Ce travail s'intéresse aux politiques locales de gestion des bidonvilles à Lyon entre 2005 et 2012. J'ai tenté d'interroger ce qui mène à penser la situation des bidonvilles et des squats de roms comme une situation en même temps spécifique et ingérable. Cette spécificité amène sans cesse à questionner les roms plutôt que les modes de gestion de cette situation, ce qui fait des occupants des bidonvilles des « ingouvernables ». Le problème n'est bien entendu pas celui des roms mais un problème qui concerne le fonctionnement du collectif et notre rapport à ces situations. Parlant « d'occupation » lorsqu'un squat ou un bidonville s'installe entre les mailles du filet urbain, j'ai interrogé ce qui nous occupe tant lorsque des roms occupent une parcelle de vie urbaine. J'ai voulu montrer la répétition et l'insistance avec laquelle on est rivé sur cette présence étrange et étrangère. J'ai essayé de montrer à quel point il est nécessaire aux acteurs et observateurs des situations d'occupation de cerner, discerner et déterminer ce qui se passe et dépasse les attentes de conformation qui définissent la gouvernementalité contemporaine. C'est ce que j'ai tenté de documenter en tant que moments de « la faillite du gouvernement des roms en bidonvilles ».L'objet de ce travail est ce qu'il y a « d'ingouvernable » dans une situation. Ce qui « résiste » au gouvernement dans les situations des bidonvilles et des squats n'est pas une population en particulier, mais l'impossibilité d'en considérer une avec assurance et efficacité. Le problème n'est pas de savoir comment les roms « font » pour ne pas être identifiables à ce point, mais ce qui fait qu'il est nécessaire au gouvernement d'une situation de déterminer ce sur quoi il s'agit d'agir. En d'autres termes, il s'agit d'interroger le rapport qu'entretient l'exercice de la gouvernementalité avec les processus de subjectivation mais aussi les processus d'objectivation. De quelle manière l'exercice du pouvoir détermine un sujet agissant et en quoi les nécessaires sujets et objets transparents et adéquats à la reconnaissance, lorsqu'ils disparaissent de ce champ de « visibilité » pour atteindre le « hors-champ » des « indiscernables », remettent-ils en question l'exercice du gouvernement?L'une des notions centrales qui intervient dans ce travail est celle de résistance: d'abord, ce qui résiste est la possibilité d'objectiver ces situations, qui apparaît dans la perception de l'espace du bidonville, l'état des corps ou encore les recensements des occupants et les cartographies de l'habitat précaire, en tous les cas la possibilité de généraliser et de saisir globalement ce qui se passe; ensuite, ce qui résiste se situe dans l'action même de gestion des « situations de crise » et des bidonvilles, c'est la « crise » même qui est autant celle de l'institution qui ne peut qu'imparfaitement gérer les choses et la crise de son ambition à disposer des corps et du temps de ceux qui déborde du cadre institué; enfin, ce qui résiste s'adosse plus que s'oppose aux dispositifs par des manières de faire qui récupèrent ou conservent une marge de manœuvre tout en se situant en marge des subjectivités domestiques où s'investit avec plus ou moins de succès la gouvernementalité contemporaine. / This work deals with slums management local policies in Lyon between 2005 and 2012. I tried to interrogate what is leading to think roma’s slums situation as a specific and unmanageable situation. This specificity lead constantly to question roma people rather than the management’s policies of the situation. It produce roma people as not governed people or, as i said, « the ungovernables ». The problem is not obvioulsy roma’s problem, but a problem concerning the operation of social life and our own relation with these situations. Speaking about « occupation » when a settlement is occuring in the city’s cracks, I asked what is « occupying » us so much when roma occupy a plot of our city. I wanted to show with wich repetition and insistance we are binding on this strange and foreign presence. I tried to show how much it is necessary for the observers and actors of the situation to indentify, to distinguish and to establish what is going on and what is going over the expectations of conformation, wich are defining the contemporary governmentality. That is what i tried to document it as moments of « governmentality’s failure of roma’s slums».The purpose of this work is what it is « ungovernable » in any kind of situation. What resists to the governement of squats and slums situations is not a population in particular, but the impossibility to consider one with assertivness and effectivness. The problem is not to know how roma people are doing to be unidentified at this point but what is leading to be necessary for the governement of the situation to establish what it is needed to intervene on. In other words, the question is the relation between the practice of governement and the production’s process of subjectivity, as well as objectivity : in wich way the practice of power produce an acting subject and how necessarily transparent and appropriate-to-recognition subjects and objects, when they disappear of the field of « visibility » to get « off the limelight » the field of the « indinstinguishables », are calling the practice of governement in question ?One of the central notions in this work is the notion of resistance : first of all, what resists is the possibility of objectivize these situations, wich is appearing in the tricky perception of the space or the body’s conditions in slums, or the difficulty of population census and precarious housing mapping in the whole city, in all cases the possibility to generalize and to understand globaly what happens ; then, what resists is situated in the management of a « crisis situation » as a slum, it is the « crisis » itself wich is instituion’s one who is imperfectly able to govern things, and in the same time the crisis of its ambition to state and order body’s and time’s of whom overflows the established framework ; finally, what resists lean on apparatus more than is opposed to, with some ways of operating recovering or keeping a « room for maneuver », situated in the edge of the domestic subjectivity where the contemporary governmentality try, with more or less succes, to invest.

Le bar est une espèce économique majeure de l’aquaculture méditerranéenne. La nécrose nerveuse virale (VNN), une maladie qui affecte au moins 70 espèces aquatiques, est devenue la menace la plus grave pour l’aquaculture de cette espèce. Bien que de nombreuses études aient été réalisées afin de contrôler cette maladie, aucune procédure simple et efficace n’est disponible. Dans cette thèse, nous évaluons la variabilité génétique de la résistance à cette pathologie et le potentiel d’amélioration génétique pour lutter contre cette menace.Après une introduction générale (premier chapitre) et une revue de la littérature sur la nodavirose en aquaculture (second chapitre), nous explorons dans le troisième chapitre la variabilité génétique de résistance de populations sauvages de bar, Atlantique Nord (NAT), Méditerranée ouest (WEM), Nord-Est Méditerranée (NEM) et Méditerranée Sud-Est (SEM). Pour ce faire, 2011 descendants d’un croisement factoriel complet, où 9 mères WEM ont été croisées avec 60 pères NAT, WEM, NEM et SEM (15 mâles par population), ont été élevés en "common garden". Après 202 jours, 1472 poissons ont été infectés par injection intrapéritonéale nodavirus à 15.8g de poids moyen. Le reste des poissons a été conservé pour collecter les paramètres de performance. Après la récupération du pedigree, nous révélons une forte variabilité de résistance en fonction de l’origine des pères (de 53 à 90%), les descendants de pères Est-Méditerranéens étant les plus résistants (83 à 90% de survie), les descendants WEM étant intermédiaires (62% de survie) et les descendants de père NAT étant les plus sensibles (53% seulement de la survie). Une héritabilité modérée mais significative pour la résistance (0,26 ± 0,11) a été estimée et des corrélations négatives entre la résistance et les traits de production ont été montrées.Dans le quatrième chapitre une recherche de loci à effets fort (QTL) sur la résistance a été effectuée avec une carte de liaison moyenne-densité. Pour cela, 1717 individus appartenant à 397 familles de plein-frères et leurs parents ont été génotypés pour 2722 marqueurs SNP imprimés sur une puce SNPs. À partir de 1274 loci significatifs, une carte de liaison contenant 24 groupes de liaison, ainsi que des cartes sexe-spécifiques et origine-spécifiques ont été construites. Ces résultats révèlent une hétérochiasmie, avec un taux de recombinaison 1,25 fois plus fort chez les femelles par rapport aux mâles. La recherche de QTL a été effectuée à partir de différentes méthodes, mais bien qu’aucun QTL pour le «temps de survie» ou la survie, n’ait été identifié, nous discutons de l’effet du plan expérimental utilisé.Dans le quatrième chapitre, une étude association génomique a été effectuée en deux étapes: non pondérée (GWAS) puis pondérée (wGWAS) à partir de modèles mixtes linéaires utilisant les mêmes SNP que pour la cartographie de QTL, l’objectif étant de détecter des SNPs liés à la résistance au VNN. Un SNP significatif expliquant 3.11% de la résistance appartenant à LG9 a pu être détecté. Le potentiel de prédiction de la génomique pour la résistance au VNN en utilisant différents modèles génomiques a enfin été évalué, mais aucune différence significative n’a été montrée entre les valeurs génétiques estimées à partir des données génomiques ou à partir du pedigree.En conclusion, cette étude montre forte variation génétique de la résistance au VNN des populations sauvages de bar avec des corrélations génétiques négatives avec les traits de production. Ces derniers résultats sont précieux pour aider à définir des stratégies d’amélioration génétique de la résistance au VNN du bar. Enfin, de premières hypothèses sur l’emplacement de QTL putatifs plaident pour une future cartographie fine pour localiser ces QTLs, une valeur ajoutée dans un schéma de sélection assistée par marqueurs pour améliorer la résistance au VNN du bar. / European seabass is one of the most economic species in aquaculture in Mediterranean areas. Viral nervous necrosis (VNN), a disease affecting at least 70 aquatic species, has become the most serious threat to seabass cultured industry. While numerous studies have been performed in order to control this disease, no simple and effective procedures are available. In this thesis, we question genetic variability and the potential of selective breeding as an opportunity to address thwart this threat.After a general introduction (first chapter) and a deep literature review of nodavirus in aquaculture (second chapter), we explore in the third chapter the genetic variability of resistance of different wild populations of European seabass, namely Northern Atlantic (NAT), Western Mediterranean (WEM), Northern-East Mediterranean (NEM) and Southern-East Mediterranean (SEM). To address this question, 2011 fish derived from a full-factorial mating scheme, where 9 WEM dams were crossed with 60 sires originated from NAT, WEM, NEM and SEM (15 sires per population), were reared in “common garden”. At 202 days, 1472 were challenged by nodavirus intraperitoneal injection at a mean body weight of 15.8 g. The rest of fish were kept in a single tank in order to collect performance traits. Strikingly, after pedigree recovery, we reveal a very strong and significant differentiation in VNN resistance among sires’ origin (ranging from 53 to 90%), offspring from East Mediterranean sires being the most resistant (83-90% of survival), offspring from WEM sires being intermediate (62% of survival) and offspring from NAT sires being the most sensitive (53% of survival only). A moderate liability heritability for VNN resistance (0.26±0.11) was estimated and negative correlations between resistance and production traits were shown.In the fourth chapter, a search of Quantitative Trait Loci (QTL) linked to the resistance was performed using a medium linkage map as examined. Therefore, 1717 individuals belonging 397 full-sib families and their parents were genotyped for 2722 SNP markers spotted on a SNPChip. From 1274 significant loci, a 24 linkage groups medium-density linkage map was constructed, as well as sex-specific and Origin-specific linkage maps. From these results, we show a 1.25-fold sex-biased heterochiasmy in favor to female recombination rate. Finally, genome scans for QTLs were performed in different methods, and while no QTLs were identified for both “time to death” or survival, we discuss the effect of the experimental design used.In the fifth chapter, a two-step unweighted then weighted Genome-Wide Association Study (GWAS & wGWAS) was carried out based on linear mixed models using the same SNPs as for QTL mapping. The aim was to determine whether we can detect significant individual SNPs linked to resistance against VNN. After SNPs weight calculation, the wGWAS detected one significant SNP explaining 3.11% of the resistance belonging to LG9. Finally, the potential for genomics prediction for VNN resistance using the different genomic models was performed and extensively presented. However, no significant differences were observed between genomic-based estimated breeding values and pedigree-based estimated breeding values.In conclusion, this study depicts a large genetic variation for VNN resistance in wild seabass populations but with negative genetic correlations with production traits. These latter results are valuable to help to define strategies for genetic improvement of resistance against VNN of European seabass. Moreover, the first assumptions on the location of potential QTLs claim for a fine QTL mapping and an expectable add-value of the use of genomic information in potential marker-assisted selection to VNN resistance in European seabass.

La production d'acier fait partie des productions mondiales les plus consommatrices d'énergie. L'état de l'art montre que les brames, après la coulée continue, sont refroidies à l'air libre de 900 °C à la température ambiante. Durant ce processus 540 MJ/tonne d'acier sont perdues. Cette thèse a permis de définir une méthode et un équipement aptes à extraire de l'énergie à haute valeur exergétique lors du refroidissement.Deux voies de récupérations sont présentées. La première voie est via un cycle thermodynamique direct. Le cycle choisi pour cette voie est le cycle de Hirn avec resurchauffe ayant un rendement global de 30 % produisant 10 MW de puissance électrique. La deuxième voie est via un système indirect utilisant le SYLTHERM 800 comme fluide caloporteur entre la brame et un cycle ORC, fonctionnant avec du R-245fa et avec un rendement globale de 17,6 %. Dans les deux configurations, les transferts thermiques choisis sont la conduction et le rayonnementUn banc d'essais, dimensionné utilisant la technique de similitude, a permis d'étudier les transferts thermiques intervenant dans l'équipement de récupération. La variation de la résistance de contact à l'interface brame-sole est étudiée en fonction de la température ainsi que le comportement thermique de l'échangeur de conduction. L'étude thermodynamique ainsi que l'étude thermique ont permis d'effectuer un pré-dimensionnement de l'équipement de récupération pour les deux configurations étudiées.Un modèle numérique utilisant la méthode des réseaux de composants est élaboré. Ce modèle est capable de reproduire les mêmes phénomènes physiques que ceux intervenant dans l'équipement de récupération / Steel production industry is one of the most energy consuming sectors. The state-of-the-art indicates that steel slabs leaving the continuous casting process are cooled without energy recovery by radiating to the atmosphere and convection. Not only a large amount of energy is wasted but this type of cooling is time consuming. During the cooling process of steel slabs from an initial temperature of approximately 900°C to outdoor air temperature, 580 MJ per ton of steel are wasted. This study has defined a method and an equipment capable of extracting the energy at high exergy value during cooling.The energy could be recovered using two different systems. The first is a direct thermodynamic generation cycle. The selected direct cycle is the Hirn cycle with intermediate reheating having an overall efficiency of 30 % and producing about 10 MW electric power. The second is an indirect system using SYLTHERM 800 as an intermediate heat transfer fluid between the metal slabs and an organic Rankine cycle using R-245fa as a working fluid with 17.6 % efficiency and producing about 6 MW. In both systems the dominant heat transfers to recover heat are conduction for the floor heat exchanger and radiation for the ceiling heat exchanger.A test bench was mounted, using a similitude technique, to study heat transfers. The variation of the thermal contact resistance as a function of the contact temperature is studied as well as the thermal behaviour of the conduction heat exchanger. The thermodynamic and the thermal studies led to a preliminary design of the recovery equipment.A numerical model is developed using the component interaction network. This model can reproduce the same physical phenomena taking place in the recovery equipment.

Cette recherche s’appuie pour certaines données, fournies par des institutions mexicaines sur des bases de donnée réelle. L’objectif est de mesurer les indices de fiabilité des bâtiments en béton armé soumis à des forces sismiques réelles avec épicentre proche, construits sur un sol rigide. Il existe une nécessité d’évaluer l’effet des incertitudes affectant les bâtiments de l’État de Guerrero, du fait que la recherche géophysique un estime GAP sismique avec une zone de 220x90 2km , qui produirait un événement sismique de magnitude Mw=8.4. Nous avons déterminé que la période prédominante de site dans un intervalle de 0.034 à 0.36 [Pérez D. and Mebarki A., 2007]. Nous obtenons ceci, avec l’interprétation de 3600 séismes réels d’une base de données de la SMIS, sélectionnés pour leur grande magnitude et épicentre proche. Lorsque l’ordonnée du spectre de réponse du sol est plus grande que celle du spectre du code, on doit approfondir l’analyses des bâtiments qui s’y trouvent du fait du plus grand risque de dommage et effondrement. Trois propositions de bâtiments de différentes résistances apparaissent, à savoir : 1. Calculer avec les propriétés des matériels de l’Etat de Guerrero. 2. Calculer avec les propriétés de la région centre du pays [RCDF], comme l’on fait actuellement, et, 3. Estimer une dégradation de résistance des bâtiments pour les séismes observé dans le passé. La capacité de résistance latérale du bâtiment est estimée avec deux types d’analyse. Il s’agit de : 1. Static Adaptive Pushover Analysis [DAP], avec laquelle nous mesurons le niveau de ductilité que développe le bâtiment, connaissant le point de plastification et la déformation ultime de chaque bâtiment. 2. Incremental Dynamic Analysis [IDA], pour évaluer en fonction de temps la résistance des bâtiments, soumis à des événements sismiques réels avec changement d’échelle et détermine les moments et la durée de l’état limite du bâtiment a été dépassé. On a observé que les indices de fiabilité dans les bâtiments soumis à des forces sismiques avec épicentre proche, dépendent beaucoup des conditions de sol et de la magnitude du séisme. Les effets de site changent de manière significative quand la magnitude de l’événement sismique augmente, ce qui fait varier les indices de fiabilité des bâtiments. Cette variation montre de l’importance à connaître les propriétés des matériaux de l’État de Guerrero, parce qu’ils influencent grandement sur la période fondamentale de l’édifice / With real information provided by Mexican Institution, we begin this research. The objective is to measure the indexes of reliability of reinforced concrete buildings subjected to real seismic forces with near epicenter, erected on hard soil. There is a need to assess the uncertainty affecting the buildings in the State of Guerrero, since geophysical researches estimate a GAP of area of 220x90 2 km , which will generate an earthquake of Magnitude Mw=8.4. We expect that the predominant period has a range of 0.034 to 0.36 sec [Pérez D. and Mebarki A., 2007]. We achieved this, with the interpretation of 3600 real earthquake from a database of SMIS, selected by their great magnitude and near epicenter. Where the ordinate of the response spectrum of the ground should be superior than the design spectra, thereby considering the buildings that are at greatest risk of damage or collapse. Three proposals for buildings with different resistance emerge, that are: 1. To calculate according to the properties of the materials in the State of Guerrero. 2. To calculate with the properties of the region central of the country [RCDF], as currently done and. 3. To estimate a degradation of resistance of the buildings for the earthquakes suffered in the past. The capacity of lateral resistance of the buildings is considered with two analysis types, that are: 1. Static Adaptive Pushover Analysis [DAP], which measures the level of ductility that develops the building, knowing with this, the yield point and the ultimate capacity of each building. 2. Incremental Dynamic Analysis [IDA], in which the resistance of the building is evaluated in the time-history, with real seismic events scaled to know the duration in which the value of the state limit of the building has been exceeded. We observed that the indexes of reliability in the buildings subject to seismic forces with near epicenter are highly dependent on the conditions of ground and the magnitude of the earthquake. The effects of site changes significantly, when the magnitude of the seismic event increases, that make vary the building reliability indexes. These variations show the great importance and attention that should be devoted to properties of the materials in the State of Guerrero, because they influence significantly the fundamental period of the buildings / Con información real proporcionada por instituciones mexicanas iniciamos este trabajo de investigación. El objetivo es medir los índices de confiabilidad de los edificios de concreto reforzado sometidos a fuerzas sísmicas reales con epicentro cercano, construidos sobre un suelo rígido. Existe una necesidad de valorar la certidumbre en los edificios del estado de Guerrero, debido investigaciones de geofísica que estiman un GAP de área de 220x90 2km que generaría un evento sísmico de magnitud Mw=8.4. Determinamos que el periodo predominante tiene un intervalo de 0.034 a 0.36 [Pérez D. and Mebarki A., 2007]. Logramos esto, con la interpretación de 3600 sismos reales de una base de datos de la SMIS, seleccionados por su gran magnitud y epicentro cercano. Donde la ordenada del espectro de respuesta del suelo debe ser mayor a la del espectro de diseño, con ello considerar a los edificios que se encuentren con mayor riesgo de daño o colapso. Tres propuestas de edificios de diferentes resistencias surgen, que son: 1. Calcular con las propiedades de los materiales del estado de Guerrero. 2. Calcular con las propiedades de la región centro del país [RCDF], como se hace actualmente y, 3. Estimar una degradación de resistencia de los edificios por los sismos sufridos en el pasado. La capacidad de resistencia lateral del edificio se estima con dos tipos análisis, estos son: 1. Static Adaptive Pushover Analysis [DAP], con el cuál medimos el nivel de ductilidad que desarrolla el edificio, conociendo con esto, el punto de fluencia y el de capacidad última de cada edificio. 2. Incremental Dynamic Analysis [IDA], se evalúa la resistencia del edificio en la historia del tiempo, con eventos sísmicos reales escalados para conocer el momento en el cuál el valor del estado límite del edificio ha sido excedido. Se observó que los índices de confiabilidad en los edificios sujetos a fuerzas sísmicas con epicentro cercano, dependen mucho de las condiciones de suelo y la magnitud del sismo. Los efectos de sitio cambian de manera considerable cuando la magnitud del evento sísmico aumenta, lo que hace variar los índices de confiabilidad de los edificios. Esta variación le da importancia a conocer las propiedades de los materiales del estado de Guerrero, porque influyen en el periodo fundamental del edificio

Exister dans ce monde n’est pas toujours autorisé, l’oppression politique et ses paradigmes que sont le colonialisme et le fascisme, ont pour volonté de briser les individus ou de les voir disparaître. En conséquence, de nombreuses personnes doivent leur existence à des résistances. Dans les suites de la seconde guerre mondiale et d’après les cendres du nazisme, nous sommes allé à la poursuite des existences à la marge, de ce qui perdure dans la transmission après les traumas historiques. Cette recherche nous a conduit à explorer différentes thématiques : le sionisme, la Shoah, les processus de paix et partir sur différents terrains : le nord de l’Irlande, Israël, Palestine, la région autonome juive de Russie. Les réalités rencontrées sont empreintes de traumatismes historiques qui inscrivent les sujets dans une existence, celle-ci devient possible par la transmission d’une narrativité historique propre. Les identités sont constituées dans le récit que chaque sujet et sa communauté d’affiliation produisent, récit qui est celui d’une ré-existence, d’une résistance. L’individu en révolte est métissé entre son historicité subjective, l’Histoire qui l’entoure et la culture qu’il porte et par qui il est porté. Les sujets qui sont entrés en résistance veulent prendre place dans l’Histoire et transmettre, résister et devenir. Nous avons vu nos sujets dans leur quête d’idéal faire référence à un passé recomposé, celui-ci est un territoire imaginaire peuplé de héros idéalisés et d’une mystique particulière. Cette filiation imaginaire a une valeur thérapeutique, elle semble venir colmater les blessures et traumatismes historiques. Les actualités politiques au plus proche de nous illustrent les propos que nous développons dans cette thèse comme par exemple les réalisations spectaculaires d’individualités en mal d’existence. Ces actualités questionnent de nouveau nos thèmes de recherche : que dire sur le retour du fascisme, de l’antisémitisme ? Quel sens donner aux histoires silencées, aux non-dits ou mal-dits coloniaux ? / To exist in this world is not always permitted. Political oppression and its paradigms: colonialism and fascism are willing to break people or to make them disappear. Consequentially, many people owe their existences to resistances. In the aftermath of the Second World War and over the ashes of Nazism this research has been in pursuit of fringe existences: what remains through transmission after historical traumas. This research drives us to explore different themes: Zionism, Shoah, peace processes. It leads us toward various research fields: In the north of Ireland, Israel, Palestine, and the Autonomous Jewish Region of Russia. Realties that we met are marked with historical traumas. Those traumas etched the existence of subjects. Existence becomes possible through the transmission of historical narratives. Identities are constituted by narratives that each subject and their community are creating. The narrative is a re-existence: a resistance. Revolted individuals are crossed between their subjective historicity, their surrounding history, the culture they carry within and the culture that they are carried by. Subjects who joined resistance want to take place in History to transmit, to resist and to become someone. It has been shown that in their quest for ideal they have to refer to a recomposed past. This past is an imagined territory inhabited by idealized heroes and a specific mystic. This imagined filiation has a therapeutic value; it seems to cure traumatic injuries and historical traumas. Political news highlights what we are developing in this thesis, as for instance the spectacular acts of individuals in lack of existence. These news raise again our research themes: What can we say about the fascist and anti-Semitic return? What sense could we give to silenced histories, to colonial unspoken or bad spoken?

Les antibiotiques représentent à l’heure actuelle le seul moyen de lutte efficace contre la tuberculose. Parmi eux, l’éthionamide (ETH) est l’un des antituberculeux les plus efficaces. Il pose cependant des problèmes d’effets indésirables non négligeables ce qui relègue son utilisation en seconde ligne de traitement. Ces inconvénients aboutissent fréquemment à une inobservance au traitement, à l’origine du développement de souches résistantes.L’ETH, à l’instar d’autres composés antimycobactériens, est une pro-drogue nécessitant son activation métabolique par une enzyme produite par la mycobactérie elle-même. Il a été montré que cette bio-activation intra-bactérienne est exercée par la mono-oxygénase EthA dont la production est réprimée par le régulateur transcriptionnel EthR. Lors de travaux précédents, des inhibiteurs de EthR ont été développés dans le but de stimuler la bioactivation de l’ETH par EthA. Ces molécules de synthèse ont permis de potentialiser l’efficacité de l’ETH d’un facteur trois sur un modèle murin d’infection tuberculeuse. Toutefois, bien qu’actifs chez l’animal, cette première série de composés possède des propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques (PK/PD) insuffisantes pour une utilisation en clinique humaine. Le premier objectif de ce travail a donc été de définir un « profil minimum acceptable » nécessaire à la réalisation d’études pré-cliniques. L’évaluation systématique des performances de plus de 500 composés a mené à l’identification de leads compatibles avec le profil défini. Notre deuxième objectif a été d’évaluer l’intérêt de la stratégie de potentialisation de l’ETH dans la problématique de la prise en charge de la tuberculose multi-résistante (MDR-TB). Ainsi, dans 80% des cas, l’usage de nos inhibiteurs d’EthR a permis d’abaisser significativement la concentration minimale inhibitrice d’ETH.Parallèlement, tirant profit de la quantité importante de composés générés lors de ce programme d’optimisation, une étude fondamentale des interactions entre inhibiteurs et EthR a été menée. De cette manière, nous avons pu identifier une région restreinte de la poche d’interaction de EthR avec ses inhibiteurs/ligands, nécessaire et suffisante à la réorganisation spatiale menant à une forme inactive du répresseur. Pour la première fois dans cette famille de répresseur de type TetR, nous avons montré que la modification d’un seul acide aminé dans cette région de la protéine provoque les mêmes phénomènes allostériques que ceux induits par la fixation des inhibiteurs/ligands. De façon inattendue, le programme d’optimisation des inhibiteurs nous a mené à l’identification d’une nouvelle famille de molécules capables de potentialiser l’ETH alors qu’elles ont perdu leur capacité d’interagir avec EthR. Des expériences de transcriptomique et de RMN ont révélé que ces composés inhibent une voie de bio-activation de l’ETH indépendante de EthA. Cette voie ouvre des perspectives extraordinaires de traitement puisque ces inhibiteurs augmentent significativement l’efficacité de la prodrogue, non seulement sur les souches cliniques MDR-TB, mais également sur les souches cliniques résistantes à l’ETH. Notre dernier objectif a été de calquer cette stratégie de potentialisation à l’antituberculeux le plus utilisé dans le monde, l’isoniazide (INH). Tout comme l’ETH, l’INH est une pro-drogue. Sa bio-activation est tributaire de la catalase-peroxydase KatG dont le niveau d’expression est sous dépendance du régulateur transcriptionnel FurA. Notre objectif a donc été d’obtenir des inhibiteurs spécifiques de FurA. En l’absence de structure cristallographique de FurA nous empêchant une approche par chimie raisonnée sur cible, nous avons basé notre stratégie sur un criblage à haut débit de vastes chimiothèques. Les premiers hits et leur partielle optimisation sont discutés dans ce travail. / Antibiotics are currently the only effective means of control against tuberculosis. Among them, ethionamide (ETH) is one of the most effective. However it is responsible for significant side effects that relegate the ETH use to a second-line. These events often lead to non-compliance with treatment promoting many cases of multidrug resistant-tuberculosis (MDR-TB). Like other antimycobacterial compounds, ETH is a prodrug that requires bioactivation by an enzyme produced by the mycobacteria. It has been shown that the intrabacterial bioactivation of the prodrug by the monooxygenase EthA is controled by the mycobacterial repressor EthR. In previous studies, our group has developped EthR inhibitors shown to stimulate the bioactivation of ETH by EthA. These synthetic compounds led to boost the ETH efficacy three-fold in a M. tuberculosis-infected mice model. However, although active in animals, these compounds possess insufficient pharmacokinetic and pharmacodynamic (PK/PD) properties for envisaging human clinical evaluation. The first objective of this work was therefore to define a “minimum acceptable profile” required for initiating pre-clinical studies. Systematic evaluation of the performance of more than 500 compounds led to the identification of leads compatible with the defined profile. Our second objective was to evaluate the benefit of the ETH boosting strategy in the management of MDR-TB. In 80% of cases, the use of our EthR inhibitors drastically decreased the minimum inhibitory concentration of ETH.In parallel, we conducted a fundamental study on the interactions between inhibitors and EthR by exploiting the large amount of compounds generated during the optimization blueprint. This way, we have identified a narrow region of the binding pocket of EthR that interacts in all cases with its inhibitors/ligands. For the first time in this TetR family of repressors, we have shown that this portion of the ligand-binding site is necessary and sufficient for the structural reorganization of the repressor. As such, the modification of a single amino acid in this region of the protein caused the same allosteric phenomena as those induced by inhibitors/ligands, which led to the inactive form of EthR.Unexpectedly, the optimization blueprint of EthR inhibitors led to the identification of a new family of compounds able to boost ETH in spite of their loss of interaction with EthR. Transcriptomics and NMR experiments showed that these compounds inhibit the ETH bioactivation independently of EthA. This novel pathway opens up extraordinary opportunities for TB treatment since these compounds significantly increase the effectiveness of ETH, not only against clinical MDR-TB strains, but also against clinical isolates resistant to ETH.The last objective was to transpose this boosting strategy to isoniazid (INH), the most commonly used antituberculosis drug. As ETH, INH is a prodrug. Its bioactivation depends on the catalase-peroxidase KatG whose level of expression is controlled by the transcriptional regulator FurA. Our objective was therefore to obtain specific FurA inhibitors. Due to the absence of crystallographic structure of FurA, which preclude a target based approach, our strategy was based on high-throughput screening of large chemical libraries. The first hits and their partial optimization are discussed in this work.

La résistance aux antibiotiques chez les bactéries est un problème majeur mondial du fait de son augmentation. Récemment, la transmission des bactéries résistantes aux humains, aux animaux et à l’environnement sont de plus en plus décrits dans la littérature. Ces dernières années, les voyages internationaux ont augmenté massivement ce qui a permis aux bactéries résistantes de se propager d’un lieu à un autre. Les voyageurs internationaux sont les principaux acteurs de l’acquisition et de la propagation des gènes de résistance aux antibiotiques. Le plus grand rassemblement annuel de personnes comme le pèlerinage à la Mecque est connu pour être un réservoir pour la transmission des maladies infectieuses telles que la grippe, les épidémies méningococciques ou la tuberculose. Par conséquent, les voyageurs en particulier les pèlerins représentent une source importante de propagation de bactéries multi-résistantes. Les études sur la transmission et l'acquisition de gènes de résistance pendant le Hajj sont rares. Par conséquent, ce projet de thèse a trois objectifs principaux permettant de mieux comprendre la prévalence des gènes de résistance et des bactéries multi-résistantes au cours du Hajj:(i)l’étude de la surveillance épidémiologique des gènes de résistance chez les pèlerins avant et après le Hajj,(ii)l’étude des facteurs de risque d'acquisition de gènes de résistance aux antibiotiques chez les pèlerins,(iii)les études épidémiologiques moléculaires des bactéries résistantes chez les pèlerins et d'autres sources, tels que les patients, les animaux et l’environnement en utilisant des techniques comme le typage des séquences multi-locus et le séquençage du génome complet. / Antibiotic resistance in bacteria is increasing and become a worldwide problem. Newresistance bacteria or mechanisms are emerging and spreading rapidly. Recently, thetransmission of antibiotic-resistant (AR) bacteria among humans, animals, and the variousenvironments are vastly recognized. With the growth of international travels over the pastdecades, this provides opportunities for AR bacteria to be spread rapidly from one geographiclocation to another. During trips, travelers changed diets, lifestyles, and their environmentsresulting in the alteration of AR patterns of bacteria residing in the gut. Thus, internationaltravelers are one of the most important modes for the acquisition and spread of AR genes.The largest annual mass gathering, the Hajj (pilgrimage to Mecca) is well known as a sourcefor infectious diseases transmission such as influenza, meningococcal outbreaks ortuberculosis. Thus, travelers, especially pilgrims, are one of the most significant sources forspreading AR bacteria. However, studies of the transmission and acquisition of AR genesduring Hajj in pilgrims are scarce. Therefore, this research thesis was carried out with threemain objectives to better understanding the prevalence of AR genes and bacteria during Hajj:(i) epidemiological surveillance of AR genes in pilgrims before and after Hajj, (ii) risk factorsanalysis concerning AR genes acquisition in pilgrims, (iii) molecular epidemiological studiesof AR bacteria in pilgrims, including patients, animals, and environment with the use ofmulti-locus sequence typing and whole genome sequencing.

Les bactéries Gram-négatif possèdent une structure d'enveloppe, ainsi que des pompes d'efflux (i.e., systèmes de transport actif permettant de détoxifier la cellule bactérienne) qui les rendent naturellement résistantes aux antibiotiques. Ces deux caractéristiques constituent de véritables barrières qui s'opposent à l'accumulation d'une grande variété d'antibiotiques près de leur cible, à l'intérieur de la bactérie. La perturbation des mécanismes s’opposant à l’accumulation d’antibiotiques par des agents chimiosensibilisants représente une stratégie prometteuse.L’objectif de cette thèse était de mieux comprendre les mécanismes d'inhibition de la résistance qui s’oppose à l’accumulation d’antibiotiques chez les bactéries Gram- négatif.Dans un premier temps l'activité de divers agents chimiosensibilisants synthétiques a été caractérisée. Trois dérivés ont été identifiés pour augmenter significativement l'activité synergique avec les antibiotiques, préalablement observée avec le géraniol. Ces dérivés ont montré une activité inhibitrice des pompes d'efflux ou perméabilisatrice de la membrane externe, pouvant être à l'origine des synergies observées.Dans un second temps, une méthode de criblage a été mise au point, en permettant la détection spécifique des agents chimiosensibilisants tout en décrivant leur mécanisme d'action.Ces travaux de thèse ont participé à proposer une solution thérapeutique brevetée au stade pré-clinique. Ils ont en outre permis de mettre en place des outils originaux pour identifier de nouveaux chimiosensibilisants, mais aussi pour mieux comprendre comment perturber les barrières s'opposant à l'accumulation d'antibiotiques. / Gram-negative bacteria are naturally resistant to many classes of antibiotics thanks to their ability to control the accumulation of drugs. Decreasing membrane barrier permeability and producing efflux pumps that expel drugs outside bacteria, represent the prevalent mechanisms of this resistance. One of the most promising solutions consists in restoring antibiotic activity by targeting such barriers to accumulation, with chemosensitizers.The purpose of my PhD was to better understand the inhibition of resistance that opposes the accumulation of antibiotics in Gram-negative bacteria.In the first stage of the study, the activity of various synthetic chemosensitizers has been characterized. Three compounds were identified to significantly increase the synergistic activity with antibiotics, that was previously observed with geraniol. These derivatives showed an efflux pump inhibition or an outer membrane permeabilization effect, that could be related to the observed synergy.In the second stage of the study, a screening method has been developed for the specific detection of chemosensitizers, while describing their mechanism of action.This work participated in proposing a patented therapeutic solution in the preclinical stage. This study has led to new tools to identify novel chemosensitizers, but also to better understand how to impair the barriers opposing the accumulation of antibiotics.

Les conflits et les comportements de résistance des utilisateurs représentent une des difficultés managériales majeures lors de l’implémentation des Systèmes d’Information (SI). Bien que de nombreuses études de SI abordent la résistance et les conflits des utilisateurs en anticipant, en minimisant, ou même en amplifiant ces comportements négatifs, peu de recherches ont pris en compte les mécanismes de contagion des conflits et ont examiné pourquoi et comment les utilisateurs résistent de manière comparable à des projets de Technologie de l'Information (TI) entièrement différents. La littérature en SI semble limitée quant à l'impact des comportements de résistance survenus dans le passé sur le nouveau projet TI. Or, les gestionnaires doivent être en mesure d’anticiper les causes potentielles de l'échec du projet en raison des comportements de résistance en cours, mais aussi à cause des résistances apparues dans le passé et qui perdurent ou sont susceptibles de réapparaître. Pour les chercheurs et praticiens en SI, cette recherche met en lumière les liens entre des problèmes liés aux conflits actuels et antérieurs survenus dans le portefeuille de projets TI d'une entreprise. Pour cela, nous mobilisons, en particulier, les théories de la contagion et de l’inoculation qui n’ont été à ce jour que faiblement utilisées dans le domaine des systèmes d’information. La partie empirique consiste en un projet de recherche-action de trois ans réalisé chez Efficient Innovation Corporation (une société française de conseil en management de l’innovation). Tout d'abord, mes observations révèlent que les employés qui expriment des conflits axés sur les tâches vers un projet de déploiement TI sont susceptibles d'utiliser une stratégie de contournement dissimulant des conflits sociopolitiques. Deuxièmement, nous avons pu identifier un phénomène de contagion de conflits entre deux projets TI malgré leurs fortes différences en termes d’objectifs, de périmètres fonctionnels et d’utilisateurs. Troisièmement, les techniques « d’inoculation » que nous avons pu mettre en œuvre ont permis d’enrailler voire de limiter la diffusion de comportements de résistance envers les TI. Le message sous-jacent de cette thèse est de considérer les comportements de résistance antérieurs et la contagion des conflits comme des processus clés intégrés à l’implémentation des TI. A cet effet, nous introduisons le concept de “Resistance Path Dependency”, puis nous proposons un modèle conceptuel du mécanisme de contagion possible des conflits entre différentes équipes et projets TI. / User conflicts and resistance behaviours represent one of the major managerial difficulties during Information Systems (IS) implementation. Although numerous IS studies tackle user resistance and conflicts by anticipating, minimising or even amplifying these negative behaviours, little research has taken into consideration the contagion mechanisms of conflicts and examined why and how users similarly resist to entirely different Information Technology (IT) projects. The IS literature is sparse on addressing the impact of resistance behaviours that occurred in the past on the new IT. IS managers need to anticipate potential causes for project failure because of ongoing resistance behaviours toward the new IT, but also because of resistance behaviours occurred in the past and persist until today, or are likely to reappear. For IS researchers and practitioners, my research gives greater attention to issues related to current and prior conflicts occurring in a firm’s IT project portfolio. Therefore, we particularly mobilise the theories of contagion and Inoculation which have been so far weakly used in the field of information systems. The empirical part consists of a three-year action research project conducted at Efficient Innovation Corporation (a French management consulting firm). Firstly, my observations reveal that employees expressing task-oriented conflicts towards an IT deployment project were likely to use a bypassing strategy, hiding socio-political conflicts. Secondly, we were able to identify a phenomenon of conflict contagion between two IT projects despite their strong differences in terms of objectives, functional perimeters and users. Thirdly, the "Inoculation" techniques that we implemented succeeded to stall and limit the diffusion of resistance behaviours toward IT. The underlying message of this thesis is to consider prior resistance behaviours and conflict contagion as key processes integrated into IT implementation. Accordingly, we introduce the concept of "Resistance Path Dependency", and propose a conceptual model of possible conflict contagion mechanisms between different teams and IT projects.

Brucella est l'agent causal de la brucellose, une zoonose bactérienne répandue à l'échelle mondiale. Durant les dernières années, de nouvelles souches et espèces de Brucella (dont Brucella microti) ont été isolées de l’environnement et d’animaux sauvages. Ces souches, phylogénétiquement anciennes, sont plus acido-résistantes que les espèces classiques, plus récentes et inféodées aux animaux domestiques et à l’homme. Chez Escherichia coli, le système glutamate décarboxylase (GAD) et le système glutaminase (AR2_Q), basés respectivement sur la décarboxylation du glutamate et la déamination de la glutamine, sont les systèmes d’acido-résistance (AR) les plus efficaces. Notre équipe a démontré que le système GAD (GadB et GadC) est fonctionnel seulement dans les nouvelles souches et espèces de Brucella, et participe à la réussite de l’infection des souris par voie orale. Dans cette thèse, le rôle de nouveaux facteurs et les mécanismes moléculaires impliqués dans l’acido-résistance ont été explorés. Premièrement, nous avons montré que GlsA et GadC sont les deux protéines structurales du système AR2_Q qui, avec le système GAD, joue un rôle essentiel dans l’AR de ces nouvelles souches. De plus, chez ces mêmes souches, le système uréase intervient également dans la survie en milieu acide.Nos résultats suggèrent que les systèmes GAD, AR2_Q et uréase, en fonction de la disponibilité des substrats, pourraient contribuer à améliorer l’adaptation des nouvelles espèces dans les environnements acides naturels et/ou dans le tractus gastro-intestinal de leurs hôtes. / Brucella is the etiological agent of brucellosis, a worldwide bacterial zoonosis. In the last ten years, new and atypical strains of Brucella (among which Brucella microti) were isolated from the environment and wild hosts. These strains, of ancient origin, are considered more environmental and acid resistant than classical Brucella species, which are mostly pathogenic for livestock and humans. In Escherichia coli, the glutamate decarboxylase (GAD)-dependent system and the glutaminase (AR2_Q) system, based on the decarboxylation of glutamate and on the deamination of glutamine, respectively, are most efficient in conferring acid resistance (AR). Our team has previously demonstrated that in Brucella the GAD system (GadB and GadC) is functional only in new/atypical strains and contributes to murine infection by oral route. In this thesis, novel molecular mechanisms and factors involved in specific AR of new/atypical Brucella species were explored. Firstly, we have shown that in these strains, GlsA and GadC are the two structural proteins of the AR2_Q system, which, in concert with the GAD system, plays an essential role in AR. In addition, the functionality and role of the urease system in AR was also demonstrated in these strains.Our results suggest that the GAD, AR2_Q and urease systems may participate in a better adaptation of new Brucella species to certain natural acidic habitats and/or to the gastrointestinal tract of their hosts, depending on substrate availability.