes permettant de prédire (et doncéviter) des évènements indésirables, et enfin lagestion des processus métier étendue par cesrègles complexes.Les contributions scientifiques de cette thèse sesituent dans différents domaines : les processusmétiers plus intelligents et dynamiques; letraitement d’évènements complexes automatisépar l’apprentissage de règles; et enfin et surtout,dans le domaine de la fouille de données deséries temporelles multivariéespar la prédiction précoce de risques.L’application cible de cette thèse est le transportinstrumenté d’oeuvres d’art / Internet of things is at the core ofsmart industrial processes thanks to its capacityof event detection from data conveyed bysensors. However, much remains to be done tomake the most out of this recent technologyand make it scale. This thesis aims at filling thegap between the massive data flow collected bysensors and their effective exploitation inbusiness process management. It proposes aglobal approach, which combines stream dataprocessing, supervised learning and/or use ofcomplex event processing rules allowing topredict (and thereby avoid) undesirable events,and finally business process managementextended to these complex rules. The scientificcontributions of this thesis lie in several topics:making the business process more intelligentand more dynamic; automation of complexevent processing by learning the rules; and lastand not least, in datamining for multivariatetime series by early prediction of risks. Thetarget application of this thesis is theinstrumented transportation of artworks.

Au Canada, on estime que 16 000 personnes vivent avec une maladie d’Alzheimer ou une maladie apparentée à apparition précoce (MAAP) soit lorsque ce diagnostic frappe avant l’âge de 65 ans (Société Alzheimer Canada, 2016). Plusieurs études ont décrit que le diagnostic de la MAAP entraîne plusieurs changements au sein du couple et notamment auprès du conjoint-aidant qui doit faire face à de nombreux défis, en plus de devoir composer avec de nouveaux rôles. Pourtant, peu d’écrits se sont intéressés aux transitions vécues par ces aidants au-delà de la période qui entoure le diagnostic. Cette étude qualitative descriptive avait pour but d’explorer les perceptions des transitions vécues par les conjoints-aidants de personnes atteintes de la MAAP dont le diagnostic est établi depuis plus de deux ans. Plus précisément, elle visait à décrire les types de transitions vécues par les conjoints-aidants, les conditions qui facilitent et celles qui inhibent la « réussite » des transitions ainsi que les patrons de réponses identifiés par les conjoints-aidants. La théorie des transitions de Meleis et al. (2000) a été utilisée comme cadre de référence à cette étude. Des entrevues semi-dirigées ont été menés auprès de trois conjoints-aidants. Une analyse thématique selon Paillé et Mucchielli (2016) a fait ressortir les trois thèmes suivants : 1) un long parcours de proche aidance jalonné de multiples transitions; 2) des conditions personnelles et communautaires qui influencent le succès des multiples transitions et 3) une variété de stratégies pour composer avec le rôle de conjoint-aidant. Les résultats de l’étude permettent de mieux comprendre la réalité vécue par les conjoints-aidants et pourront guider les infirmières dans l’évaluation des besoins propres aux conjoints-aidants, ainsi qu’au développement des interventions et des services visant à faciliter les différentes transitions. D’autres études s’avéreront toutefois nécessaires pour comprendre le phénomène complexe de la proche aidance des conjoints de personnes vivant avec la MAAP. Des pistes pour la recherche, la pratique et la formation des infirmières sont présentées. / In Canada, 16,000 persons are living with early-onset dementia (EOD) (Alzheimer Society Canada, 2016). Several studies have described that the diagnosis of EOD lead to difficulties for the couple and in particular for spouse caregiver who must face many challenges and deal with new roles. Yet, little is known about the transitions experienced by these caregivers beyond the diagnosis period. The purpose of this descriptive qualitative study was to explore the perceptions of the transitions experienced by the spouse caregiver of people with EOD whose diagnosis has been established for more than two years. More specifically, it aims to describe the types of transitions experienced by the spouse caregivers, the conditions that facilitate and inhibit the “success” of the transitions as well as the response patterns identified by the spouse caregivers. The theory of transitions of Meleis et al. (2000) was used as framework. Semi-structured interviews were conducted with three caregivers. A thematic analysis according to Paillé and Mucchielli (2016) brought out three themes: 1) a long journey of caregiving marked out by multiple transitions; 2) personal and community conditions that influence the success of multiple transitions and 3) a variety of strategies for coping with the caregiver role. The results of this study help better understand the lived experience by spouse caregivers and could guide nurses in assessing the specific needs of caregivers, as well as the development of interventions and services that can facilitate various transitions. Further studies will be needed to understand the caregiving experience of spouse living with a partner diagnosis with EOD. Directions for research, practice and nursing education are presented.