Les composantes innée et acquise de l'immunité travaillent ensemble pour assurer une protection efficace de l'organisme. Les cellules dendritiques, cellules sentinelles de l’immunité capturent via des récepteurs de surface les agents pathogènes et les présentent aux lymphocytes T pour stimuler les réponses immunitaires adaptatives spécifiques. Une famille de ces récepteurs, nommée Récepteurs Lectines de type C (CLRs) ont un rôle important dans la reconnaissance de motifs oligosaccharides des pathogènes. Leurs fonctions sont parfois détournées par certains pathogènes à leur avantage et notamment le VIH. La reconnaissance du virus par DC-SIGN, une des CLRs, favorise la dissémination du virus. A l’inverse, la langerine, autre CLR, est considérée comme une barrière naturelle au VIH. Ainsi, DC-SIGN est devenue une cible thérapeutique prometteuse mais sa reconnaissance des ligands osidiques est largement partagée par la langerine.Ce travail vise à développer des antagonistes de DC-SIGN spécifiques et de hautes affinités permettant de rivaliser avec la présentation multivalente des glycosylations de gp120 du VIH avec DC-SIGN. Une approche rationnelle a été employée dans le développement de ligands glycomimétiques hautement sélectifs pour DC-SIGN à partir de l’étude du site de liaison des deux CLRs. Puis, des plates-formes de présentations de ces glycomimétiques, de valences et de géométries différentes, sont comparées par SPR. Les améliorations spectaculaires d'affinités parfois observées sont liées à différents mécanismes d’interactions multivalentes responsables d’un phénomène d’avidité.Sur une des architecture de présentation sélectionnée (RODs), un travail de caractérisation fine des mécanismes responsables de ce gain d’affinité et/ou d’avidité a été conduit par la combinaison de plusieurs techniques biophysiques (SPR, ITC, polarisation de fluorescence et AUC). L’influence de la topologie de cette structure sur les mécanismes d’interactions est ainsi mise en évidence. Par les travaux menés, plusieurs ligands multivalents ont montré des affinités sans précédent pour DC SIGN atteignant des affinités du nanomolaire et représentant les meilleurs inhibiteurs connus à ce jour.Associé au développement d’antagonistes multivalents, une CLR (DCIR) a été identifiée récemment comme impliquée dans la dissémination du VIH, comme DC¬SIGN. Dans une perspective future de développement de glycomimétique, des travaux ont été menés sur la caractérisation structurale et fonctionnelle de ce nouvel acteur dans la problématique VIH. / The innate and acquired immunity components work together to provide efficient protection of organisms. Dendritic cells, sentinel cells of the immunity, are able to capture pathogens through their receptors on the surface and they can present the antigens to lymphocytes T in order to stimulate specific adaptive immune responses. Among these receptors, there is a family named C-type lectin receptors (CLRs), which has an important role in the recognition of pathogenic oligosaccharide motifs. CLRs can be hijacked by many pathogens including HIV. DC-SIGN, one of the CLRs, interacts with the virus and promotes its dissemination. Unlike DC-SIGN, langerin, another CLR, has a protective role against the HIV infection. In this context, DC-SIGN became a promising therapeutic target but it shares ligand specificities with langerin.This work aims to develop highly specific antagonists against DC-SIGN in order to compete with the multivalent glycosylated gp120 protein of HIV. Using the study of the two lectins binding sites as starting point, a rational approach has been exploited to develop highly selective glycomimetics against DC SIGN. The SPR technique was used to investigate multivalent platforms with different valencies as well as ligand presentation in space. The amazing improvement of the affinity observed in some cases can be linked to different mechanisms of multivalent interactions, leading to an avidity phenomenon. On a selected scaffold (RODs), we characterized the different mechanisms responsible for the affinity and/or avidity gains, using a combination of different biophysical techniques (SPR, ITC, fluorescence polarization, AUC). In this work, we highlighted that the topology of this structure can influence the mechanisms of interactions. Overall, different multivalent ligands showed unique affinities for DC-SIGN, reaching the nanomolar affinity range, and they represent the best inhibitors to date.Finally, another CLR has been recently identified as one of the protein involved in the HIV infection as well as DC-SIGN. In a future perspective of glycomimetic development, structural and functional characterization has been done on this new actor involved in the HIV issue.

La pharmacocinétique (PK) des anticorps monoclonaux (mAbs) est sujette à d’importantes variations interindividuelles. Le récepteur néonatal au Fc des IgG (FcRn) et le statut immun à l’encontre de ces mAbs sont des déterminants de cette PK. La bioconjugaison des mAbs à des cytotoxiques entraîne une altération de leur PK. Nous montrons que le taux de couplage modifie l’affinité de ces espèces pour le FcRn à pH6. La proportion d’agrégats au sein des solutions d’anticorps armés augmente avec le taux de couplage et pourrait entraîner une altération de leur PK. Par ailleurs, cette agrégation est impliquée dans l’immunogénicité des mAbs, et nous avons donc cherché à identifier des acides aminés impliqués dans l’agrégation de mAbs indiqués en clinique. Il apparait que la nature biochimique de résidus des paratopes pourrait augmenter cette agrégation. Les anti-TNF- présentent très peu d'agrégats et figurent pourtant parmi les plus immunogènes chez l’Homme. Nous avons donc exploré le rôle des complexes immuns dans leur immunogénicité chez la souris. Il apparait que la présence du FcRn n’est pas à l’origine de l’immunisation contre ces mAbs, contrairement à celle des complexes immuns. Ces résultats donnent des pistes pour la production de mAbs plus efficients et mieux tolérés. / The pharmacokinetic (PK) profile of monoclonal antibodies (mAbs) shows interindividudal variability. The neonatal Fc receptor (FcRn) and the immounogenicity of these mAbs are determinative factors of mAb PK. Generation of antibody-drug-conjugates alters their PK profile. We show that the the affinity for FcRn at pH6 increases with the drug-to-mAb ratio, as does the amount of aggregates inside the mAb-drug-conjugate. The amount of aggregates could be responsible for an avidity effect towards FcRn. These aggregates are known to cause immunogenicity, so we studied biochemical determinants inside the aminoacid sequence of marketed mAbs. We show that the biochemical nature of some aminoacids inside the paratope has an impact on the amount of aggregation. Anti-TNF- mAbs show very little aggregation but are very immunogenic in humans. We studied the role of the formation of immune complexes in the immunization against anti-TNF- mAbs in mice, and showed that immune complexes, but not FcRn are essential in the immunization process against anti- TNF- mAbs. These results give leads towards the generation of more efficient, better tolerated mAbs.

Les œstrogènes, et en particulier l’œstradiol E2, régulent un nombre considérable de fonctions physiologiques au sein de l’organisme et permettent notamment l’établissement et le maintien des fonctions reproductives chez tous les vertébrés. L’E2 agit localement dans de multiples organes cibles via l’intermédiaire de ses récepteurs : ERα et ERβ. Par son action proliférative contribuant au renouvellement de l’épithélium mammaire, l’E2 ainsi que son récepteur ERα ont été associés au développement pathologique de tumeurs mammaires. Celles-ci sont qualifiées d’hormono-dépendantes car elles répondent pour la majorité d’entre elles à l’utilisation de l’hormonothérapie visant à bloquer leur croissance. Malheureusement, on estime que 30 à 40% des tumeurs mammaires finissent par présenter une résistance aux traitements anti-oestrogéniques, par des mécanismes extrêmement complexes. Les travaux présentés dans ce manuscrit ont pour objectifs de mieux comprendre les mécanismes moléculaires et cellulaires impliqués dans le phénomène d’échappement des cellules tumorales mammaires au contrôle hormonal. Dans le cadre de cette thèse, nous nous sommes intéressés à deux facteurs capables de moduler l’activité d’ERα : l’hypoxie, qui désigne l’appauvrissement en oxygène du microenvironnement cellulaire, et la voie RhoA/MKL1 fréquemment mise en place au cours de la transition épithélio-mésenchymateuse. L’hypoxie est une caractéristique majeure des tumeurs solides, et des études lui suggèrent un rôle dans l’apparition de résistance endocrine. Nous montrons que le stress hypoxique inhibe fortement l’expression d’ERα, principalement au niveau protéique, et qu’il abolit la prolifération et la survie cellulaire induites par l’E2. L’analyse transcriptomique démontre qu’un certain nombre de gènes cibles d’ERα sont également régulés par l’hypoxie, qui peut soit réprimer (CXCL12…) ou bien augmenter leur expression (AREG…). Par ailleurs, l’analyse du cistrome d’ERα démontre une perte massive du nombre d’ERBSs (Estrogen Receptor Binding Site) par l’hypoxie, mais également une apparition d’ERBSs hypoxie-spécifiques. Nos résultats suggèrent que le fort recouvrement de régulation entre ERα et l’hypoxie puisse moduler l’efficacité des thérapies antihormonales. Enfin, l’équipe a démontré que l’activation de la voie RhoA/MKL1 provoque une forte inhibition de la fonction AF1 d’ERα. Afin de mieux appréhender les effets de cette voie de signalisation sur l’activité d’ERα, une lignée cellulaire MCF7 exprimant stablement un mutant constitutivement actif du facteur MKL1 a été générée. Nous montrons que son expression modifie profondément le contexte cellulaire en provoquant le basculement d’un phénotype luminal vers un phénotype basal-like. L’analyse transcriptomique de la réponse à l’E2 montre que le changement d’orientation cellulaire induit par MKL1 abolit toute régulation transcriptionnelle des gènes cibles d’ERα. Ce changement d’orientation cellulaire s’accompagne d’une reprogrammation massive du cistrome d’ERα avec une perte importante de ses sites de fixation à la chromatine, mais également de façon inattendue, un enrichissement en nouveaux ERBSs. Enfin, nous montrons une forte augmentation des interactions « non-génomiques » d’ERα avec des partenaires cytoplasmiques tels que PI3K, MSK1 et Src. Ces données suggèrent que dans des cellules agressives de type mésenchymal exprimant ERα, l’activité du récepteur repose majoritairement sur son action « non-génomique ». De façon intéressante, l’utilisation de l’anti-œstrogène pur ICI 182 780 n’a aucun effet inhibiteur sur ces interactions, pour lesquelles un rôle fonctionnel reste à établir. / Estrogens, and in particular estradiol E2, regulate a considerable number of physiological functions in the body and allow the establishment and maintenance of reproductive functions in all vertebrates. E2 acts locally in multiple target organs via its receptors: ERα and ERβ. By its proliferative action contributing to the renewal of the mammary epithelium, E2 as well as its ERα receptor have been associated with the pathological development of mammary tumors. These are qualified as hormone-dependent because they, for the majority of them, respond to the use of hormone therapy to block their growth. Unfortunately, it is estimated that 30-40% of mammary tumors end up with resistance to anti-estrogen treatments, through extremely complex mechanisms. The work presented in this manuscript aims to better understand the molecular and cellular mechanisms involved in the escape of mammary tumor cells to hormonal control. In this thesis, we looked at two factors that can modulate the ERα activity: hypoxia, which refers to oxygen depletion in the cellular microenvironment, and the RhoA/MKL1 pathway that is frequently activated during the epithelial-mesenchymal transition. Hypoxia is a major feature of solid tumors, and studies suggest a role in the development of endocrine resistance in breast cancer. We show that hypoxic stress strongly inhibits the expression of ERα, mainly at the protein level, and that it abolishes E2-induced cell proliferation and survival. Transcriptomic analysis shows that a certain number of ERα target genes are also regulated by hypoxia, which can either repress (CXCL12) or increase their expression (AREG ...). Moreover, the analysis of the ERα cistrome demonstrates a massive loss of the number of ERBSs (Estrogen Receptor Binding Site) by hypoxia, but also an appearance of hypoxia-specific ERBSs. Our results suggest that the strong regulatory overlap between ERα and hypoxia may modulate the efficacy of anti-hormonal therapies. Finally, the team demonstrated that the activation of the RhoA/MKL1 pathway causes a strong inhibition of the ERα AF1 function. In order to better understand the effects of this signaling pathway on ERα activity, an MCF7 cell line stably expressing a constitutively active mutant of the MKL1 factor was generated. We show that its expression profoundly modifies the cellular context by causing the switch from a luminal phenotype to a basal-like phenotype. The transcriptomic analysis of the E2 response shows that the MKL1 induced change in cell fate abolishes any transcriptional regulation of ERα target genes. This change in cellular orientation is accompanied by massive reprogramming of the ERα cistrome with a significant loss of its chromatin binding sites, but also unexpectedly, an enrichment of new ERBSs. Finally, we show a strong increase of "non-genomic" ERα interactions with cytoplasmic partners such as PI3K, MSK1 and Src. These data suggest that in aggressive mesenchymal cells expressing ERα, the receptor activity is mainly based on its "non-genomic" action. Interestingly, the use of pure anti-estrogen ICI 182 780 has no inhibitory effect on these interactions, for which a functional role remains to be established.

La conception, fabrication et caractérisation d’un récepteur hétérodyne à 1.2 THz a été effectuée par le Laboratoire d’Etudes du Rayonnement et de la Matière en Astrophysique et Atmosphères (LERMA) et constitue la base de ce rapport de thèse. Les études, analyse et résultats présentés dans ce manuscrit ont été effectués dans le cadre la mission JUpiter ICe moon Explorer (JUICE). JUICE est la première des grandes missions proposées à l’agenda du programme spatial Cosmic Vision 2015-2025 de l’Agence Spatial Européenne (ESA). La mission satellitaire JUICE est consacrée à l’étude du système Jovien. La charge utile du satellite est composée de 10 instruments à l’état-de-l’art et d'une expérience. Le développement du récepteur hétérodyne à 1.2 THz présenté dans cette thèse est dédié à SWI, acronyme anglais de “Submillimeter Wave Instrument", qui, grâce à une résolution spectrale de 107, étudiera à partir de 2030 la structure, la composition et la dynamique des températures de la stratosphère et de la troposphère de Jupiter ainsi que les exosphères et les surfaces des lunes glacées. La partie haute fréquence du récepteur est complètement basée sur la technologie de diodes Schottky planaires sur membrane d'arséniure de galium (GaAs), appelées “Planar Schottky Barrier Diodes” (PSBDs) dans le manuscrit. La réalisation du canal à 1.2 THz de SWI basé sur la technologie Schottky et entièrement développé par le consortium européen, dont fait parti le LERMA, a été le défi le plus significatif rencontré par ce dernier. L'extrême réduction de la taille des anodes des diodes Schottky nécessaire pour monter aux fréquences du THz a été atteinte en collaboration avec le Laboratoire de Photonique et de Nanostructures (LPN) en utilisant la lithographie électronique pour la fabrication de véritables “Monolithic Microwave Integrated Circuits” (MMIC).Une partie importante du ce rapport de thèse et consacrée à l’étude des phénomènes physiques additionnels qui apparaissent quand les dimensions des diodes sont fortement réduites. En particulier, les modifications du comportement résistif et capacitif des diodes Schottky dues à des phénomènes microscopiques bidimensionnels ont été étudiées au moyen d’un simulateur bidimensionnel Monte Carlo (2D-MC), en collaboration avec l’Université de Salamanca, en Espagne.Comme détaillé dans ce manuscrit, la caractérisation précise du comportement capacitif de la diode Schottky est un point critique pour déterminer la plage de fréquences de leur utilisation pour une application donnée. Toute modélisation imprécise de cette propriété de la diode peut entrainer un décalage significatif de la plage de fréquences d’opération d'un circuit THz.Cependant, la modélisation précise des diodes Schottky à ultra-hautes fréquences, n'est qu'une des étapes requises pour réussir à concevoir correctement un circuit THz. L’analyse précise et méticuleuse de l’interaction entre le comportement électromagnétique du chip MMIC et le comportement physique des diodes Schottky a été le but le plus important poursuit dans ce travail doctoral pour le développement du récepteur à 1.2 THz. Cette tâche a été abordée en utilisant les outils commerciaux “High Frequency Simulation/Structure Software” (Ansys-HFSS) et “Keysight Advance Design System” (Keysight-ADS). La combinaison des simulations électromagnétiques des structures tridimensionnelles du chip MMIC (Ansys-HFSS) et les simulations du comportement électrique non-linéaire de la diode Schottky (Keysight-ADS) est la manière actuelle d'aborder la conception de ce type de circuits THz. Le modèle électrique analytique de la diode requis par l’outil ADS a été défini par l'auteur conformément aux résultats précédemment obtenus avec le simulateur physique Monte Carlo. L’implémentation du modèle étendu de la diode Schottky dans cette méthode pour la conception et l'optimisation de chaque étage du récepteur à 1.2THz, est le sujet développé dans ce rapport de thèse. / The design, fabrication and testing of a frequency heterodyne receiver at 1.2 THz has been developed by Laboratoire d’Etudes du Rayonnement et de la Matière en Astrophysique et Atmosphères (LERMA) and it is the foundation of this dissertation. The studies, analysis and results presented in this manuscript have been carried out within the framework of the JUpiter ICe moon Explorer (JUICE) mission. JUICE is one of the proposed missions in the agenda of the European Space Agency (ESA) Cosmic Vision 2015-2025 program. The objective of the JUICE satellite mission is to study the Jovian system, especially the Jupiter atmosphere properties and the surface characteristics of its icy moons. Scientific equipment consisting of ten state-of-the-art instruments and one experiment comprise the payload of this satellite. The development of a 1.2 THz channel is part of the Submillimeter Wave Instrument (SWI) devoted to recovering the spectroscopy data of the Jupiter atmosphere and icy-moons’ surface composition. The scientific principle for this receiver is all-solid-state semiconductor technology based in GaAs Planar Schottky Barrier Diodes (PSBDs). The achievement of a 1.2 THz channel based in PSBDs totally developed by European partners was the major challenge proposed for SWI, with LERMA committed to this assignment. The required ultra-scaling of the Schottky anode size of PSBDs in the attainment of the THz range has been achieved in collaboration with Laboratoire de Photonique et de Nanostructures (LPN) using e-beam photolithography in the fabrication of Monolithic Microwave Integrated Circuits (MMIC). An important part of this dissertation addresses the appearance of additional physical phenomena when ultrascaling solid-state PSBDs. Particularly, the modification of the electrical resistivity and capacitance of SBDs due to two-dimensional phenomena has been studied by means of a physical microscopic Two-Dimensional Monte Carlo (2D-MC) simulator, in collaboration with the University of Salamanca, Salamanca, Spain. As discussed within this manuscript, the accurate characterization of the diode capacitance is one of the critical points when opening a frequency window in the required frequency range of a THz application. A misunderstanding of this modified capacitance during the design of these devices can lead to a considerable offset in the frequency range of the experimental module. However, the accurate modeling of PSBDs in such high frequency applications is only a part of the expertise required for the successful completion of this challenge. The accurate and meticulous analysis of the interrelationship between the electromagnetic behavior of the MMIC chip and the physical behavior of the integrated PSBDs is the main challenge faced in this dissertation for the development of the 1.2 THz receiver. This task has been addressed using the commercial Ansys High Frequency Simulation/Structure Software (Ansys-HFSS) and the Keysight Advance Design System (Keysight-ADS). The combination of the three-dimensional electromagnetic characterization of the chip structure (obtained with HFSS) with the non-linear electrical circuit simulation (carried out by ADS) of diodes is the current methodology for the design of these modules. The analytical electrical model of PSBDs required by ADS software has been defined by this author in agreement with the results obtained with the 2D-MC simulator. The implementation of this approach in the design and optimization of the different stages of the accomplished 1.2 THz receiver is the main subject of this dissertation. The interaction between the physical model of the PSBDs and the electromagnetic modeling of the structure will be discussed within the different chapters of this dissertation. Finally, the mechanical engineering of these applications must be addressed in this discussion.

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Le cancer colorectal est la deuxième cause de mortalité due au cancer en Europe et aux États-Unis. Etant donné l’efficacité limitée et la toxicité élevée des agents de chimiothérapie, de nouvelles approches sont nécessaires. Le flavanolignane silybine représente le principal constituant actif du chardon-marie (Silybum marianum). Les mécanismes moléculaires des propriétés anticancéreuses de la silybine ont été étudiés dans un modèle cellulaire de progression du cancer colorectal humain : les cellules SW480 issues d’un adénocarcinome, et leurs dérivées métastatiques les cellules SW620. Les effets chimiopréventifs de la silybine ont été étudiés dans un modèle de cancérogenèse colique induite par l’azoxyméthane chez le rat. La silybine induit une mort apoptotique avec activation de la caspase-3 dans les deux lignées. L’expression des récepteurs de mort TRAIL est augmentée, et la caspase-8 activée. Le potentiel mitochondrial est perturbé provoquant une libération du cytochrome c et une activation de la caspase-9. En plus de l’activation des voies apoptotiques extrinsèque et intrinsèque la silybine induit une réponse autophagique. La combinaison de la silybine et de TRAIL, un agent anti-cancéreux prometteur, provoque une mort cellulaire synergique dans les deux lignées. Un effet synergique est aussi observé avec la combinaison de la silybine et des inhibiteurs des histones déacétylases (HDAC) : TSA et SAHA. Dans le modèle chez le rat, la silybine réduit de 50% le nombre des lésions prénéoplasiques. En conclusion, la silybine est un agent naturel intéressant pour la prévention du cancer colorectal et dans le cadre d’une combinaison avec TRAIL/des inhibiteurs d’HDACs. / Colorectal cancer (CRC) is the second most common cause for cancer-related deaths in Europe and in the USA. Because of the limited efficacy and considerable toxicity of chemotherapeutic agents, new approaches are needed. The hepatoprotective flavonolignan silibinin is the major biologically active compound of the milk thistle (Silybum marianum).The molecular mechanisms of the anticancer properties of silibinin in CRC were studied in an in vitro model of cancer progression consisting of the adenocarcinoma cell line SW480 and its derived metastatic cell line SW620. Its chemopreventive effects were assessed in an in vivo model of azoxymethane-induced colon carcinogenesis in the rat. Silibinin induced apoptotic cell death with activation of caspase-3 in both cell lines. The expression of death receptors was upregulated, and caspase-8 was activated. The potential of the mitochondrial membrane was perturbed permitting the release of cytochrome c and the activation of caspase-9. Besides the activation of the extrinsic and the intrinsic apoptotic pathway, silibinin induced an autophagic response. Combination of silibinin and TRAIL, a promising anticancer agent selectively inducing apoptosis in cancer cells, induced synergistic cell death in both cell lines. Synergy in cell death induction was also observed by the combination of silibinin and the histone deacetylase (HDAC) inhibitors TSA and SAHA. In the preclinical model in the rat, silibinin administration was able to reduce by half the number of preneoplastic lesions present in the colon. In conclusion, silibinin is a promising natural agent for colon cancer chemoprevention and for combination therapy with TRAIL/HDAC inhibitors.

Le syndrome de Coffin-Lowry (CLS), une déficience intellectuelle liée à l'X, est causée par des mutations du gène RPS6KA3 codant pour la kinase RSK2 régulée par les facteurs de croissance.Pour comprendre les conséquences du déficit en RSK2 dans l'hippocampe nous avons effectué une comparaison des profils d'expression génique d'hippocampes de souris Rsk2-KO et WT. Elle a révélé l'expression différentielle de 100 gènes, codant pour des protéines agissant dans divers processus biologiques. Nous avons analysé les conséquences de la dérégulation de l'un de ces gènes Gria2 codant pour GluR2, une sous-unité du récepteur glutamate AMPA. Un niveau d'expression doublé de GluR2 a été relevé dans l'hippocampe des souris Rsk2-KO et les études électrophysiologiques y ont révélé une réduction des transmissions AMPAR et NMDAR. L’activité de ERK1/2 était aussi anormalement augmentée dans l'hippocampe des souris Rsk2-KO, ainsi que le niveau de P-Sp1. Ensemble, mes résultats ont suggéré que la surexpression de GluR2 dans les neurones déficients en RSK2, était causée par une augmentation de l'activité transcriptionnelle de Sp1 sur le gène Gria2, qui, elle-même, est le résultat de l’augmentation anormale de l’activité de ERK1 / 2. / Coffin–Lowry Syndrome (CLS), an X-linked form of intellectual disability, is caused by mutations of the RPS6KA3 gene encoding the growth factor regulated kinase RSK2. To understand the consequences of RSK2 deficiency in the hippocampus we performed a comparison of the hippocampal gene expression profiles from Rsk2-KO and WT mice. It revealed differential expression of 100 genes, encoding proteins acting in various biological pathways. We further analyzed the consequences of deregulation of one of these genes, Gria2 encoding GluR2, a subunit of the glutamate AMPAR. An abnormal two-fold increased expression of GluR2 was found in the hippocampus of Rsk2-KO mice. Electrophysiology studies showed a reduction of basal AMPAR and NMDAR mediated transmission, in the hippocampus of Rsk2-KO mice. Activity of ERK1/2 was also abnormally increased in the adult hippocampus of Rsk2-KO mice. P-Sp1 level was also significantly higher in RSK2 deficient cells. Together, my results suggested that over expression of GluR2 in RSK2 deficient cells, is caused by increased Sp1 transcriptional activity on the Gria2 gene, which, itself, is the result of ERK1/2 increased signaling.

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La navigation par satellite, Global Navigation Satellite System, a été reconnue comme une solution prometteuse afin de fournir des services de navigation aux utilisateurs de l'Aviation Civile. Ces dernières années, le GNSS est devenu l'un des moyens de navigation de référence, son principal avantage étant sa couverture mondiale. Cette tendance globale est visible à bord des avions civils puisqu'une majorité d'entre eux est désormais équipée de récepteurs GNSS. Cependant, les exigences de l'Aviation Civile sont suffisamment rigoureuses et contraignantes en termes de précision de continuité, de disponibilité et d'intégrité pour que les récepteurs GPS seuls ne puissent être utilisés comme unique moyen de navigation. Cette réalité a mené à la définition de plusieurs architectures visant à augmenter les constellations GNSS. Nous pouvons distinguer les SBAS (Satellite Based Augmentation Systems), les GBAS (Ground Based Augmentation Systems), et les ABAS (Aircraft Based Augmentation Systems). Cette thèse étudie le comportement de l'erreur de position en sortie d'architectures de récepteur qui ont été identifiées comme étant très prometteuses pour les applications liées à l'Aviation Civile. / Since many years, civil aviation has identified GNSS as an attractive mean to provide navigation services for every phase of flight due to its wide coverage area. However, to do so, GNSS has to meet relevant requirements in terms of accuracy, integrity, availability and continuity. To achieve this performance, augmentation systems have been developed to correct the GNSS signals and to monitor the quality of the received Signal-In-Space (SIS). We can distinguish GBAS (Ground Based Augmentation Systems), ABAS (Airborne Based Augmentation Systems) SBAS (Satellite Based Augmentation Systems). In this context, the aim of this study is to characterize and evaluate the GNSS position error of various positioning solutions which may fulfil applicable civil aviation requirements for GNSS approaches. In particular, this study focuses on two particular solutions which are: • Combined GPS/GALILEO receivers augmented by RAIM where RAIM is a type of ABAS augmentation. This solution is a candidate to provide a mean to conduct approaches with vertical guidance (APV I, APV II and LPV 200). • GPS L1 C/A receivers augmented by GBAS. This solution should allow to conduct precision approaches down to CAT II/III, thus providing an alternative to classical radio navigation solutions such as ILS. This study deals with the characterization of the statistics of the position error at the output of these GNSS receivers. It is organised as following. First a review of civil aviation requirements is presented. Then, the different GNSS signals structure and the associated signal processing selected are described. We only considered GPS and GALILEO constellations and concentrated on signals suitable for civil aviation receivers. The next section details the GNSS measurement models used to model the measurements made by civil aviation receivers using the previous GNSS signals. The following chapter presents the GPS/GALILEO and RAIM combination model developed as well as our conclusions on the statistics of the resulting position error. The last part depicts the GBAS NSE (Navigation System Error) model proposed in this report as well as the rationales for this model.