[ES] Esta tesis aborda el problema de fusión de datos en el ámbito de la neurociencia. El objetivo principal de este estudio es la fusión de modalidades, con énfasis en la fusión bimodal de señales biomédicas fMRI+EEG y de ECG+EEG. Las técnicas de fusión de datos tienen como objetivo alcanzar la exactitud y precisión en la toma de decisiones que sería más difícil con una sola modalidad. Hemos hecho una extensa revisión bibliográfica que contempla la fusión temprana y la fusión tardía de la siguiente manera: fusión temprana a nivel de sensores; fusión temprana a nivel de características; fusión tardía a nivel de scores; y fusión tardía a nivel de decisiones. En cada uno de esos apartados se presenta una tabla comparativa con las debilidades y fortalezas de cada método, así como los trabajos más citados. También hemos hecho aportes teóricos en esta área abordando el tema de la comparación entre la fusión temprana y la fusión tardía (soft y hard) para un problema multimodal de dos clases, dando elementos sobre la opción más adecuada a la hora de seleccionar la fusión temprana o tardía. Para este análisis hemos asumido inicialmente el conocimiento de los modelos utilizados., para después considerar modelos donde hay que estimar una serie de parámetros a partir de un conjunto de entrenamiento. El análisis se ha hecho para datos incorrelados y se ha extendido a datos con matrices de covarianza arbitrarias. Hemos realizado un estudio experimental como complemento del capítulo teórico. A partir de cuatro experimentos diferentes se destaca la efectividad de la fusión de datos multimodales para la mejora del rendimiento de los clasificadores. Los métodos de fusión y los clasificadores probados mostraron consistentemente un rendimiento superior en términos de métricas como el F1 score, la precisión, AUC y APR, en comparación con el uso de una sola modalidad de datos. Los resultados logrados subrayan la importancia de la fusión de datos en aplicaciones neurocientíficas y abren nuevas posibilidades para el desarrollo de sistemas de diagnóstico más precisos y robustos. / [CA] Aquesta tesi aborda el problema de la fusió de dades en l'àmbit de la neurociència. L'objectiu principal d'aquest estudi és la fusió de modalitats, amb èmfasi en la fusió bimodal de senyals biomèdiques fMRI+EEG i d'ECG+EEG. Les tècniques de fusió de dades tenen com a objectiu assolir l'exactitud i precisió en la presa de decisions que seria més difícil amb una sola modalitat. Hem fet una extensa revisió bibliogràfica que contempla la fusió primerenca i la fusió tardana de la següent manera: fusió primerenca a nivell de sensors; fusió primerenca a nivell de característiques; fusió tardana a nivell de puntuacions; i fusió tardana a nivell de decisions. En cadascun d'aquests apartats es presenta una taula comparativa amb les debilitats i fortaleses de cada mètode, així com els treballs més citats. També hem fet aportacions teòriques en aquesta àrea abordant el tema de la comparació entre la fusió primerenca i la fusió tardana (suau i dura) per a un problema multimodal de dues classes, donant elements sobre l'opció més adequada a l'hora de seleccionar la fusió primerenca o tardana. Per a aquesta anàlisi, hem assumit inicialment el coneixement dels models utilitzats, per després considerar models on cal estimar una sèrie de paràmetres a partir d'un conjunt d'entrenament. L'anàlisi s'ha fet per a dades incorrelades i s'ha estès a dades amb matrius de covariància arbitràries. Hem realitzat un estudi experimental com a complement del capítol teòric. A partir de quatre experiments diferents es destaca l'efectivitat de la fusió de dades multimodals per a la millora del rendiment dels classificadors. Els mètodes de fusió i els classificadors provats van mostrar constantment un rendiment superior en termes de mètriques com el F1 score, la precisió, AUC i APR, en comparació amb l'ús d'una sola modalitat de dades. Els resultats obtinguts subratllen la importància de la fusió de dades en aplicacions neurocientífiques i obrin noves possibilitats per al desenvolupament de sistemes de diagnòstic més precisos i robusts. / [EN] This thesis addresses the problem of data fusion in the field of neuroscience. The main objective of this study is to explore multimodal fusion, with an emphasis on bimodal fusion of biomedical signals such as fMRI+EEG and ECG+EEG. Data fusion techniques aim to achieve accuracy and precision in decision-making that would be more challenging with a single modality. We have conducted an extensive literature review covering early fusion and late fusion, as follows: early fusion at the sensor level, early fusion at the feature level, late fusion at the score level, and late fusion at the decision level. In each of these sections, we present a comparative table outlining the strengths and weaknesses of each method, as well as the most cited works. We have also made theoretical contributions to this area by addressing the comparison between early and late fusion (both soft and hard) for a two-class multimodal problem, providing insights into the most suitable choice between early and late fusion. For this analysis, we initially assumed knowledge of the models used, then considered scenarios where a series of parameters must be estimated from a training set. The analysis was conducted for uncorrelated data and extended to data with arbitrary covariance matrices. We conducted an experimental study to complement the theoretical chapter. Based on four different experiments, the effectiveness of multimodal data fusion in enhancing classifier performance was highlighted. The tested fusion methods and classifiers consistently demonstrated superior performance in terms of metrics such as F1 score, precision, AUC, and APR compared to using a single data modality. The results emphasize the importance of data fusion in neuroscientific applications and open up new possibilities for developing more accurate and robust diagnostic systems. / Pereira González, LM. (2024). Nuevas contribuciones en aplicaciones de fusión multimodal de bioseñales [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/213614

[ES] El aumento de las emisiones de gases de efecto invernadero (GEI) empeora el calentamiento global y el cambio climático. El dióxido de carbono (CO2), como principal componente de los GEI, está estrictamente restringido en las normativas que pretenden un objetivo de neutralidad de carbono. En el sector del transporte, la electrificación ha sido ampliamente reconocida como un buen camino para lograr dicho objetivo. El gran éxito en el rango de baja potencia ha generado confianza en el empleo de motores eléctricos de gran potencia. Sin embargo, las deficiencias actuales, como la baja densidad energética y el reciclaje limitado de baterías usadas dificultan la sustitución total de los motores de combustión en poco tiempo, especialmente en el caso de los motores de transporte pesado. La utilización de combustibles limpios puede ser una solución de transición para lograr una reducción rápida de las emisiones de CO2. La presente tesis tiene como objetivo predecir las características específicas del proceso de combustión de chorros tipo Diesel en condiciones reactivas alimentados con combustibles hidrocarburos y oxigenados. Para lograr este objetivo, se utiliza una herramienta numérica denominada modelo Quasi-1D, que acopla un modelo de chorro unidimensional desarrollado internamente con un modelo de combustión avanzado basado en flamas laminares de un bajo coste computacional. Posteriormente, las métricas de combustión y la estructura de la llama se pueden examinar de manera eficiente a través de la evaluación del estado químico obtenido a lo largo de las trayectorias de mezcla. El estudio se centra principalmente en el caso de un chorro libre inyectado a través de un orificio único en un ambiente estacionario, con variaciones de condiciones de dicho ambiente y de inyección recomendadas por la Engine Combustion Network (ECN). Se han considerado una gran variedad de combustibles, incluyendo el n-dodecano, combustibles de referencia primarios y combustibles oxigenados de tipo OMEn. En conclusión, el modelo cuasi-1D ofrece una predicción precisa de las principales métricas del proceso de combustión en el amplio rango de condiciones consideradas a pesar de su bajo coste computacional. Ello lo constituye en una herramienta prometedora para la calibración de la combustión en motores con combustibles alternativos. / [CA] L'augment de les emissions de gasos d'efecte d'hivernacle (GEI) empitjora l'escalfament global i el canvi climàtic. El diòxid de carboni (CO¿), com a principal component dels GEI, està estrictament restringit en les normatives que pretenen asolir un objectiu de neutralitat de carboni. En el sector del transport, l'electrificació ha sigut àmpliament reconeguda com un bon camí per a aconseguir aquest objectiu. El gran èxit en el rang de baixa potència ha generat confiança en l'ús de motors elèctrics de gran potència. No obstant això, les deficiències actuals, com la baixa densitat energètica i el reciclatge limitat de bateries usades dificulten la substitució total dels motors de combustió en poc temps, especialment en el cas dels motors de transport pesat. La utilització de combustibles nets pot ser una solució de transició per a aconseguir una reducció ràpida de les emissions de CO¿. La present tesi té com a objectiu predir les característiques específiques del procés de combustió de dolls tipus Dièsel en condicions reactives alimentats amb combustibles hidrocarburs i oxigenats. Per a aconseguir este objectiu, s'utilitza una ferramenta numèrica denominada model Quasi-1D, que acobla un model de doll unidimensional desenvolupat internament amb un model de combustió avançat basat en flamelets laminars d'un baix cost computacional. Posteriorment, les mètriques de combustió i l'estructura de la flama es poden examinar de manera eficient a través de l'avaluació de l'estat químic obtingut al llarg de les trajectòries de mescla. L'estudi es centra principalment en el cas d'un doll lliure injectat a través d'un orifici únic en un ambient estacionari, amb variacions de condicions d'aquest ambient i d'injecció recomanades per la Engine Combustion Network (ECN). S'han considerat una gran varietat de combustibles, incloent el n-dodecan, combustibles de referència primaris i combustibles oxigenat de tipus OMEn. En conclusió, el model Quasi-1D oferix una predicció precisa de les principals mètriques del procés de combustió en l'ampli rang de condicions considerades malgrat el seu baix cost computacional. Això el constitueix en una ferramenta prometedora per a la calibració de la combustió en motors amb combustibles alternatius. / [EN] The increase in greenhouse gas (GHG) emissions worsens global warming and climate change. Carbon dioxide (CO2), as the main composition in GHG, is strictly restricted in the emission regulation under the target of carbon neutrality by the middle of this century. In the transportation sector, electrification has been widely recognized as a good pathway to achieve such goals in light-duty applications. Great success in the low power range has built confidence in the employment of large power motors. However, the current shortcomings of battery such as low energy density, or limited recycling of used batteries make it difficult to fully replace the combustion engines in a short time, especially for heavy-duty engines. The utilization of low-carbon/zero-carbon fuels can be a transitional solution for achieving CO2 emission reduction rapidly. The present thesis aims to fully predict the specific characteristics of the combustion process of diesel-like reacting sprays fueled with hydrocarbon and oxygenated fuels. To accomplish this objective, a so-called Quasi-1D model is utilized, which integrates an in-house developed one-dimensional spray model with an advanced combustion model based on laminar flamelets at a low computational cost. Subsequently, the combustion metrics and flame structure can be efficiently examined throughout the evaluation of the chemical state obtained along mixing trajectories. The study mainly focuses on the case of a free spray injected through a single hole into steady environments with the variation of ambient and injection conditions recommended by Engine Combustion Network (ECN). A wide variety of fuels are considered, including n-dodecane, Primary Reference Fuels, and OMEn-type fuels. In conclusion, the Quasi-1D model delivers an accurate prediction of the main metrics of spray combustion process across the variety of conditions considered in spite of its low computational cost. This results in a promising tool for the calibration of combustion in engines with alternative fuels. / Cao, J. (2024). 1D Liquid Spray/Gas Jet Combustion Modelling using Detailed Chemistry [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/213615

[ES] El selenio es un oligoelemento esencial con funciones antioxidantes importantes en los humanos. Sin embargo, su posible papel en las enfermedades relacionadas con la diabetes sigue siendo un tema de debate. Objetivos. Primero, estudiar los efectos potenciales del selenio en la prediabetes con la edad. Segundo, desarrollar una caja de herramientas para realizar estudios de asociación del genoma completo (GWAS) y meta-análisis dentro de consorcios. Tercero, evaluar los determinantes (ambientales y genéticos) de diferentes biomarcadores de selenio. Cuarto, evaluar si los niveles de biomarcadores de selenio están causalmente relacionados con la diabetes y sus complicaciones. Principalmente se trabajó con la cohorte Aragon Workers Health Study (AWHS), un cohorte española formada por adultos de mediana edad. El selenio en suero y las especies de selenio (glutatión peroxidasa [GPx], selenoproteína P [SeP], selenoalbúmina [SeAlb] y selenometabolitos totales [Se-metabolitos]) se midieron mediante ICP-QQQ-MS, y el selenio en sangre y orina mediante ICP-MS. Los análisis genéticos se realizaron con SNPs imputados con TOPMed. Para abordar el primer objetivo, se utilizó el estudio Seniors ENRICA-2 para representar a la población anciana, y el de NHANES 2011-2018 para validar los hallazgos. Para el segundo objetivo, empleamos R, Bash y Python para personalizar la caja de herramientas basada en el concepto plug-in. Para el tercer objetivo, estimamos la contribución relativa de los factores genéticos y no genéticos en AWHS. Para evaluar los determinantes no genéticos, se construyó una puntuación de estilo de vida saludable. Para analizar los determinantes genéticos se realizaron aproximaciones de genes candidatos y GWAS. Resumimos el efecto de la genética mediante "scores" poligénicos. Finalmente, para el cuarto objetivo, estudiamos el potencial papel causal de los biomarcadores de selenio en enfermedades relacionadas con la diabetes a través del estudio de dosis-respuesta genéticas, colocalización y aleatorización mendeliana. El nivel alto de selenio en sangre se asoció positivamente con la resistencia a la insulina y la función de las células ß solo en adultos de mediana edad, sugiriendo que la resistencia a la insulina vinculada al selenio potencialmente desencadena una mejora en la función de las células ß en individuos más jóvenes. La caja de herramientas metaGWASmanager se desarrolló y aplicó con éxito en el consorcio CKDGen (>2 millones de individuos y >1,800 GWAS). Se observaron asociaciones positivas e inversas entre un estilo de vida saludable (p.ej., actividad física) y hábitos no saludables (p.ej., fumar), respectivamente, con el selenio en suero, SeAlb y Se-metabolitos. Para todos los marcadores de selenio, identificamos variantes genéticas independientes anotadas a genes que participan en la regulación del ritmo circadiano, sistema inmunológico y vías relacionadas con receptores y transportadores. La genética explicó una mayor proporción de variabilidad en los niveles de biomarcadores de selenio (~20%) en comparación con los factores no genéticos (~2%). En general, la información genética respalda que el aumento sérico de la GPx y de los Se-metabolitos podría tener efectos perjudiciales sobre la prediabetes, la enfermedad renal y la presencia de placa. La SeP sérica se relacionó positivamente con la enfermedad renal. Por el contrario, el aumento de selenio sérico y de la SeP fue beneficioso para la enfermedad aterosclerótica. Hemos desarrollado nuevas herramientas bioinformáticas para la explotación de la variación genómica en estudios epidemiológicos y consorcios. Nuestros hallazgos respaldan el papel del selenio en el riesgo cardiometabólico y proporcionan una base para desarrollar nuevas estrategias para la prevención y el control de las complicaciones de la diabetes. / [CA] El seleni és un oligoelement essencial comercialitzable amb funcions antioxidants importants en els humans. Malgrat això, el seu possible paper en malalties relacionades amb la diabetes segueix en debat. Objectius. Primer, estudiar els efectes del seleni en la prediabetis segons l'edat. Segon, desenvolupar eines per realitzar estudis d'associació del genoma complet (GWAS) i metaanàlisi dins de consorcis. Tercer, avaluar els determinants (ambientals i genètics) de diferents biomarcadors de seleni. Quart, avaluar si els nivells de biomarcadors de seleni estan causalment relacionats amb la diabetis i les seues complicacions. En la major part d'aquesta tesi s'ha treballat amb "Aragon Workers Health Study" (AWHS), una cohort espanyola formada per adults de mitjana edat. El seleni en sèrum i les espècies de seleni (glutatió peroxidasa [GPx], selenoproteïna P [SeP], selenoalbúmina [SeAlb] i selenometabolits totals [Se-metabolits]) es van mesurar mitjançant ICP-QQQ-MS, i el seleni en sang i orina mitjançant ICP-MS. Les anàlisis genètiques es van realitzar amb SNPs imputats amb TOPMed. Per abordar el primer objectiu, es va utilitzar l'estudi Seniors ENRICA-2 per representar la població anciana, i el de NHANES 2011-2018 per validar els resultats. Per al segon objectiu, ferem servir R, Bash i Python per personalitzar les ferramentes basant-nos en el concepte de plug-in. Per al tercer objectiu, estimàrem la contribució relativa dels factors genètics i no genètics en AWHS. Per avaluar els determinants no genètics, es va construir una puntuació d'estil de vida saludable, considerant factors sociodemogràfics i la dieta. Per analitzar els determinants genètics es van fer aproximacions de gens candidats i GWAS. Vam resumir l'efecte de la genètica mitjaçant "scores" poligènics. Finalment, per al quart objectiu, estudiarem el potencial paper causal dels biomarcadors de seleni en malalties relacionades amb la diabetis mitjaçant l'estudi de dosi-resposta genètica, colocalització i aleatorització mendeliana. El nivell elevat de seleni en sang es va associar positivament amb la resistència a la insulina i la funció de les cèl·lules ß només en adults de mitjana edat (AWHS), suggerint que la resistència a la insulina vinculada al seleni potencialment desencadena una millora en la funció de les cèl·lules ß en individus més joves. La caixa d'eines metaGWASmanager es va desenvolupar i aplicar amb èxit al consorci CKDGen (>2 milions d'individus i >1,800 GWAS). Es van observar associacions positives i inverses entre un estil de vida saludable (p.ex., activitat física) i hàbits no saludables (p.ex., fumar), respectivament, amb el seleni en sèrum, SeAlb i Se-metabolits. Per a tots el marcadors de seleni, identificarem variants genètiques independents anotades a gens que participen en la regulació del ritme circadià, sistema immunològic i vies relacionades amb receptors i transportadors. La genètica va explicar una proporció més gran de variabilitat en els nivells de biomarcadors de seleni (~20%) en comparació amb els factors no genètics (~2%). En general, la informació genètica recolza que l'augment sèric de la GPx i dels Se-metabolits podria tenir efectes perjudicials sobre la prediabetis, la malaltia renal i la presència de placa. La SeP sèrica es va relacionar positivament amb la malaltia renal. Per contra, l'augment de seleni sèric i de la SeP va ser potencialment beneficiós per a la malaltia ateroscleròtica. Hem desenvolupat noves eines bioinformàtiques per a l'explotació de la variació genòmica en estudis epidemiològics i consorcis. Les nostres troballes donen suport, en general, al paper del seleni en el risc cardiometabòlic i proporcionen una base per desenvolupar noves estratègies i intervencions per a la prevenció i el control de les complicacions de la diabetis. / [EN] Selenium is a marketed essential trace element with important antioxidant functions in humans. However, its potential role in diabetes-related diseases remains a subject of debate. Objectives. First, to study the potential effects of selenium on prediabetes by age. Second, to develop a toolbox for conducting Genome-wide association studies (GWAS) within large-scale meta-analysis consortia. Third, to evaluate determinants (environmental and genetics) of different selenium biomarkers. Fourth, to evaluate if selenium biomarker levels causally relate to diabetes and its complications. We mainly work with the Aragon Workers Health Study (AWHS), a Spanish cohort made of middle-aged adults. Serum selenium and selenium species (glutathione peroxidase [GPx], selenoprotein P [SeP], selenoalbumin [SeAlb] and total selenometabolites [Se-metabolites]) were measured by ICP-QQQ-MS, and selenium in blood and urine by ICP-MS. Genetics analyses were performed based on TOPMed imputable SNPs. To address the first goal, the Seniors ENRICA-2 study was used to represent the elderly population, and 2011-2018 NHANES to validate findings. For the second objective, we employed R, Bash, and Python to tailor the plug-in concept. For the third objective, we studied the relative contribution of genetic and non-genetic factors in AWHS. To assess non-genetic determinants, we considered sociodemographic, dietary and a comprehensive healthy lifestyle score was constructed. To evaluate genetic determinants, candidate-gene and GWAS approaches were performed. We summarized the joint effect of genetics using polygenic scores. Finally, for the fourth objective, we studied the potential causal effect of selenium biomarkers on diabetes-related diseases through the study of genetic dose-responses, colocalization and mendelian randomization. Elevated blood selenium concentrations were positively associated to insulin resistance and ß-cell function only in middle-age adults (AWHS), suggesting that selenium-linked insulin resistance potentially triggers enhanced ß-cell function in younger individuals, diminishing with age. The metaGWASmanager toolbox was developed and successfully applied in the CKDGen (>2 million individuals and >1,800 GWAS). Positive and inverse associations were observed between healthy lifestyle (e.g. physical activity) and unhealthy habits (e.g., smoking,), respectively, with serum selenium, SeAlb and Se-metabolites. We also identified several independent genetic variants associated with all selenium markers annotated to genes participating in circadian rhythm regulation, immune system processes, signaling and receptor- and transporter-related pathways. Genetics contributed a greater proportion of variability in selenium biomarkers levels (~20%) compared to non-genetic factors (~2%). The exploitation of genetic information, overall, supports that increased serum GPx and Se-metabolites might have detrimental effects on prediabetes and diabetes complications by increasing renal disease and the presence of atherosclerosis plaque. Serum SeP, was positively related to renal disease. Conversely, increased serum selenium and SeP was potentially beneficial for atherosclerotic disease. We have developed novel bioinformatics tools for the exploitation of genomic variation in epidemiologic studies and consortia. Our findings support, overall, the role of selenium on cardiometabolic risk, and provide a basis for developing new strategies and interventions for the prevention and control of diabetes complications. / I was awarded two notable grants, one from Spanish and another from Europe, which have been essential in supporting this thesis: Predoctoral national FPI (Research Staff Training) grant PID2019-108973RB-C21 from the Ministerio de Ciencia e Innovación, National Research Agency (Spain), which funds this thesis (August 2021- June 2023) and MBO (European Molecular Biology Organization) scientific exchange grant number 10351, July 2023, for conducting a research stay / Rodríguez Hernández, Z. (2025). The Role of Selenium in Type 2 Diabetes: an Integrative Genomic Study to Inform Precision Medicine [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/214444

[ES] El rápido ascenso de TikTok en el ranking de redes sociales, especialmente entre los jóvenes, representa un desafío para las universidades españolas en su comunicación con la Generación Z. Esta investigación revisa la literatura existente, analiza 3383 vídeos de TikTok publicados por 21 cuentas universitarias de lengua hispana en dos periodos consecutivos -2021-2022 y 2022-2023-, extrae información sobre el modo en que las universidades realizan esta comunicación en TikTok y estudia las correlaciones estadísticas existentes entre las diferentes variables estudiadas. A partir de los hallazgos, se propone una guía de uso que enfatiza el aumento del engagement o de la visibilidad de la marca y pretende servir de utilidad para la comunicación universitaria en TikTok. / [CA] El ràpid ascens de TikTok en el rànquing de xarxes socials, especialment entre els joves, representa un desafiament per a les universitats espanyoles en la seva comunicació amb la generació Z. Aquesta recerca revisa la literatura existent, analitza 3383 vídeos de TikTok publicats per 21 comptes universitaris de llengua hispana en dos períodes consecutius -2021-2022 i 2022-2023-, extreu informació sobre el mode en què les universitats realitzen aquesta comunicació en TikTok i estudia les correlacions estadístiques existents entre les diferents variables estudiades. A partir de les troballes, es proposa una guia d'ús que emfatitza l'augment del engagement o de la visibilitat de la marca i pretén servir d'utilitat per a la comunicació universitària en TikTok. / [EN] The rapid rise of TikTok in the ranking of social networks, especially among young people, represents a challenge for Spanish universities in their communication with generation Z. This research reviews the existing literature, analyzes 3383 TikTok videos posted by 21 Spanish-language university accounts in two consecutive periods -2021-2022 and 2022-2023-, extracts information on how universities perform this communication on TikTok and studies the existing statistical correlations between the different variables studied. Based on these findings, a usage guide is proposed that emphasizes the increase in engagement or brand visibility and aims to serve as a useful guide for university communication on TikTok. / Torrente Martínez, MJ. (2025). Análisis del uso de la red social TikTok en la comunicación universitaria de España y Latinoamérica [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/214448

[ES] El marketing digital ha evolucionado hacia un enfoque orientado a los datos, lo que implica que no es suficiente atraer grandes volúmenes de tráfico, sino que es esencial medir la calidad del mismo y su contribución a la consecución de los objetivos estratégicos. A través de herramientas como Google Analytics, las entidades pueden analizar indicadores clave que proporcionan información valiosa para los distintos niveles de dirección de la organización. Estos cuadros de mando permiten evaluar la efectividad de las campañas y ajustar las acciones de marketing digital para maximizar la conversión. La correcta selección de estas métricas es fundamental para anticipar resultados, diagnosticar problemas y optimizar la toma de decisiones, asegurando que los recursos se utilicen de manera eficiente y alineada con los objetivos de crecimiento de la organización. En el tercer sector, el uso de analítica digital es aún más relevante, ya que permite maximizar el impacto social con recursos limitados. Las organizaciones sin fines de lucro deben asegurarse de que sus esfuerzos de marketing digital se traduzcan en resultados tangibles, como la captación de fondos o la creación de conciencia. Aquí, las métricas adquieren un papel clave, desde el análisis de la calidad del tráfico orgánico o pagado, hasta la evaluación de la interacción de los usuarios, cada dato recopilado ayuda a ajustar las campañas en tiempo real y tomar decisiones más precisas. La tesis profundiza en cómo estas entidades sociales pueden utilizar el marketing digital para aumentar su impacto social. Con una adecuada implementación de la indexación en los motores en el ámbito orgánico y pagado, es posible incrementar tanto la visibilidad como la calidad del tráfico que reciben, lo que maximiza la consecución de objetivos. A través del análisis continuo de métricas clave, estas organizaciones pueden adaptar sus campañas para generar mayor valor, procedente tanto de personas físicas como empresas. La analítica prescriptiva va un paso más allá, proporcionando recomendaciones específicas sobre las acciones que deben tomarse para mejorar el rendimiento de las campañas. A partir del análisis de grandes volúmenes de datos, estas herramientas no solo indican qué está ocurriendo o qué podría pasar, sino que también sugieren los pasos más efectivos a seguir para optimizar los resultados. Esto permite ajustar las estrategias de manera ágil, respondiendo en tiempo real a los cambios en el comportamiento de los usuarios o las condiciones sociopolíticas o ambientales. / [CA] El màrqueting digital ha evolucionat cap a un enfocament orientat a les dades, la qual cosa implica que no és suficient atraure grans volums de trànsit, sinó que és essencial mesurar la qualitat del mateix i la seua contribució a la consecució dels objectius estratègics. A través d'eines com Google Analytics, les entitats poden analitzar indicadors clau que proporcionen informació valuosa per als diferents nivells de direcció de l'organització. Aquests quadres de comandament permeten avaluar l'efectivitat de les campanyes i ajustar les accions de màrqueting digital per a maximitzar la conversió. La correcta selecció d'aquestes mètriques és fonamental per a anticipar resultats, diagnosticar problemes i optimitzar la presa de decisions, assegurant que els recursos s'utilitzen de manera eficient i alineada amb els objectius de creixement de l'organització. En el tercer sector, l'ús d'analítica digital és encara més rellevant, ja que permet maximitzar l'impacte social amb recursos limitats. Les organitzacions sense fins de lucre han d'assegurar-se que els seus esforços de màrqueting digital es traduïsquen en resultats tangibles, com la captació de fons o la creació de consciència. Ací, les mètriques adquireixen un paper clau, des de l'anàlisi de la qualitat del trànsit orgànic o pagat, fins a l'avaluació de la interacció dels usuaris, cada dada recopilada ajuda a ajustar les campanyes en temps real i prendre decisions més precises. La tesi aprofundeix en com aquestes entitats socials poden utilitzar el màrqueting digital per a augmentar el seu impacte social. Amb una adequada implementació de la indexació en els motors en l'àmbit orgànic i pagat, és possible incrementar tant la visibilitat com la qualitat del trànsit que reben, la qual cosa maximitza la consecució d'objectius. A través de l'anàlisi contínua de mètriques clau, aquestes organitzacions poden adaptar les seues campanyes per a generar major valor, procedent tant de persones físiques com empreses. L'analítica prescriptiva va un pas més enllà, proporcionant recomanacions específiques sobre les accions que han de prendre's per a millorar el rendiment de les campanyes. A partir de l'anàlisi de grans volums de dades, aquestes eines no sols indiquen què està ocorrent o què podria passar, sinó que també suggereixen els passos més efectius a seguir per a optimitzar els resultats. Això permet ajustar les estratègies de manera àgil, responent en temps real als canvis en el comportament dels usuaris o les condicions sociopolítiques o ambientals. / [EN] Digital marketing has evolved towards a data-driven approach, which means that it is not enough to attract large volumes of traffic, but it is essential to measure the quality of traffic and its contribution to achieving strategic objectives. Through tools such as Google Analytics, organizations can analyze key indicators that provide valuable information for different levels of management in the entity. These dashboards make it possible to evaluate the effectiveness of campaigns and adjust digital marketing actions to maximize conversion. The correct selection of these metrics is fundamental to anticipate results, diagnose problems and optimize decision-making, ensuring that resources are used efficiently and aligned with the organization's growth objectives. In the third sector, the use of digital analytics is even more relevant, as it allows maximizing social impact with limited resources. Nonprofits must ensure that their digital marketing efforts translate into tangible results, such as fundraising or awareness raising. Here, metrics take on a key role, from analyzing the quality of organic or paid traffic, to assessing user interaction, each piece of data collected helps to adjust campaigns in real time and make decisions. The thesis delves into how these social entities can use digital marketing to increase their social impact. With proper implementation of organic and paid search engine indexing, it is possible to increase both the visibility and quality of the traffic they receive, which maximizes the achievement of objectives. Through continuous analysis of key metrics, these organizations can tailor their campaigns to generate greater value from both individuals and businesses. Prescriptive analytics goes a step further, providing specific recommendations on actions to be taken to improve campaign performance. Based on the analysis of large volumes of data, these tools not only indicate what is happening or what could happen, but also suggest the most effective steps to take to optimize results. This makes it possible to adjust strategies in an agile manner, responding in real time to changes in user behavior or socio-political or environmental conditions. / Cárcel Mas, MC. (2025). Aproximación a un modelo de medición de presencia digital en entidades del tercer sector de acción social [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/214425

[ES] La terapia fotodinámica (PDT) y la terapia fototérmica (PTT) son alternativas prometedoras, poco invasivas y muy localizadas a los tratamientos tradicionales contra el cáncer. Ambas se basan en la acción de transductores de energía lumínica (fotosensibilizadores, PS o agentes fototérmicos, PTA) responsables de la transducción de la energía lumínica en mediadores químicos o energía térmica, respectivamente, y la consiguiente destrucción de los tejidos tumorales. En la PDT, la activación con luz de un PS, genera oxígeno singlete y otras especies de oxígeno reactivo (ROS) al reaccionar con el oxígeno molecular, y destruyendo los tejidos tumorales y su microvasculatura. El éxito de esta terapia se basa en la elección de un PS óptimo que absorba luz de la longitud de onda apropiada para penetrar suficientemente en los tejidos y que tenga las propiedades fotofísicas adecuadas. En este trabajo hemos sintetizado un panel de cinco PS del tipo BODIPY, tres de ellos completamente nuevos, y hemos caracterizado su estructura y actividad fotodinámica y citotóxica. En la terapia fototérmica, la irradiación de PTAs que actúan como transductores de la energía lumínica en energía térmica, provoca un aumento de temperatura localizado capaz de dañar las estructuras celulares, destruyendo el tejido tumoral y activando respuestas inmunitarias. En este trabajo utilizamos como PTAs nanopartículas de oro, que se caracterizan por sus propiedades ópticas únicas. En concreto utilizamos nanoestrellas de oro (AuNSt) cuya banda de resonancia de plasmón localizada (LSPR) se localiza en la región del infrarrojo cercano (NIR) del espectro electromagnético. La morfología y composición de las AuNSts provoca un fuerte aumento del campo electromagnético a su alrededor cuando sus electrones de conducción se excitan con luz NIR. Este efecto, además de provocar grandes aumentos de temperatura en su superficie, facilita la absorción multifotónica de ciertos compuestos orgánicos fotolábiles, lo que permite el desarrollo de nanodispositvos capaces de combinar la acción de la hipertermia localizada con la fotodisociación molecular para la liberación controlada de fármacos. En este contexto se desarrollaron cinco sistemas diferentes capaces de ejercer una acción sinérgica en sistemas celulares entre la PTT y la quimioterapia. Dos de ellos utilizan AuNSts para la activación de prodrogas de doxorrubicina (DOX) modificacadas con enlaces fotolábiles de tipo 2-nitrobencílico. El siguiente sistema utiliza AuNSts recubiertas de una capa mesoporosa de sílice (AuNSt@mSiO2), cargadas con DOX, y selladas con una puerta de parafinas termosensibles para la liberación de la DOX mediante el calor generado con la irradiación NIR. El cuarto sistema utiliza las mismas AuNSt@mSiO2 cargadas con DOX, pero selladas con un derivado voluminoso de polietilenglicol que contiene el espaciador fotolábil 2-nitrobencílico, para la liberación de la droga por la fotodisrupción molecular de este espaciador por absorción multifotónica. El último sistema utiliza nanopartículas de tipo Janus formadas por AuNSts funcionalizadas con un derivado del ácido succínico que contiene el espaciador 2-nitrobencílico y nanopartículas mesoporosas de sílice cargadas con DOX y funcionalizadas con un complejo supramolecular benzimidazol-ß-ciclodextrina sensible al pH. La fotodisrupción del enlace fotolábil, libera el mensajero químico (ácido succínico) que protonará la puerta sensible a pH, liberando la DOX. Se caracterizó la estructura, composición y actividad de todos los sistemas tanto in vitro como en sistemas celulares, obteniendo resultados sinérgicos entre la hipertermia localizada y la liberación intracelular de DOX, fotoinducida por luz NIR, en todos los sistemas desarrollados. / [CA] La teràpia fotodinámica (PDT) i la teràpia fototérmica (PTT) són alternatives prometedores, poc invasives i molt localitzades als tractaments tradicionals contra el càncer. Ambdós es basen en l'acció de transductors d'energia lumínica (fotosensibilitzadors, PS o agents fototérmicos, PTA) responsables de la transducció de l'energia lumínica en mediadors químics o energia tèrmica, respectivament, i la consegüent destrucció dels teixits tumorals. En la PDT, l'activació amb llum d'un PS, genera oxígen singlet i altres espècies reactive d'oxigen (ROS) al reaccionar amb l'oxígen molecular, i destrueixen els teixits tumorals i la seua microvasculatura. L'èxit d'esta teràpia es basa en l'elecció d'un PS òptim que absorbisca llum de la longitud d'ona apropiada per a penetrar prou en els teixits i que tinga les propietats fotofísiques adequades. En este treball hem sintetitzat un panell de cinc PSs del tipus BODIPY, tres d'ells completament nous, i hem caracteritzat la seua estructura i activitat fotodinámica i citotóxica. En la teràpia fototérmica, la irradiació de PTAs que actuen com transductors de l'energia lumínica en energia tèrmica, provoca un augment de temperatura localitzat capaç de danyar les estructures cel·lulars, destruint el teixit tumoral i activant respostes immunitàries. En este treball utilitzem com a PTAs nanopartícules d'or, que es caracteritzen per les seues propietats òptiques úniques. En concret utilitzem nanoestreles d'or (AuNSt), la banda de ressonància de plasmón localitzada (LSPR) de les quals es sitúa en la regió de l'infraroig pròxim (NIR) de l'espectre electromagnètic. La morfología i composició de les AuNSts provoca un fort augment del camp electromagnètic al seu voltant quan els seus electrons de conducció s'exciten amb llum NIR Este efecte, a més de provocar un gran augment de temperatura en la seua superfície, facilita l'absorció multifotónica de certs compostos orgànics fotolábils, la qual cosa permet el desenvolupament de nanodispositius capaços de combinar l'acció de l'hipertermia localitzada amb la fotodisociación molecular per a l'alliberament controlat de substàncies. En este context es varen desenvolupar cinc sistemes diferents capaços d'exercir una acció sinèrgica en sistemes cel·lulars entre la PTT i la quimioteràpia. Dos d'ells utilitzen AuNSts per a l'activació de prodrogues de doxorrubicina (DOX) modificades amb enllaços fotolábils de tipus 2-nitrobencílic. El següent sistema utilitza AuNSts recobertes d'una capa mesoporosa de sílice (AuNSt\@mSiO2), carregades amb DOX, i segellades amb una porta de parafina termosensible per a l'alliberament de la DOX per mitjà del calor generat amb la irradiació NIR. El quart sistema utilitza les mateixes AuNSt\@mSiO2 carregades amb DOX, però segellades amb un derivat voluminós de polietilenglicol que conté l'espaciador fotolábil 2-nitrobencílic, per a l'alliberament de la droga per la fotodisrupció molecular d'aquest espaciador per absorció multifotónica. L'últim sistema utilitza nanopartículas de tipus Janus formades per AuNSts funcionalitzades amb un derivat de l'àcid succínic que conté l'espaciador 2-nitrobencílic i nanopartícules mesoporosas de sílice carregades amb DOX i funcionaliezades amb un complex supramole-cular benzimidazol-ß-ciclodextrina sensible al pH. La fotodisrupció de l'enllaç fotolábil, allibera el missatger químic (àcid succínic) que protronarà la porta sensible a pH, alliberant la DOX. Es va caracteritzar l'estructura, composició i activitat de tots els sistemes tant in vitro com en models cel·lulars, obtenint resultats sinèrgics entre la hipertèrmia localitzada i l'alliberament intracel·lular de DOX, fotoinduït per llum NIR, en tots els sistemes desenvolupats. / [EN] Photodynamic therapy (PDT) and photothermal therapy (PTT) are promising, lowinvasive, very localized alternatives to traditional cancer treatments. Both are based on the action of light energy transducers (photosensitizers, PS or photothermal agents, PTAs) responsible for the transduction of light energy in chemical mediators o thermal energy, respectively, and the consequent destruction of tumor tissues. In PDT, light activation of a PS, generates singlet oxygen and other reactive oxygen species (ROS) by reacting with molecular oxygen, and destroying tumor tissues and their microvascu-lature. The success of this therapy is based on the choice of an optimal PS that absorbs light of the appropriate wavelength to penetrate the tissues sufficiently and that has adequate photophysical properties. In this work we have synthesized a panel of five BODIPY-type PSs, three of them completely new, and we have characterized their structure and photodynamic and cytotoxic activity. In photothermal therapy, the irradiation of PTAs which act as transducers of light energy into hermal energy, causes a localized temperature increase capable of damaging cellular structures, destroying tumor tissue and activating immune responses. In this work we use as PTAs gold nanoparticles, which are characterized by their unique optical properties. In particular, we use gold nanostars (AuNSt) whose localized surface plasmon resonance band (LSPR) is located in the near infrared (NIR) region of the electromagnetic spectrum. The morphology and composition of the AuNSts causes a strong increase in the electromagnetic field around them when their conductive electrons are excited by NIR light. This effect, besides causing large temperature increases on its surface, facilitates the multiphotonic absorption of certain photolabile organic compounds, which allows the development of nanodevices capable of combining the action of localized hyperthermia with molecular photodissociation for the controlled release of drugs. In this context, five different systems capable of carrying out a synergic action in cellular systems between PTT and chemotherapy were developed. Two of them use AuNSts for the activation of doxorubicin (DOX) prodrugs modified with photolabile linkages 2-nitrobenzyl-type. The next system uses AuNSts coated with a mesoporous layer of silica (AuNSt@mSiO2), loaded with DOX, and capped with a thermosensitive paraffin gate for the release of DOX by the heat generated by NIR irradiation. The fourth system uses the same DOX-loaded AuNSt@mSiO2, but sealed with a bulky polyethylene glycol derivative containing the photolabile 2-nitrobenzyl spacer, for drug release by the molecular photodisruption of this spacer by multiphoton absorption. The last system uses Janus-type nanoparticles formed by AuNSts functionalized with a succinic acid derivative containing the 2-nitrobenzylic spacer and mesoporous silica nanoparticles loaded with DOX and functionalized with a benzim-idazole-ß-cyclodextrin pH-sensitive supramolecular complex. The photodisruption of the photolabile bond releases the chemical messenger (succinic acid) that will protonate the pH-sensitive gate, releasing the DOX. The structure, composition and activity of all systems were characterized both in vitro and in cellular systems, obtaining syner-gistic results between localized hyperthermia and intracellular release of DOX, photoinduced by NIR light, in all developed systems. / Gorbe Moya, M. (2024). Nanodispositivos inteligentes para liberación controlada de fotosensibilizadores en terapia fotodinámica [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/214342

[ES] El aprovechamiento de la tecnología de Quinta Generación (5G) para impulsar a la Industria 4.0 ha marcado un hito significativo en la evolución histórica de las redes celulares. Este desarrollo tiene como objetivo respaldar a las fábricas inteligentes con estrictos requisitos de comunicación, ya que su operatividad se centra en cumplir con los estándares de Calidad de Servicio (QoS), lo que hace que las aplicaciones del Industrial Internet de las cosas (IIoT) sean susceptibles a un rendimiento de red inestable. Además, estas aplicaciones suelen ocurrir en interiores, donde la alta densidad de obstáculos presenta desafíos adicionales. Estructuras metálicas grandes, robots y vehículos en movimiento obstruyen la propagación de la señal y pueden degradar significativamente el rendimiento de las comunicaciones. El primer modelo de canal estandarizado para fábricas interiores (InF) fue introducido por el Third Generation Partnership Project (3GPP) en la Release 16 para estudiar y abordar estas particularidades ambientales. Esta tesis se centra en esta base y examina el procedimiento de modelado, identificando limitaciones como la caracterización imprecisa de parámetros y la capacidad limitada para capturar toda la complejidad geométrica de tales entornos. Preocupado por estas limitaciones, este trabajo da un paso significativo hacia adelante al proponer una nueva tecnología para abordar los desafíos en el modelado industrial. Este enfoque abre la puerta a explorar una de las tendencias emergentes clave en la Sexta Generación (6G) para aplicaciones IIoT: los sistemas de Integrated Sensing and Communications (ISAC). Los sistemas ISAC tienen un gran potencial para superar no solo los desafíos existentes, sino también para introducir mejoras adicionales y valiosas. Dado que ISAC es una tecnología novedosa, aún no se ha diseñado un modelo de canal específico para ella. Para cubrir esta necesidad, esta tesis presenta el desarrollo de un modelo de canal ISAC como un paso fundamental para avanzar en esta tecnología. Durante dicho avance, se han identificado características fundamentales para construir un modelo de canal ISAC, las cuales suelen ser pasadas por alto en la literatura. En respuesta a esto, este trabajo motiva el desarrollo de directrices técnicas para el modelado ISAC, formando una metodología de evaluación. Una metodología de evaluación es importante para ISAC o cualquier sistema, ya que es esencial para evaluar el rendimiento y orientar futuras mejoras. Actualmente, no existe una metodología de este tipo para ISAC. Esta tesis aborda estos desafíos al enfatizar la importancia de considerar las características principales para construir un canal ISAC: correlación entre el canal de sensado y el de comunicación y consistencia espacial. Basándose en el desarrollo inicial del marco ISAC, el siguiente paso consiste en probar ISAC en entornos cuasi-realistas. Esta tesis presenta un caso de uso industrial que aplica entrenamiento de haz asistido por sensado, demostrando cómo ISAC puede abordar el problema de las múltiples obstrucciones en tales entornos. Específicamente, explora la técnica de sustracción de fondo en un algoritmo de formación de haces predictiva, que aprovecha la información relacionada con el usuario obtenida a través del sensado. Bajo estas consideraciones, los hallazgos indican una mejora sustancial en el rendimiento de la comunicación, particularmente en lo que respecta a la relación señal a ruido (SNR) y la tasa de datos efectiva. En otras palabras, los resultados destacan el potencial de ISAC para abordar eficazmente las complejidades geométricas del entorno de interés. Esta tesis no solo es pionera en la técnica de sustracción de fondo, sino que también muestra su impacto, allanando el camino para futuras aplicaciones a otros algoritmos de sensado dentro del marco ISAC y la fábrica del futuro. / [CA] L'aprofitament de la tecnologia de Cinquena Generació (5G) per a impulsar la Indústria 4.0 ha marcat un fita significativa en l'evolució històrica de les xarxes cel·lulars. Aquest desenvolupament té com a objectiu donar suport a les fàbriques intel·ligents amb estrictes requisits de comunicació, ja que el seu funcionament depén de complir amb els estàndards de Qualitat de Servei (QoS), cosa que fa que les aplicacions de l'Internet Industrial de les Coses (IIoT) siguen susceptibles a un rendiment de xarxa inestable. A més, aquestes aplicacions solen produir-se en interiors, on la gran densitat d'obstacles presenta desafiaments addicionals. Grans estructures metàl·liques, robots i vehicles en moviment obstrueixen la propagació del senyal i poden degradar significativament el rendiment de les comunicacions. El primer model de canal estandarditzat per a fàbriques interiors (InF) va ser introduït pel Third Generation Partnership Project (3GPP) en la Release 16 per a estudiar i abordar aquestes particularitats ambientals. Aquesta tesi es centra en aquesta base i examina el procediment de modelatge, identificant limitacions com ara la caracterització imprecisa dels paràmetres i la capacitat limitada per a captar tota la complexitat geomètrica d'aquests entorns. Preocupat per aquestes limitacions, aquest treball fa un pas significatiu cap endavant en proposar una nova tecnologia per a abordar els desafiaments en el modelatge industrial. Aquest enfocament obri la porta a explorar una de les tendències emergents clau en la Sisena Generació (6G) per a aplicacions IIoT: els sistemes d'Integrated Sensing and Communications (ISAC). Els sistemes ISAC tenen un gran potencial per a superar no sols els desafiaments existents, sinó també per a introduir millores addicionals i valuoses. Com que ISAC és una tecnologia innovadora, encara no s'ha dissenyat un model de canal específic per a ella. Per a cobrir aquesta necessitat, aquesta tesi presenta el desenvolupament d'un model de canal ISAC com un pas fonamental per a avançar en aquesta tecnologia. En el marc d'aquest avanç, s'han identificat característiques fonamentals per a construir un model de canal ISAC, les quals solen ser passades per alt en la literatura. En resposta a això, aquest treball motiva el desenvolupament de directrius tècniques per al modelatge ISAC, formant una metodologia d'avaluació. Una metodologia d'avaluació és important per a ISAC o per a qualsevol sistema, ja que és essencial per avaluar el rendiment i orientar futures millores. Actualment, no existeix una metodologia d'aquest tipus per a ISAC. Aquesta tesi aborda aquests desafiaments en destacar la importància de considerar les característiques principals per a construir un canal ISAC: correlació entre el canal de sensat i el de comunicació i consistència espacial. Basant-se en el desenvolupament inicial del marc ISAC, el pas següent consisteix a provar ISAC en entorns quasi-realistes. Aquesta tesi presenta un cas d'ús industrial que aplica un entrenament de feix assistit per sensat, demostrant com ISAC pot abordar el problema de les múltiples obstruccions en aquests entorns. Específicament, explora la tècnica de sostracció de fons en un algoritme de formació de feixos predictiva, que aprofita la informació relacionada amb l'usuari obtinguda a través del sensat. Dins d'aquestes consideracions, les troballes indiquen una millora substancial en el rendiment de la comunicació, particularment pel que fa a la relació senyal-soroll (SNR) i la taxa de dades efectiva. En altres paraules, els resultats destaquen el potencial d'ISAC per a abordar eficaçment les complexitats geomètriques de l'entorn d'interés. Aquesta tesi no sols és pionera en la tècnica de sostracció de fons, sinó que també mostra el seu impacte, obrint el camí a futures aplicacions en altres algoritmes de sensat dins del marc ISAC i la fàbrica del futur. / [EN] Leveraging Fifth Generation (5G) technology to advance Industry 4.0 has marked a significant milestone in the historical evolution of cellular networks. This development aims to support smart factories with stringent communication requirements, as their operation is focused on meeting Quality of Service (QoS) standards, making the Industrial Internet of Things (IIoT) applications susceptible to unstable network performance. Moreover, these applications frequently occur indoors, where high-density clutter poses additional challenges. Large metal structures, robots, and moving vehicles obstruct signal propagation and can significantly degrade communication performance. The first standardized channel model for Indoor Factory (InF) was introduced by the Third Generation Partnership Project (3GPP) in Release 16 to study and address these environmental particularities. This Thesis builds on this foundation and examines the modeling procedure, identifying limitations such as imprecise parameter characterization and a limited ability to capture the full geometric complexity of such environments. Concerned about these limitations, this work takes a significant step forward by proposing a new technology to address challenges in industrial modeling. This approach opens the door to exploring one of the key emerging trends in Sixth Generation (6G) for IIoT applications: Integrated Sensing and Communications (ISAC) systems. ISAC systems hold the promising potential to overcome not only existing challenges but also introduce additional, valuable enhancements. As ISAC is a novel technology, no channel model has been specifically designed for it so far. To fill this need, this Thesis presents the development of an ISAC channel model as a foundational step in advancing this technology. During this progress, fundamental features for building an ISAC channel model have been identified, which are often overlooked in the literature. In response, this work motivates the development of technical guidelines for ISAC modeling, forming an evaluation methodology. An evaluation methodology is important for ISAC or any system, as it is essential for assessing performance and guiding future upgrades. Such a methodology does not exist for ISAC. This Thesis tackles these challenges by emphasizing the importance of considering the main features to construct an ISAC channel: Correlation between the sensing and communication channel and spatial consistency. Building on the initial development of the ISAC framework, the next step involves testing ISAC in quasi-realistic environments. This Thesis presents an industrial use case that applies sensing-assisted beam training, demonstrating how ISAC can deal with the issue of multiple obstructions in such environments. Specifically, it explores the background subtraction technique in a predictive beamforming algorithm, which leverages target-related information obtained through sensing. Under these considerations, the findings indicate a substantial improvement in communication performance, particularly regarding signal-to-noise ratio (SNR) and effective data rate. In other words, the results highlight ISAC's potential to tackle the geometrical complexities of the environment of interest effectively. This Thesis not only pioneers the background subtraction technique but also showcases its impact, paving the way for future applications to other sensing algorithms within the framework of ISAC and the factory of the future. / Thanks to the Spanish Ministry of Science, Innovation, and University, which funded this Thesis under Project Grant No. RTI2018-099880-B-C31 / Ramos Pillasagua, AF. (2024). 6G Integrated Sensing and Communication System for the Factory of the Future [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/214344

Tesis por compendio / [ES] La era actual se caracteriza por una creciente población envejecida debido al aumento de la esperanza de vida y a una tasa de natalidad en declive. Este cambio demográfico conlleva un aumento de las discapacidades, lo que enfatiza la importancia del envejecimiento saludable y la capacidad funcional. En respuesta a estos desafíos, se están explorando metodologías de asistencia innovadoras, particularmente en la integración de la interacción física humano-robot. Los Robots Paralelos (PRs) son cadenas cinemáticas cerradas que exhiben ventajas para la rehabilitación de extremidades humanas, gracias a su rigidez, precisión y robustez. Sin embargo, su modelado complejo y la presencia de singularidades dentro del espacio de trabajo plantean un desafío para garantizar una interacción segura y efectiva. Este documento propone una colección de nuevos algoritmos de control utilizando un PR que cubren un amplio espectro de aplicaciones dentro del contexto de la robótica asistencial, que van desde el entrenamiento pasivo (en el que el usuario no genera los movimientos, por lo que se induce un esfuerzo mínimo o nulo) hasta ejercicios activos (que requieren contracciones musculares voluntarias del paciente) y aumento de potencia. El primer algoritmo aborda el desafío del seguimiento de trayectorias con un controlador basado en modelos con intercambio de fuerzas entre el humano y el robot en ausencia de un sensor de fuerza. Al incluir un mecanismo para estimar esta fuerza de interacción en línea utilizando Mínimos Cuadrados (LS) dentro del modelo, se proporciona información valiosa para terapeutas u otros algoritmos, y reduce continuamente los errores de seguimiento corrigiendo el modelo dinámico en línea. En situaciones de entrenamiento activo, los controladores basados en fuerza son esenciales para responder a las interacciones. La tesis incorpora un control de admitancia con un sensor de fuerza. A pesar de los beneficios de esta interacción, existen riesgos asociados con la modificación de las trayectorias del robot por parte del humano, debido a la presencia de singularidades dentro del espacio de trabajo que se deben evitar para garantizar la seguridad del paciente. Se utilizan las Primitivas de Movimiento Dinámico (DMP) para codificar la trayectoria inicial, que puede modificarse con términos de acoplamiento para lograr ambos objetivos de control de admitancia y evasión de singularidades simultáneamente. En las primeras etapas de la rehabilitación, los pacientes pueden carecer de habilidades motoras debido a una lesión, por lo que se deben emplear ejercicios pasivos. Esta investigación propone un mecanismo inteligente para ejercicios pasivos que permite a los usuarios regresar a posiciones seguras previas y reanudar el ejercicio de manera autónoma. La inversión de trayectoria se logra con las Primitivas de Movimiento Dinámico Reversibles (RDMP). El enfoque implica codificar el comportamiento esperado utilizando datos de la extremidad sana análoga y revertir la trayectoria cuando el miembro lesionado se desvía de los patrones, bajo el paradigma de Aprendizaje por Imitación. Por último, los modelos musculoesqueléticos desempeñan un papel crucial en la estimación de las fuerzas musculares del usuario, siendo de gran utilidad integrados en controladores en el espacio muscular. Estos controladores pueden aplicarse tanto en contextos de aumento de potencia como de rehabilitación. En el aumento de potencia, el concepto de manipulabilidad describe la capacidad del humano para ejercer fuerzas en cualquier dirección. Lograr una manipulabilidad isotrópica es deseable para mantener una activación muscular constante, y este estudio investiga su representación mediante un concepto novedoso llamado envolvente de fuerza. Además, esta investigación explora el uso de controladores musculares en entornos de asistencia o rehabilitación, mediante un controlador en bucle cerrado diseñado para inducir fuerzas de tensión específicas en los músculos. / [CA] L'era actual es caracteritza per una creixent població envellida a causa de l'augment de l'esperança de vida i una taxa de natalitat en declivi. Aquest canvi demogràfic comporta un augment de les discapacitats, la qual cosa destaca la importància de l'envelliment saludable i la capacitat funcional. En resposta a aquests reptes, s'estan explorant metodologies d'assistència innovadores, particularment en la integració de la interacció física humà-robot. Els Robots Paral·lels (PRs) són cadenes cinemàtiques tancades que exhibeixen avantatges per a la rehabilitació d'extremitats humanes, gràcies a la seua rigidesa, precisió i robustesa. No obstant això, el seu modelatge complex i la presència de singularitats dins de l'espai de treball planteja un desafiament per a garantir una interacció segura i efectiva. Aquest document proposa una col·lecció de nous algoritmes de control utilitzant un PR que cobreixen un ampli espectre d'aplicacions dins del context de la robòtica assistencial, que van des de l'entrenament passiu (en el qual l'usuari no genera els moviments, per la qual cosa s'indueix un esforç mínim o nul) fins a exercicis actius (que requereixen contraccions musculars voluntàries del pacient) i augment de potència. El primer algoritme aborda el desafiament del seguiment de trajectòries amb un controlador basat en models amb intercanvi de forces entre l'ésser humà i el robot en absència d'un sensor de força. En incloure un mecanisme per estimar aquesta força d'interacció en línia utilitzant Mínims Quadrats (LS) dins del model, es proporciona informació valuosa per a terapeutes o altres algoritmes, i redueix contínuament els errors de seguiment corregint el model dinàmic en línia. En situacions d'entrenament actiu, els controladors basats en força són essencials per respondre adequadament a les interaccions. La tesi incorpora un control d'admitància amb un sensor de força. Malgrat els beneficis d'aquesta interacció, existeixen riscos associats amb la modificació de les trajectòries del robot per part de l'ésser humà, degut a la presència de singularitats dins de l'espai de treball que s'han de evitar per garantir la seguretat del pacient. Les Primitives de Moviment Dinàmic (DMP) s'utilitzen per a codificar la trajectòria inicial, que es pot modificar amb termes d'acoblament per aconseguir ambdós objectius de control d'admitància i evitar les singularitats simultàniament. En les primeres etapes de la rehabilitació, els pacients poden mancar d'habilitats motrius a causa d'una lesió, per la qual cosa s'han d'emplear exercicis passius. Aquesta investigació proposa un mecanisme intel·ligent per a exercicis passius que permet als usuaris tornar a posicions segures prèvies i reprendre l'exercici de manera autònoma. La inversió de trajectòria s'aconsegueix amb les Primitives de Moviment Dinàmic Reversibles (RDMP). L'enfocament implica codificar el comportament esperat utilitzant dades de l'extremitat sana anàloga i revertir la trajectòria quan el membre lesionat es desvia dels patrons, sota el paradigma d'Aprenentatge per Imitació. Finalment, els models musculoesquelètics juguen un paper crucial en l'estimació de les forces musculars de l'usuari, sent de gran utilitat integrats en controladors en l'espai muscular. Aquests controladors es poden aplicar tant en contextos d'augment de potència com de rehabilitació. En l'augment de potència, el concepte de manipulabilitat descriu la capacitat de l'ésser humà per exercir forces en qualsevol direcció. Aconseguir una manipulabilitat isotròpica és desitjable per mantenir una activació muscular constant, i aquest estudi investiga la seua representación mitjançant un concepte innovador anomenat envolvent de força. A més, aquesta investigació explora l'ús de controladors musculars en entorns d'assistència o rehabilitació, mitjançant un controlador en bucle tancat dissenyat per induir forces de tensió específiques en els músculs. / [EN] The current era is characterized by a growing elderly population due to increased life expectancy and a declining birth rate. This demographic shift leads to a rise in disabilities, emphasizing the importance of healthy aging and functional ability. In response to these challenges, innovative assistive methodologies are being explored, particularly in the integration into physical human-robot interaction. Parallel Robots (PRs) are closed kinematic chains that exhibit unique advantages for human limb rehabilitation, thanks to their stiffness, accuracy, and robustness. However, their complex modeling and the presence of singularities within the workspace pose a challenge to ensure safe and effective interaction. This document proposes a collection of novel control algorithms using a PR to cover a wide spectrum of applications within the context of assistive robotics, ranging from passive training (in which the user does not generate the movements, so minimal to no effort is induced) to active exercises (requiring the patient's voluntary muscle contractions) and power augmentation. The first algorithm addresses the challenge of trajectory tracking with a model-based controller with force exchange between the human and the robot in the absence of a force sensor. By including a mechanism to estimate this interaction force online using Least Squares (LS) within the model, the algorithm provides valuable insight for therapists or other algorithms and continuously reduces tracking errors by correcting the dynamic model online. In active training scenarios, force-based controllers are essential to respond appropriately to interactions. The thesis incorporates an admittance controller with a force sensor. Despite the benefits of this interaction, there are risks associated with human modification of robot trajectories due to the presence of singularities within the workspace that must be avoided to ensure the patient's safety. Dynamic Movement Primitives (DMP) are employed to encode the initial trajectory, which can be modified with coupling terms to achieve both objectives of admittance control and singularity avoidance simultaneously. In the early stages of rehabilitation, patients may lack full motor skills due to the injury, so passive exercises should be employed. This research proposes an intelligent mechanism for passive exercises that allows users to return to previous safe positions and resume the exercise in a self-paced manner. The trajectory reversal is achieved with Reversible Dynamic Movement Primitives (RDMP). The approach involves encoding the expected behavior using data from the analogous healthy limb and reversing the trajectory when the injured limb deviates from the established statistical patterns. This approach aligns with the paradigm of Imitation Learning. Finally, musculoskeletal models play a crucial role in estimating the user's muscle forces, offering significant utility when integrated in controllers operating in muscular space. These controllers can be applied in both power augmentation and rehabilitation contexts. In power augmentation, the concept of manipulability describes the human's ability to exert forces in any direction. Achieving isotropic manipulability is desirable to maintain constant muscular activation, and this study investigates its representation with a novel concept called a force envelope. Furthermore, this research explores the use of muscle-targeted controllers in assistance or rehabilitation settings, by means of a closed-loop controller designed to induce specific tension forces in muscles. / This research was funded in part by Fondo Europeo de Desarrollo Regional (PID2021-125694OB-I00), and in part by Vicerrectorado de Investigación de la Universitat Politècnica de València (PAID-11-21). The author received a scholarship from Ministerio de Universidades, Gobierno de España, under grant Ayudas para la Formación de Profesorado Universitario (FPU18/05105). The author’s research stay at Jožef Stefan Institute was funded partly by Vicer- rectorado de Investigación de la Universitat Politècnica de València (PAID-11- 21), and partly by Erasmus+ Student Mobility for Traineeship 2020. / Escarabajal Sánchez, RJ. (2024). Design and Implementation of Model-Based and Learning Control for Rehabilitation Parallel Robots: Advancements and Performance Evaluation [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/214345 / Compendio

Tesis por compendio / [ES] Aproximadamente 57 millones de adultos sufren insuficiencia cardíaca en todo el mundo y el trasplante cardíaco sigue siendo el tratamiento de referencia, en ausencia de contraindicaciones, en pacientes con insuficiencia cardíaca avanzada. A pesar de las mejoras en el tratamiento inmunosupresor, uno de los principales eventos tras el trasplante es el rechazo agudo (rechazo celular agudo (RCA) y el rechazo mediado por anticuerpos (RMA). La biopsia endomiocárdica (BEM) es la técnica estándar para monitorizar el rechazo, pero presenta importantes limitaciones, como su carácter invasivo. Por lo tanto, la identificación de métodos no invasivos para reducir o eliminar la BEM es un campo de estudio abierto. La biopsia líquida es una alternativa potencial menos invasiva debido a su capacidad para reflejar los cambios fisiopatológicos producidos en los órganos durante un evento. Los enfoques ómicos han permitido el descubrimiento de moléculas libres circulantes en sangre como biomarcadores de enfermedad, destacando el potencial de los ARNs por su papel en procesos inflamatorios, especificidad tisular y estabilidad en fluidos biológicos. Por ello, esta Tesis Doctoral se ha centrado en identificar ARNs libres circulantes alterados en el torrente sanguíneo tras un trasplante de corazón desde un enfoque transcriptómico y estudiar la capacidad diagnóstica para su uso como biomarcadores de rechazo cardíaco (RCA [no rechazo (0R), leve (1R) y moderado-grave (≥2R)] y RMA [no rechazo (pRMA0) y rechazo histopatológico e inmunopatológico (pRMA2)]). Los resultados obtenidos en esta Tesis Doctoral mostraron una desregulación en varios biotipos de ARNs libres circulantes tras el trasplante cardíaco en condiciones de rechazo. Observamos alteraciones en genes relacionados con el sarcómero; y el gen que codifica la alfa-actina cardiaca (ACTC1) mostró la mejor capacidad diagnóstica (≥2R área bajo la curva (AUC)=1,000, p<0,0001). Además, determinamos los niveles de la proteína ACTC1 en una cohorte mayor de pacientes, corroborando los hallazgos previos (AUC=0,702, p<0,05). Además, identificamos varios miARNs alterados en el suero de pacientes con RCA, concretamente miR-144-3p mostró los mejores resultados. En la fase de validación tuvo una capacidad diagnóstica excelente para el rechazo ≥2R (AUC=0,801, p<0,0001); sin embargo, su capacidad para detectar el rechazo 1R fue limitada (AUC=0,631, p<0,01). Así pues, analizamos y validamos la combinación de miR-144-3p y miR-652-3p, otro miARN identificado en la fase de descubrimiento. La combinación mejoró el poder diagnóstico (≥2R AUC=0,892, p<0,0001; 1R AUC=0,794, p<0,0001). Además, analizamos por primera vez la presencia en suero de otros biotipos de ARNs no codificantes tras un trasplante cardíaco. En concreto, identificamos 5 lncARNs (AC008105.3, AC006525.1, AC011455.8, AL359220.1, y AC025279.1) con capacidad diagnóstica excelente para la detección de los grados ≥2R (AUC de 0,850 a 1,000) y 1R (AUC de 0,750 a 0,854). Por otro lado, identificamos 7 piARNs (piR-169894, piR-181318, piR-1981088, piR-2479902, piR-380748, piR-398377 y piR-401292) con un perfil de expresión coincidente en suero y BEM. A continuación, validamos la combinación de estos piARNs en una cohorte mayor independiente (≥2R AUC=0,819, p<0,0001; 1R AUC=0,721, p=0,001). Además, nuestro panel de piARNs mostró un excelente poder diagnóstico de RMA (AUC=0,967, p<0,0001). Nuestros resultados demuestran la existencia de alteraciones en la expresión de ARNs libres circulantes (mARN, miARN, lncARN y piARN) en pacientes con rechazo cardíaco tras un trasplante, demostrando además una potente capacidad diagnóstica para los diferentes grados de RCA, incluso para el grado de rechazo leve. Además, una adecuada combinación de ARNs libres circulantes muestra mayor precisión para el diagnóstico del RCA que la detección individual de cada molécula, mostrando una excelente capacidad de diagnóstico del RMA y permitiendo monitorizar la respuesta al tratamiento. / [CA] Aproximadament 57 milions d'adults patixen insuficiència cardíaca a tot el món i el trasplantament cardíac continua sent el tractament de referència en absència de contraindicacions en pacients amb insuficiència cardíaca avançada. Malgrat les millores en el tractament immunosupressor, un dels principals esdeveniments després del trasplantament és el rebuig agut (rebuig cel·lular agut (RCA) i rebuig mediat per anticossos (RMA)). La biòpsia endomiocàrdica (BEM) és la tècnica estàndard per a monitorar el rebuig agut. No obstant això, la BEM presenta importants limitacions, com el seu caràcter invasiu. Per tant, la identificació de mètodes no invasius per a reduir o eliminar la BEM és un camp d'estudi obert. La biòpsia líquida és una alternativa potencial per a substituir a la BEM a causa de la seua capacitat per a reflectir els canvis fisiopatològics produïts en els òrgans durant un rebuig. Els enfocaments òmics han permés el descobriment de molècules lliures circulants en el torrent sanguini com biomarcadors de malaltia, destacant el potencial dels ARNs pel seu paper en processos inflamatoris, especificitat tissular i estabilitat en fluids biològics. Per això, esta Tesi Doctoral s'ha centrat en identificar ARNs lliures circulants alterats en sang després d'un trasplantament de cor des d'un enfocament transcriptòmic i estudiar la capacitat diagnòstica per al seu ús com biomarcadors de rebuig cardíac (RCA [no rebuig (0R), lleu (1R) i moderat-greu (≥2R)] i RMA [no rebuig (pRMA0) i rebuig histopatològic i immunopatològic (pRMA2)]). Els resultats obtinguts en esta Tesi Doctoral van mostrar desregulació en diversos biotips d'ARN lliures circulants després del trasplantament cardíac en condicions de rebuig. Observem alteracions en gens relacionats amb el sarcòmer; i el gen que codifica l'alfa-actina cardíaca (ACTC1) va mostrar la millor capacitat diagnòstica (≥2R: àrea baix la corba (AUC)=1,000, p<0,0001). A més, determinàrem els nivells de proteïna ACTC1 en una cohort major de pacients, corroborant les troballes prèvies (AUC=0,702, p<0,05). A més, identificàrem alguns miARNs alterats en el sèrum de pacients amb RCA, concretament miR-144-3p va mostrar els millors resultats. En la fase de validació va tindre una capacitat diagnòstica excel·lent per al rebuig ≥2R (AUC=0,801, p<0,0001); no obstant això, la seua capacitat per a detectar el rebuig 1R va ser limitada (AUC=0,631, p<0,01). Així doncs, analitzàrem i validàrem la combinació de miR-144-3p i miR-652-3p, un altre miARN identificat en la fase de descobriment. La combinació va millorar el poder diagnòstic (≥2R AUC=0,892, p<0,0001 i 1R AUC=0,794, p<0,0001). A més, analitzem per primera vegada la presència en sèrum d'altres biotips de ARN no codificant després d'un trasplantament cardíac. En concret, identificàrem 5 lncARNs (AC008105.3, AC006525.1, AC011455.8, AL359220.1, i AC025279.1) amb capacitat diagnòstica excel·lent per a la detecció de graus ≥2R (AUC de 0,850 a 1,000) i 1R (AUC de 0,750 a 0,854). D'altra banda, identificàrem 7 piARNs (piR-169894, piR-181318, piR-1981088, piR-2479902, piR-380748, piR-398377, i piR-401292) amb un perfil d'expressió coincident en sèrum i BEM. A continuació, validàrem la combinació d'estos piARNs en una major cohort independent (≥2R AUC=0,819, p<0,0001 i 1R AUC=0,721, p=0,001). A més, el nostre panell de piARN va mostrar un excel·lent poder diagnòstic de RMA (AUC=0,967, p<0,0001). Els nostres resultats demostren l'existència d'alteracions en l'expressió de ARNs lliures circulants (mARN, miARN, lncARN i piARN) en pacients amb rebuig cardíac després d'un trasplantament, demostrant a més una potent capacitat diagnòstica per als diferents graus de RCA, fins i tot per al grau de rebuig lleu. A més, una adequada combinació de ARNs lliures circulants mostra major precisió per al diagnòstic del RCA que la detecció individual de cada molècula, mostrant també una excel·lent capacitat de diagnòstic del RMA i permetent monitorar la resposta al tractament. / [EN] Approximately 57 million adults globally suffer heart failure and heart transplantation remains the gold standard therapy, in the absence of contraindications, in advanced heart failure patients. Despite improvements in immunosuppressive treatment one of the main events after transplant is acute rejection (acute cellular rejection (ACR) and antibody-mediated rejection (AMR)). Endomyocardial biopsy (EMB) is the standard technique for monitoring acute rejection, but EMB presents important limitations such as its invasive nature. Therefore, the identification of non-invasive methods to reduce or eliminate surveillance EMB is an important and necessary open field of study. Liquid biopsy is a potential alternative to replace EMB due to its less invasive nature and capability to reflect pathophysiological changes produced in organs during an event. The omics approaches have allowed the discovery of free molecules circulating in the bloodstream as biomarkers of disease, highlighting the potential of RNAs for their role in inflammatory processes, tissue specificity and stability in biological fluids. Therefore, this Doctoral Thesis have focused on identifying altered circulating cell-free mRNAs, miRNAs, lncRNAs, and piRNAs in the bloodstream after heart transplantation from a transcriptomic approach and studying the diagnostic capacity for its use as biomarkers of cardiac rejection (ACR [non-rejection (0R), mild (1R) and moderate-severe (≥2R)], and AMR [non-rejection (pAMR0) and histopathologic and immunopathologic rejection (pAMR2)]). The results obtained in this Doctoral Thesis showed deregulation in several biotypes of cell-free RNAs after heart transplantation in rejection conditions. We observed alterations in genes related to the sarcomere; and the gene that encodes cardiac alpha-actin (ACTC1) showed the best diagnostic capacity (grade ≥2R: AUC=1.000, p<0.0001). Furthermore, we determined ACTC1 protein levels in a larger cohort of patients, corroborating previous findings (AUC=0.702, p<0.05). Moreover, we identified several miRNAs altered in the serum of patients with ACR, specifically miR-144-3p showed the best results. In the validation phase it had excellent diagnostic capacity for moderate-severe rejection (AUC=0.801 p<0.0001); however, its ability to detect mild rejection was limited (AUC=0.631, p<0.01). Thus, we analysed and validated the combination of miR-144-3p and miR-652-3p, another miRNA identified in the discovery phase. The combination improved diagnostic power for moderate-severe rejection (AUC=0.892, p<0.0001) and mild (AUC =0.794, p<0.0001) rejection. Furthermore, we analysed for the first time the presence in serum of other biotypes of ncRNA (lncRNA and piRNA) after heart transplantation. Specifically, we identified 5 lncRNAs (AC008105.3, AC006525.1, AC011455.8, AL359220.1, and AC025279.1) with excellent diagnostic capacity for detection of ≥2R (AUC of 0.850 to 1.000) and 1R (AUC of 0.750 to 0.854) grades. On the other hand, we identified 7 piRNAs (piR-169894, piR-181318, piR-1981088, piR-2479902, piR-380748, piR-398377, and piR-401292) with a coincident expression profile in serum and EMB. Next, we validated the combination of these piRNAs in a large independent cohort (grade ≥2R: AUC=0.819, p<0.0001 and grade 1R: AUC=0.721, p=0.001). Additionally, our piRNA panel showed excellent diagnostic power for AMR (pAMR2: AUC=0.967, p<0.0001). Our results demonstrate the existence of alterations in the expression of circulating free RNAs (mRNA, miRNA, lncRNA and piRNA) in patients with cardiac rejection after transplantation, also demonstrating a powerful diagnostic capacity for different grades of ACR, even for the grade of mild rejection. Besides, an appropriate combination of circulating free RNAs shows greater precision for the diagnosis of ACR than the single detection of each molecule, showing excellent AMR capacity diagnosis and allowing monitoring of the response to treatment. / This work was supported by the National Institute of Health “Fondo de Investigaciones Sanitarias del Instituto de Salud Carlos III” (Projects: PI17/01232, PI20/01469, PI20/00071, CP18/00145 and PMPTA22/00184) co-funded by European Union; Miguel Servet contracts: CP21/00041, CP18/00145 cofunded by European Union, European Social Fund (ESF) “The ESF invests in your future” co-funded by European Union; “Consorcio Centro de Investigación Biomédica en Red” [CIBERCV, under Grant CB16/11/00261]; Ministry of Science and Innovation (MCIN, 10.13039/501100011033) and State Investigation Agency (AEI) (Project CNS2022-135769) co-funded by European Union “Next Generation EU” and the European Recovery, Transformation and Resilience Plan (PRTR); Conselleria de educación, universidades y empleo (Project kuuy8uio, contract CIACIF/2022/429). / Pérez Carrillo, L. (2024). Identification of New Circulating Biomarkers for the Characterization and Non-Invasive Diagnosis of Cardiac Rejection [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/214192 / Compendio

[ES] El metabolismo del fosfato (Pi) es crucial para todos los organismos vivos, tanto en términos energéticos como de biosíntesis. En bacterias lácticas (BAL), como Lacticaseibacillus paracasei, este proceso podría estar vinculado a algunas de sus funciones probióticas, como la retención de metales tóxicos como el arsénico y la síntesis de polifosfato (poli-P), crucial para la homeostasis intestinal. En distintos lactobacilos se han identificado genes (pstSCAB) que codifican un transportador ABC específico de Pi probablemente responsable de acumular arsenato [As(V)], un análogo estructural del Pi. Estos genes se encuentran adyacentes a un sistema de dos componentes (TCS) phoP-phoR, que regula el metabolismo del Pi en otras bacterias. Además, la enzima poli-P quinasa (Ppk) sintetiza poli-P, mientras que su degradación es realizada por la exopolifosfatasa (Ppx). En Lc. paracasei BL23, el gen que codifica Ppk está agrupado con dos genes exopolifosfatasa cuya función no ha sido explorada. El objetivo principal de esta tesis fue estudiar cómo el metabolismo del Pi y su regulación en lactobacilos afectan la captación de As(V) y la producción de poli-P. Se evaluó el papel del transportador PstSCAB y el TCS PhoPR de lactobacilos en la incorporación de especies inorgánicas de As. Se construyeron mutantes de los genes pstC del transportador PstSCAB, del gen regulador del transporte de Pi phoU y del gen phoP del TCS PhoPR en las cepas Lactiplantibacillus plantarum Lpp+ y WCFS1. Además, se construyeron mutantes en estos genes en nuestra bacteria modelo del laboratorio, Lc. paracasei BL23, incluyendo un mutante en el gen phoR del TCS PhoPR. Se estudió su capacidad de incorporación de As y de crecimiento. Nuestros resultados demostraron que el As(V) probablemente es captado por el sistema de transporte PstSCAB en L. plantarum. También se demostró que la cepa de Lc. paracasei que carece de phoP mostró una mayor resistencia a As(III). La inesperada resistencia a As(III) en la cepa ¿phoP de Lc. paracasei BL23 motivó la caracterización del regulador transcripcional PhoP. Se realizó un análisis transcriptómico comparativo entre la cepa silvestre y el mutante ¿phoP, mostrando cambios significativos en el transcriptoma. Uno de los hallazgos más destacados fue la disminución en la expresión del gen ackA (acetato quinasa). Esto nos llevó a construir un mutante en este gen, el cual presentó el mismo fenotipo de resistencia a As(III) que la cepa ¿phoP, evidenciando que el déficit en la expresión de la acetato quinasa causante de esta resistencia. Por otro lado, para explorar los mecanismos implicados en la síntesis y degradación de poli-P en lactobacilos, especialmente las funciones de los genes que codifican las exopolifosfatasas Ppx1 y Ppx2 en Lc. paracasei BL23, se obtuvieron mutantes en sus respectivos genes y se estudió su impacto en la síntesis de poli-P. Se observó un fenotipo inesperado en la falta de Ppx1, que presentó una ausencia total de síntesis de poli-P. Así, Ppx1 es necesaria para la producción in vivo de poli-P. Los análisis catalíticos de Ppk, Ppx1 y Ppx2 y el estudio de las secuencias proteicas sugieren que Ppx1 podría no actuar como exopolifosfatasa. Además, una mutación en el residuo conservado Glu-112 en Ppx1 incrementó la síntesis de poli-P, indicando un papel regulador o catalítico. Finalmente, se demostró que la transición a la fase estacionaria y la limitación de nutrientes desencadenan la acumulación de poli-P. Se evaluó cómo la variación en los niveles de poli-P afecta la supervivencia bacteriana durante esta fase. Un mutante en ppk2 (otra Ppk en Lc. paracasei BL23) mostró menor supervivencia en fase estacionaria, resaltando su papel en el metabolismo de poli-P. En conjunto, estos hallazgos profundizan en la comprensión del metabolismo del Pi y del poli-P en Lc. paracasei BL23, con posibles implicaciones en aplicaciones probióticas, especialmente en el contexto de la resistencia a metales tóxicos y la homeostasis intestinal. / [CA] El metabolisme del fosfat (Pi) és fonamental per a tots els éssers vius, tant en termes energètics com de biosíntesi. En bacteris làctics (BAL), com Lacticaseibacillus paracasei, aquest procés està vinculat a diverses funcions probiòtiques, com la retenció de metalls tòxics com l'arsènic i la síntesi de polifosfat (poli-P), essencial per a la homeòstasi intestinal. En diversos lactobacils s'han identificat gens (pstSCAB) que codifiquen un transportador ABC específic de Pi, probablement responsable de l'acumulació d'arsènat [As(V)], un anàleg estructural del Pi. Aquests gens estan adjacents a un sistema de dos components (TCS) phoP-phoR, que regula el metabolisme de Pi en altres bacteris. L'enzim polifosfat quinasa (Ppk) sintetitza poli-P, mentre que la seva degradació es fa per l'exopolifosfatasa (Ppx). En Lc. paracasei BL23, el gen que codifica Ppk està agrupat amb dos gens exopolifosfatasa, la funció dels quals no s'ha explorat fins ara. L'objectiu principal d'aquesta tesi va ser estudiar com el metabolisme de Pi i la seva regulació en lactobacils afecten l'absorció d'As(V) i la producció de poli-P. Es va avaluar el paper del transportador PstSCAB i del TCS PhoPR en lactobacils en la captació d'espècies inorgàniques d'As. Es van construir mutacions en els gens pstC del transportador PstSCAB, en el gen regulador phoU del transport de Pi i en el gen phoP del TCS PhoPR en les soques Lactiplantibacillus plantarum Lpp+ i WCFS1. També es van construir mutacions en aquests gens en Lc. paracasei BL23, incloent-hi una mutació en el gen phoR del TCS PhoPR. Es va estudiar la capacitat d'incorporació d'As i el creixement de les soques mutants. Els resultats van mostrar que l'As(V) és probablement captat pel sistema de transport PstSCAB en L. plantarum. També es va demostrar que la soca Lc. paracasei sense phoP va presentar major resistència a l'As(III), un resultat inesperat que va motivar la caracterització del regulador transcripcional PhoP. La resistència a l'As(III) en la soca ¿phoP de Lc. paracasei BL23 va portar a un anàlisi transcriptòmic comparatiu entre la soca salvatge i el mutant ¿phoP. Es va observar una disminució en l'expressió del gen ackA (acetat quinasa), un enzim involucrat en la metabolització d'acetat. Un mutant en aquest gen va mostrar un fenotip de resistència a l'As(III), indicant que el dèficit d'acetat quinasa és responsable de la resistència. Es va explorar també la síntesi i degradació de poli-P en lactobacils, especialment el paper dels gens que codifiquen les exopolifosfatases Ppx1 i Ppx2 en Lc. paracasei BL23. Es van construir mutants en aquests gens i es va estudiar el seu impacte en la síntesi de poli-P. Es va observar que la manca de Ppx1 impedia la síntesi de poli-P, demostrant que Ppx1 és essencial per a la producció in vivo de poli-P. A més, una mutació en el residu conservat Glu-112 en Ppx1 va augmentar la síntesi de poli-P, suggerint un possible paper regulador o catalític de Ppx1. Finalment, es va demostrar que la transició a la fase estacionària i la limitació de nutrients desencadenen l'acumulació de poli-P. Un mutant en ppk2 (una altra polifosfat quinasa en Lc. paracasei BL23) va mostrar menor supervivència en la fase estacionària, destacant el paper de Ppk2 en el metabolisme de poli-P. En resum, aquests resultats contribueixen a una millor comprensió del metabolisme de Pi i poli-P en Lc. paracasei BL23, amb implicacions per a aplicacions probiótiques, especialment en resistència a metalls tòxics i la regulació de la homeòstasi intestinal. / [EN] Phosphate (Pi) metabolism is crucial for all living organisms, both in terms of energy and biosynthesis. In lactic acid bacteria (LAB), such as Lacticaseibacillus paracasei, this process could be linked to some of their probiotic functions, such as the retention of toxic metals like arsenic and the synthesis of polyphosphate (poly-P), which is critical for intestinal homeostasis. In various lactobacilli, genes (pstSCAB) encoding an ABC transporter specific for Pi have been identified. This transporter is likely responsible for accumulating arsenate [As(V)], a structural analog of Pi. These genes are adjacent to a two-component system (TCS) phoP-phoR, which regulates Pi metabolism in other bacteria. Additionally, the enzyme poly-P kinase (Ppk) synthesizes poly-P, while its degradation is carried out by exopolyphosphatase (Ppx). In Lc. paracasei BL23, the gene encoding Ppk is clustered with two exopolyphosphatase genes whose function has not yet been explored. The main objective of this thesis was to study how Pi metabolism and its regulation in lactobacilli affect the uptake of As(V) and poly-P production. The role of the PstSCAB transporter and the PhoPR TCS in lactobacilli in the incorporation of inorganic As species was evaluated. Mutants were constructed for the pstC genes of the PstSCAB transporter, the phoU gene (regulator of Pi transport), and the phoP gene of the PhoPR TCS in Lactiplantibacillus plantarum strains Lpp+ and WCFS1. Additionally, mutants for these genes were generated in our laboratory model bacterium, Lc. paracasei BL23, including a mutant in the phoR gene of the PhoPR TCS. Their capacity for As uptake and growth was studied. Our results showed that As(V) is likely taken up by the PstSCAB transport system in L. plantarum. It was also demonstrated that the Lc. paracasei strain lacking phoP exhibited greater resistance to As(III). The unexpected resistance to As(III) in the ¿phoP strain of Lc. paracasei BL23 prompted further characterization of the transcriptional regulator PhoP. A comparative transcriptomic analysis was performed between the wild-type strain and the ¿phoP mutant, revealing significant changes in the transcriptome. One of the most notable findings was the decreased expression of the ackA gene (acetate kinase). This led to the construction of a mutant for this gene, which exhibited the same As(III) resistance phenotype as the ¿phoP strain, demonstrating that reduced acetate kinase expression is the cause of this resistance. On the other hand, to explore the mechanisms involved in poly-P synthesis and degradation in lactobacilli, particularly the roles of the genes encoding the exopolyphosphatases Ppx1 and Ppx2 in Lc. paracasei BL23, mutants were generated in their respective genes, and their impact on poly-P synthesis was studied. An unexpected phenotype was observed in the absence of Ppx1, which showed a total lack of poly-P synthesis. Thus, Ppx1 is essential for in vivo poly-P production. Catalytic analyses of Ppk, Ppx1, and Ppx2, along with protein sequence studies, suggest that Ppx1 might not act as an exopolyphosphatase. Furthermore, a mutation in the conserved residue Glu-112 in Ppx1 increased poly-P synthesis, indicating a regulatory or catalytic role. Finally, it was demonstrated that the transition to the stationary phase and nutrient limitation trigger poly-P accumulation. The impact of varying poly-P levels on bacterial survival during this phase was evaluated. A mutant in ppk2 (another Ppk in Lc. paracasei BL23) showed reduced survival in the stationary phase, highlighting its role in poly-P metabolism. Altogether, these findings enhance the understanding of Pi and poly-P metabolism in Lc. paracasei BL23, with potential implications for probiotic applications, particularly in the context of resistance to toxic metals and intestinal homeostasis. / Corrales Benedetti, D. (2024). Metabolismo del fosfato en bacterias lácticas y su implicación en la funcionalidad [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/214030