Entre 2008 et 2011, plus de 22 000 cas de rougeole ont été signalés en France. Comment la résurgence de cette « maladie du passé » peut-elle s’expliquer ? Un vaccin efficace existe pour s’en prémunir, mais il apparaît que de plus en plus de Français se méfient de cette méthode jugée dangereuse, inutile et/ou contre-nature. La résistance et l’hésitation face aux vaccinations ont gagné de nombreux pays occidentaux. La territorialisation de récentes épidémies de rougeole en Europe et en France donne à voir les espaces de sous-vaccination, corrélés à l’implantation de populations réfractaires aux vaccins. Comprendre l’inscription géographique du vaccino-scepticisme implique donc de relier les pratiques vaccinales aux contextes socio-territoriaux dans lesquels elles prennent place. L’analyse multiscalaire proposée dans ce travail permet ainsi d’articuler les modalités locales du refus vaccinal avec une approche plus globale du système de santé. Enfin, l’étude des représentations des différents acteurs (patients-citoyens, professionnels de santé, médias, experts et décideurs politiques) montre que la politique vaccinale est devenue plus qu’un investissement de santé publique, un enjeu de société. / Between 2008 and 2011, more than 22 000 cases of measles were reported in France. How can the resurgence of this “disease from the past” be explained? The existing vaccine is effective, yet it seems that more and more French people are wary of this method of protection which they consider dangerous, useless and/or unnatural.The reluctance and hostility to vaccination have spread across numerous western countries. The study of the territories affected by recent epidemics of measles in France and Europe points out spaces of sub-vaccination, correlated to vaccination-resisting populations. To understand the geographical localisation of this resistance, it is therefore necessary to connect the vaccinal practices with the social and territorial contexts of the skeptical populations. A multi-level analysis allows to articulate the local modes of vaccinal refusal with a more global approach to public health policy. Finally, a close study of the perceptions of the different actors involved (patients-citizens, healthcare professionals, media, experts and political decision makers) shows that vaccinal policy has become more than an investment of public health and is now a real societal challenge.

La construction est l'un des secteurs de l'industrie les plus polluants. C'est la raison pour laquelle développer l'usage de matériaux de construction durables est un intérêt majeur. La terre crue est de plus en plus étudiée en tant que matériau de construction pour son faible impact environnemental, son abondance ou ses capacités à réguler l'humidité intérieure, améliorant ainsi le confort de l'occupant. Pour optimiser certaines de ses performances, des fibres ou granulats végétaux sont incorporés à la terre depuis des millénaires. Toutefois, les études scientifiques n'ont débuté qu'il y a une trentaine d'années, laissant une marge importante de compréhension du matériau. Actuellement, l'ajout de matière végétale peut s'effectuer par le biais de la valorisation d'agroressources, qui permet par ailleurs de piéger du dioxyde de carbone au sein des briques. Cette thèse, qui s'inscrit dans le cadre du projet Bioterra financé par l'Agence Nationale de la Recherche (ANR), a pour objectif de contribuer au développement d'un matériau à base de terre crue et de granulats végétaux, pour une utilisation sous forme de briques. Après une caractérisation approfondie de différentes ressources végétales (paille d'orge, chènevotte et rafle de maïs), une approche comparative des propriétés d'usage et de la durabilité des matériaux composites est réalisée. Une étude sur la disponibilité des bio-ressources en France a montré que les coproduits de l'agriculture utilisés dans ce travail de recherche sont disponibles en quantités importantes, bien que leur utilisation pour l'alimentation humaine ou animale soit prioritaire. Les résultats des essais expérimentaux ont montré que les résistances mécaniques sont diminuées avec l'ajout de végétaux, mais que la ductilité est améliorée. La paille, grâce à sa forme allongée, donne toutefois de meilleurs résultats que les autres agroressources. En ce qui concerne les propriétés hygrothermiques, la conductivité thermique est améliorée et la capacité de sorption de vapeur est légèrement augmentée. Toutefois, la terre seule étant très perméable à l'eau, l'ajout de particules végétales n'a pas d'effet bénéfique sur la perméabilité apparente des composites à la vapeur d'eau. Finalement, les granulats végétaux améliorent certains critères de durabilité comme la résistance à l'impact ou l'érosion à l'eau, mais limitent la résistance à l'abrasion. Vis-à-vis de la résistance au feu, les bio-composites, bien que contenant une quantité importante de matière ligno-cellulosique, sont toujours incombustibles. Ils sont toutefois transformés avec la cuisson de la terre et la consumation des végétaux. Enfin, l'étude de la prolifération de micro-organismes a abouti à la mise en place d'une méthodologie expérimentale. L'incorporation de paille semble faciliter l'apparition de moisissures par rapport à la terre seule. Néanmoins, la prolifération apparaît uniquement dans des conditions optimales de 30°C et 93% d'humidité relative après inoculation de souche d'Aspergillus brasiliensis. L'addition de différentes ressources végétales dans une matrice de terre améliorera donc certaines propriétés d'usage mais en dégradera d'autres. La formulation du matériau composite (nature et dosage en granulats végétaux notamment) sera donc conditionnée par sa destination dans le bâtiment. Un compromis devra être trouvé entre les différentes propriétés. / Construction is one of the most polluting sectors of industry, and this is why developing sustainable building materials is of world-wide interest. Earth is being increasingly studied as a building material because of its low environmental impact and its abilities to regulate indoor moisture and to improve the building occupants' comfort. Plant aggregates and fibers have been incorporated into the earth matrix for thousands of years to enhance its performance, but scientific studies began quite recently. Nowadays, the addition of renewable resources can be achieved with agricultural by-products, thus allowing carbon dioxide to be captured. As part of the Bioterra project funded by the French National Research Agency (ANR), this thesis has the objective of contributing to the development of earth-based materials containing plant aggregates that can be used in bricks. After an extensive characterization of the different plant resources, namely barley straw, hemp shiv and corn cob, a comparative study of the use and durability properties of the composite materials is made. A survey of the production and use of bio-resources in France showed good availability of the resources studied in the present research, although they are primarily used as human food and animal litter. In the experimental tests, a decrease of the mechanical strength was observed with the addition of plant aggregates. However, the ductility of the bio-composites increased. Thanks to its elongated shape, straw is the plant aggregate that gives the best results. Concerning hygrothermal properties, thermal conductivity is reduced and the vapor sorption capacity is slightly increased. Nevertheless, earth alone is very permeable. The addition of plant aggregates thus brings no benefit concerning the apparent water vapor permeability. Finally, plant aggregates improve some durability criteria, such as impact or erosion resistance, but limit abrasion resistance. With regard to fire, bio-composites are still not combustible, even if they contain a significant quantity of lignocellulosic matter. They are, however, transformed with firing, when the earth is fired and the plant material smolder. Lastly, the study on microbial growth contributed to the development of an experimental methodology. The incorporation of straw seems to facilitate mold growth in comparison with earth alone. However, proliferation appears only in the worst conditions: for material subjected to a temperature of 30°C and a relative humidity of 93%, after inoculation with Aspergillus brasiliensis strain. To summarize, the addition of different plant aggregates in an earth matrix improves some properties but deteriorates others. The formulation of a composite material (particularly the nature and the content of the plant aggregate) will thus depend on its intended use in the building. Therefore, a compromise has to be found among the different properties.

Made available in DSpace on 2016-06-02T20:12:17Z (GMT). No. of bitstreams: 1 4527.pdf: 1337535 bytes, checksum: 763da30125643678ee31934aa73e9254 (MD5) Previous issue date: 2011-08-31 / Universidade Federal de Minas Gerais / Cette étude a pour objet fondamental analysé la relation entre la résistance et l exercice du pouvoir d après les études de Michel Foucault. Pour ce fair, nous allons développer cette sujet à partir d une généalogie de l`événement dans lequel nous pouvons analysé les écrits de Foucault en travers la notion stoïcien d événement et de la notion nietzschéenne de généalogie. / Este estudo tem por objetivo fundamental analisar a relação entre a resistência e o exercício do poder no pensamento de Michel Foucault. Para tanto, procuramos desenvolver este tema a partir de uma genealogia do acontecimento na qual é possível analisar os escritos de Foucault à luz da noção estóica de acontecimento e da noção nietzscheana de genealogia.

L'étape finale de biosynthèse du peptidoglycane est catalysée par les D,D-transpeptidases (PBPs), l'une des cibles principales des antibiotiques de type beta-lactame. Récemment, il a été montré qu'une nouvelle classe d'enzymes, les L,D-transpeptidases (LDts), permet de contourner l'inhibition des PBPs. Ces LDts ont été identifiées tant dans des bactéries résistantes aux beta-lactames que dans des formes dormantes de Mycobacterium tuberculosis. Les seuls beta-lactames capables de les inhiber, les carbapénèmes, forment une liaison covalente avec la cystéine catalytique des LDts. Ni le mécanisme de cette inactivation, ni la spécificité de ces enzymes pour les carbapénèmes ne sont toutefois expliqués à ce jour. Le but du présent travail consiste en l'investigation par RMN du mécanisme d'acylation des LDts par ces antibiotiques. Dans ce contexte, la première partie de cette thèse s'intéresse à la compréhension actuelle de l'émergence de ce phénomène de résistance. La seconde partie traite des principes de la RMN et des implémentations développées pour étudier la structure, la thermodynamique et la dynamique des LDts. La troisième et dernière partie démontre le succès de l'approche RMN dans l'étude des diverses étapes de la réaction d'acylation, à travers une étude détaillée de l'apoenzyme, de complexes non covalents avec différents beta-lactames, et de l'enzyme acylée par un carbapénème. Au cours de cette étude, la structure du site actif de l'apoenzyme de Bacillus subtilis a été affinée par rapport à une étude cristallographique antérieure. Pour cette enzyme et son pendant chez Enterococcus faecium, nous avons démontré que la spécificité pour les carbapénèmes n'intervient pas au stade de la formation du complexe non covalent. Pour finir, la formation de la liaison covalente entre LDt et carbapénème induit un réarrangement conformationnel substantiel et une augmentation de la flexibilité de l'enzyme. / The final cross-linking step of the peptidoglycan synthesis is usually catalyzed by D,D-transpeptidases (PBPs), one of the main targets of beta-lactam antibiotics. Recently, it was shown that these PBPs can be by-passed by a novel class of enzymes, the L,D-transpeptidases (LDts), identified in beta-lactam-resistant bacteria as well as in dormant forms of Mycobacterium tuberculosis. The only beta-lactams enable to inactivate these enzymes belong to the carbapenem class. The beta-lactam ring of this antibiotic family then covalently binds the catalytic cysteine of the LDt. Neither the mechanism of this reaction nor the specificity for carbapenems are yet understood. The aim of the present work is to investigate the acylation mechanism of LDts with carbapenems by NMR. In this context, the first part of this thesis focuses on the current biological understanding of the emergence of this resistance pathway. The second part deals with the NMR principles and the implementations developed to study the structure, thermodynamics and dynamics of LDts. The third part demonstrates that NMR is successful in studying all the steps of the acylation reaction. For this purpose, the LDt apoenzyme, the non-covalent complex with various beta-lactams, and the LDt-carbapenem acylenzyme were thoroughly investigated. The structure of the active site of the Bacillus subtilis apoenzyme was refined with respect to a previous crystallographic study. For the latter and the Enterococcus faecium enzymes, we showed that the carbapenem specificity does not occur at the stage of the non-covalent binding. In contrast to non-covalent interactions, the formation of the covalent bond between LDts and carbapenems induces substantial conformational rearrangement and increased flexibility in the enzyme.

Les porines sont des protéines « canal » qui assurent la diffusion non-spécifique des ions et nutriments au sein des bactéries à Gram-négatif. Elles sont également la voie d'entrée des antibiotiques hydrophiles, en particulier les β-lactames. Des mutations au sein des porines, ou leur sous-expression, ont été rapportées dans de nombreux cas d'infections multi-résistantes au cours de la dernière décade, soulignant le rôle de ces protéines dans la résistance aux antibiotiques.La première partie de ma thèse a porté sur l'étude des relations structure fonction au sein des deux porines non spécifiques de Providencia stuartii, Omp-Pst1 et Omp-Pst2. Il a été montré qu'Omp-Pst1 est majoritairement responsable de l'entrée des antibiotiques. Afin de comprendre comment évolue cette porine in situ, nous avons réalisé une étude comparative sur les variantes d'Omp-Pst1 issues de la souche sauvage et de deux isolats cliniques. Globalement, ces structures pointent vers un consensus dans l'adaptation des porines in situ, lequel repose sur l'accumulation de résidus chargés positivement dans les boucles extracellulaires et dans le canal. Cette observation est en accord avec les mesures de translocation effectuées à l'échelle de la porine unique, lesquelles montrent une diffusion ralentie des antibiotiques chargés négativement au travers des porines issues des isolats cliniques. Mis ensemble, nos résultats démontrent le rôle critique joué par les porines dans la résistance aux antibiotiques, lequel vise à diminuer l'influx de ces derniers tout en conservant l'habilité pour la bactérie de se nourrir.La deuxième partie de ma thèse s'est focalisée sur une fonction inédite des porines, à savoir leur rôle dans l'association intercellulaire et la genèse de biofilms bactériens. Les porines sont généralement exprimées sous la forme de trimères fonctionnels enchâssés dans la membrane externe des bactéries à Gram-négatif. Le mécanisme d'adhésion mis en évidence par mes travaux de thèse repose sur la formation de dimères de trimères de porines, associées face à face par leurs boucles externes, grâce à une interaction de type steric zipper. En exploitant un large panel de méthodologies biophysiques et d'imageries, nous avons caractérisé les propriétés adhésives d'Omp-Pst1 et Omp-Pst2, à la fois in vitro et in vivo. Nous avons également investigué le transport de petites molécules fluorescentes au travers de ces dimères de porines, afin de vérifier leur putative implication dans la communication intercellulaire. Nos résultats démontrent la capacité des porines Omp-Pst1 et Omp-Pst2 à former des jonctions intercellulaires et les suggèrent donc comme des cibles thérapeutiques prometteuses dans la lutte contre les infections bactériennes. / Present in the outer membrane of bacteria, porins are the main gateway for soluble molecules, such as nutrients and ions, into the bacteria. They are also the way taken by hydrophilic antibiotics to reach their targets and kill the cell. Under the strong selective pressure caused by antibiotic overuse, bacteria have evolved modified porins that are less permeable to antibiotics. Although not the only strategy developed by bacteria to survive drug treatment, it is an important factor in the spreading phenomenon of multidrug resistant infections.In order to gain further insights into the molecular determinants of antibiotic translocation, the first part of my thesis work aimed at resolving the crystallographic structures of Omp-Pst1 and Omp-Pst2, two non-specific porins encoded in the genome of Providencia stuartii. This bacterial species is not very invasive and, therefore, causes endemic rather than epidemic infections. However, these infections are often fatal given the intrinsically stringent MDR phenotype of this species. It has been shown that Omp-Pst1 is the main entrance for β-lactam antibiotics. To provide structural and functional insights into the contribution of P. stuartii porins to antibiotic resistance phenotypes, structural analysis was undertaken, not only from the wild type strain but also from two clinical mutant strains i.e. Omp-Pst1-99645 and Omp-Pst1-Nea16. Mutations result in more pronounced anion selectivity due to an increased number of positively charged amino acids lining the pore and mostly in the extracellular loops in both mutants compared to the wild type. To further determine whether these mutations contributed to a decrease in antibiotic uptake, we undertook the characterization of β-lactam antibiotics transport kinetics using electrophysiology studies at the single protein level. For the zwitterionic β-lactam tested, single-molecule conductance measurements evidenced a decrease in the association rate constant, in both mutants compared to the wild type. However, we observed instead an increase in these values for the negatively charged β-lactam, which is in good agreement with our structure-based analysis. All together, our results point towards porins playing a major role in the antibiotic resistance mechanism by reducing drug uptake.In the second part of my thesis work, we discovered that porins could self-associate to form adhesive junctions between two cells and could provide the initial scaffold for the establishment of biofilms at early stages of their developpement. The self-matching interaction is mediated by a steric zipper interaction and involves their extracellular loops. In order to confirm the adhesive proprieties of porins, we exploited a large panel of biophysical and imaging methods both in vitro and in vivo. Furthermore, we studied their diffusive proprieties in reconstituted liposomes, to explore whether these self-matching interactions between porins could play a role in cell-to-cell communication. Our results point at a major role of P. stuartii porins, Omp-Pst1 and Omp-Pst2, in cell-to-cell adhesion and make them promising targets to disrupt bacterial biofilm infections.

Cette thèse se propose d'étudier les phénomènes de commutations d'états de résistance dans des structures Métal-Isolant-Métal (MIM) utilisant l'oxyde d'hafnium comme isolant. L'oxyde d'hafnium est un matériau mature de l'industrie de la microélectronique (procédés de dépôts et de mise en forme contrôlés). Les objectifs sont d'élucider les mécanismes à l'origine de ces phénomènes et d'identifier les différents paramètres des empilements MIM influant sur ces phénomènes. Dans l'introduction générale, il est présenté, en détail, le principe de fonctionnement de la commutation d'états résistifs, ainsi qu'une présentation des principales applications potentielles. Cette partie se termine par une brève revue des mécanismes de fonctionnement proposés dans la littérature et par une présentation détaillée des objectifs de la thèse. Les travaux de cette thèse s'articulent autour de deux parties distinctes, chacune composée de trois chapitres. La première partie de ce manuscrit traite principalement de l'étude de la commutation d'états résistifs par des mesures courant-tension (I-V) afin d'identifier l'effet des matériaux constitutifs de l'empilement MIM. Les deux premiers chapitres traitent de l'influence des électrodes supérieures sur les propriétés mémoires. L'influence de la morphologie et du dopage du métal d'électrode, dans le cas d'électrode en or, est présentée dans ce premier chapitre. Dans le deuxième chapitre, l'étude est étendue à différents métaux utilisés comme électrodes supérieures. Le troisième chapitre s'intéresse à suivre l'effet de traitements plasmas post dépôts appliqués à l'oxyde d'hafnium avant métallisation de l'électrode supérieure. La deuxième partie de cette thèse étudie la commutation d'états résistifs par des mesures de courant en fonction du temps (mesures I-t), dans le cas de l'application de tensions constantes. On s'attache plus particulièrement à la cinétique de transitions de résistance. Le premier chapitre de cette partie traite plus spécifiquement d'études I-t réalisées pour de faibles champs électriques afin de caractériser les propriétés des structures MIM avant changement d'état de résistance. Le deuxième chapitre propose une étude visant à modéliser la dégradation de l'oxyde par un modèle cinétique et analytique. Le dernier chapitre propose une caractérisation complémentaire de la transition résistive par des mesures de tension en fonction du temps (mesures V-t), dans le cas de l'application de courants constants. Pour conclure nous rappelons nos principaux résultats et concluons sur les nouveaux éléments de compréhension de la commutation d'états de résistance apportés dans ce manuscrit. / This work deals with resistance switching in HfO2 based Metal-Insulator-Metal (MIM) devices. Hafnium oxide is a widely used material in microelectronics. The goals are to understand physical mechanisms underlying resistance switching phenomena and to identify MIM key parameters which control these phenomena. As a general introduction, the resistance switching principles and potential applications are presented. The different mechanisms proposed in the literature are briefly reviewed and the detailed objectives of this work are described. This work is divided in two parts; each one is composed of three chapters. The first part mainly deals with the study of resistance switching through I-V measurements in order to identify materials effects. The first two chapters study the impact of top electrode material on memory properties. In the first chapter, the influence of metal electrode doping and morphology are presented for the case of gold electrodes. In the second chapter, the study is enlarged to other metals. The third chapter studies the impact of post deposition plasma treatments applied to HfO2 before metallization of the top electrode. In the second part, the resistance switching properties of MIM stacks are studied using I-t measurements under constant voltage stress (CVS). This part focuses on resistance transition kinetics. In the first chapter, low electric field effect is studied to characterize insulating properties before resistance changes. The second chapter provides an analytical kinetic model for resistance degradation. The results presented in the last chapter confirm the model through V-t measurements under constant current stress (CCS). To conclude, key results are summarized and a better understanding of resistance switching is provided.

Les analogues de nucléosides représentent une famille d’agents thérapeutiques très largement utilisée en chimiothérapie anticancéreuse. Cependant des phénomènes de résistance d’origine multifactorielle apparaissent chez les patients atteints de leucémie et il semble que deux protéines appartenant à la famille des 5’-nucléotidases (la nucléotidase cytosolique de type II, cN-II et l’ectonucléotidase, CD73) puissent être impliquées. Nous nous sommes donc intéressés à la synthèse et à l’étude d’inhibiteurs potentiels de cN-II ou de CD73 du type analogue de nucléosides phosphonates. Ce manuscrit rapporte dans un premier temps le contexte biologique des travaux de thèse, et les découvertes ayant supposées l’implication des protéines cibles dans les mécanismes de résistance. Le deuxième chapitre décrit la synthèse d’une série d’analogues beta-hydroxyphosphonates incluant une nucléobase modifiée de type 1,2,3-triazolo, ainsi que leur évaluation biologique vis-à-vis de la cN-II purifiée. Enfin, des résultats préliminaires ont été obtenus concernant de nouvelles structures capables d’inhiber modestement l’activité enzymatique de CD73. / Nucleosidic analogs are widely used as therapeutic agents in antitumoral chemotherapy. However, cellular resistance appears in a multifactorial manner in leukemic patients and it seems that two proteins belonging to the 5’-nucleotidase family (the 5’-cytosolic nucleotidase, cN-II and the ectonucleotidase, CD73) may be involved in these phenomenon. We focused our interest on the synthesis and the study of potential inhibitors belonging to the family of phosphonate nucleoside analogs. First, we reviewed literature data about the biological context of our research, especially concerning the involvement of these two targeted proteins in resistance phenomenon. Then, we described the synthesis of a series of beta-hydroxyphosphonate nucleosides incorporating 1,2,3-triazolo moiety as nucleobase, as well as their evaluation as inhibitors against the purified enzyme. Finally, preliminary results concerning the design of novel inhibitors of CD73 were reported.

Les gliomes des bas-grade sont des tumeurs cérébrales lentement évolutives, affectant principalement les jeunes adultes, qui peuvent rester des années sans symptôme. Les patients peuvent être opérés, ou traités par radiothérapie ou chimiothérapie, avec deux thérapies possibles : le PCV et le témozolomide (TMZ).Nous souhaitons montrer dans ces travaux de thèse que la modélisation mathématique, à travers l'approche de population, peut permettre l'amélioration des traitements en termes de durée et d'amplitude de décroissance pour les gliomes de bas-grade traités par chimiothérapie (PCV et TMZ).Dans un premier temps, nous nous concentrons sur la possibilité de modifier le protocole d'administration du PCV, au niveau de la population, afin de prolonger la durée de décroissance tumorale. Nous concluons qu'espacer les cycles de traitement permet de repousser de manière significative le moment de recroissance de la tumeur.Dans un second temps, nous étudions l'évolution des gliomes de bas-grade traités par TMZ. Sur la base des données de tailles tumorales de 77 patients, ainsi que d'informations génétiques, nous développons un modèle K-PD à effets mixtes permettant de décrire la dynamique tumorale avant, et suite au traitement. Nous évaluons ensuite les capacités du modèle à prédire la durée et l'amplitude de la réponse tumorale, à partir de mesures précoces de tailles de la tumeur ainsi que des informations génétiques. Ces prédictions pourraient être utilisées pour aider les cliniciens à déterminer si le traitement doit être prolongé ou non, pour un patient donné.Enfin, nous nous intéressons plus particulièrement au phénomène de résistance au traitement par TMZ. A partir des mêmes données de tailles tumorales que précédemment, nous construisons un modèle PK-PD à effets mixtes décrivant l'apparition des cellules résistantes au sein de la tumeur. Ce modèle reproduit plus précisément l'évolution du TMZ dans l'organisme et son impact sur la tumeur. Il est utilisé pour optimiser le protocole thérapeutique au niveau individuel. A l'aide d'un algorithme d'optimisation, nous déterminons l'intervalle entre chaque cycle et la dose à administrer afin de prolonger la durée de décroissance tumorale tout en limitant l'émergence de résistance. Les protocoles ainsi optimisés sont évalués à l'aide d'une approche stochastique, permettant de tester la robustesse du modèle et de l'optimisation.A travers les différents travaux de cette thèse, nous montrons l'utilité de la modélisation mathématique pour aider à l'amélioration des traitements chimiothérapiques pour les patients souffrant de gliomes de bas-grade. Nous croyons que ces résultats peuvent être transposés à d'autres types de cancers. / Low-grade gliomas are slow-growing brain tumors, mainly affecting young adults who may remain without any symptoms for years. Patients can undergo surgery, or receive radiotherapy or chemotherapy with two different treatments: PCV of temozolomide (TMZ).In our different projects, we aim to show that mathematical modeling, and population approach, can allow to improve treatments, in terms of response duration and amplitude, for low-grade gliomas treated with chemotherapy (PCV and TMZ).In a first part, we focus on the possibility to modify PCV administration protocol, on a population level, to prolong tumor decrease duration. We claim that prolonging time interval between cycles enables us to significantly postpone the time to tumor regrowth.In a second part, we study the evolution of low-grade gliomas treated with TMZ. We analyze tumor size observations of 77 low-grade glioma patients, as well as genetic information, to develop a K-PD mixed-effects model describing tumor evolution before and after treatment onset. We then evaluate model capacity to predict tumor response duration and amplitude, on the base of early tumor sizes and genetic information. These predictions could be used to help clinicians to determine if they should prolong the treatment or not, for a given patient.In a last part, we more particularly focus on the phenomenon of resistance to TMZ. We build a PK-PD mixed-effects model describing the emergence of resistant tumor cells, using the same tumor size observations as previously. This model more accurately reproduces the evolution of TMZ in the body and its effect on the tumor. It is then used to optimize TMZ therapeutic protocol, on an individual level. Using an optimization algorithm, we determine the time interval between TMZ cycles, and the dose to administer, to prolong tumor decrease duration while limiting the emergence of resistance. The optimized protocols are evaluated with a stochastic approach, allowing to test the robustness of the model and the optimization.Through these different projects, we show the utility of mathematical modeling to help to improve chemotherapy treatments of low-grade glioma patients. We believe that these results could be transposed to other types of cancers.

Submitted by Izabel Franco (izabel-franco@ufscar.br) on 2016-09-08T17:52:06Z No. of bitstreams: 1 TeseMB.pdf: 1551977 bytes, checksum: 6b60070a4daf67bdfdcfb16600ea9c86 (MD5) / Approved for entry into archive by Marina Freitas (marinapf@ufscar.br) on 2016-09-12T17:27:12Z (GMT) No. of bitstreams: 1 TeseMB.pdf: 1551977 bytes, checksum: 6b60070a4daf67bdfdcfb16600ea9c86 (MD5) / Approved for entry into archive by Marina Freitas (marinapf@ufscar.br) on 2016-09-12T17:27:20Z (GMT) No. of bitstreams: 1 TeseMB.pdf: 1551977 bytes, checksum: 6b60070a4daf67bdfdcfb16600ea9c86 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-09-12T17:27:26Z (GMT). No. of bitstreams: 1 TeseMB.pdf: 1551977 bytes, checksum: 6b60070a4daf67bdfdcfb16600ea9c86 (MD5) Previous issue date: 2014-03-20 / Não recebi financiamento / Sur la base des objectifs théoriques et méthodologiques des études de Foucault sur des notions telles que discours, les relations de pouvoir, gouvernementalité et la biopolitique développés par le philosophe Michel Foucault, la présente thèse, entreprend une analyse des politiques éducatives mises en oeuvre à Uberaba/MG dans les années 2005-2012, afin de comprendre comment ils constituent les discours et les pratiques discursives qui met en mouvement le discours en «faveur» de la qualité de l'enseignement. Partie du contexte dans lequel le rôle central de l'éducation de qualité est évidente, en ayant comme principales devises deux documents officiels produits par SEMEC, la PMDE et la convention de gestion alliée à la logique néolibérale, ainsi que les discours produits à partir des pratiques de gouvernement dont source de gouvernement se concentre sur les stratégies de subjectivation des individus avec des fonctions de contrôle, limitation et validation des règles de puissance, en formulant de règles et de règlements qui doivent être travaillé à l'école, et aussi conduisent vers une éducation de qualité fabriqué par les statistiques et par le discours d‘une Ville éducatrice. Dans cette perspective-là, il s‘agit également d'énquêter sur la résistance contre les dispositifs d'alimentation et des stratégies qui s'opposent à elle même, à travers les récits des enseignants du Réseau d'Enseignement de Uberaba/MG. La recherche démontre que la politique éducative adoptée a conçu un ensemble de procédures et de connaissances considéré comme utile pour l'élaboration des sujets et adaptés aux besoins des écoles de la gouvernementalité néolibérale. Enfin l'étude met l'accent sur la multiplicité discursive qui permet entrevoir les résistances qui coexistent dans les jeux de pouvoir et de vérité. / A partir das lentes teórico-metodológicas dos Estudos Foucaultianos acerca de noções como discurso, relações de poder, governamentalidade e biopolítica desenvolvidas pelo filósofo Michel Foucault, a presente Tese, empreende uma análise sobre as políticas públicas educacionais implementadas em Uberaba/MG nos anos de 2005 a 2012, de modo a compreender como se constituem os discursos e as práticas discursivas que coloca em movimento o discurso em "favor" da qualidade de ensino. Parte do contexto em que a centralidade da qualidade de ensino é evidente, tendo como motes principais dois documentos oficiais produzidos pela SEMEC, o PMDE e o Contrato de Gestão, aliados à lógica neoliberal, e os discursos produzidos a partir de práticas de governamento cuja fonte de governo se centra em estratégias de subjetivação dos indivíduos com funções de controle, limitação e validação das regras de poder, formulando regras e normas que devem ser trabalhadas na escola, que direcionam para uma educação de qualidade fabricada pelas estatísticas e pelo discurso de uma Cidade Educadora. Nessa perspectiva, trata também de investigar as resistências contra os dispositivos de poder e as estratégias que se colocam contra o mesmo, por meio de narrativas das/os professoras/as da Rede Municipal de Ensino de Uberaba/MG. A pesquisa demonstra que a política educacional adotada engendrou um conjunto de procedimentos e saberes considerados úteis para a conformação de sujeitos e das instituições escolares adequados às necessidades da governamentalidade neoliberal. Finalmente, o estudo enfatiza a multiplicidade discursiva que possibilita vislumbrar as resistências que coexistem nos jogos de poder e de verdade.

I) Définition du problèmeL’infection urinaire (IU) est une maladie infectieuse fréquente chez l’enfant, nécessitant un diagnostic rapide et une antibiothérapie efficace parce qu’elle peut être associée à un risque avéré de complications graves. Une étude préliminaire en 2010-2012 chez l’enfant Vietnamien atteint d’une IU fébrile a mis en évidence les difficultés liées au diagnostic et à sa prise en charge :l’absence de dépistage de l’IU chez l’enfant fébrile sans foyer clinique, l’émergence de bactéries Gram-négatifs multirésistantes et le traitement antibiotique empirique inapproprié. Dans le cadre de la coopération Belgo-Vietnamienne, nous avons dès lors réalisé trois études prospectives en Belgique concernant le diagnostic et le traitement des IU chez l’enfant. A partir des résultats de ces études, nous voudrions voir quels sont les attitudes thérapeutiques potentiellement transposables en termes coût-bénéfice chez l’enfant Vietnamien atteint d’une IU fébrile.II) ObjectifsA partir d’une étude préliminaire sur les difficultés liées à la prise en charge de l’enfant Vietnamien fébrile avec IU dans un hôpital tertiaire d’Ho Chi Minh Ville (HCMV) et l’analyse du taux de résistance des germes uropathogènes rencontrés, nous avons mené à l’hôpital des enfants Reine Fabiola (HUDERF) en Belgique trois études cliniques impossibles à réaliser au Vietnam à cause des difficultés logistiques.- La première a été de comparer la performance de deux méthodes de dépistage de l’IU :la tigette et l’examen cytologique de l’urine par cytométrie de flux chez les enfants fébriles se présentant au service des urgences.- La deuxième a évalué le changement du profil de la résistance en 10 ans aux antibiotiques des germes uropathogènes chez les enfants Belges présentant une IU fébrile.- La troisième a testé l’efficacité et la faisabilité d’un traitement antibiotique par voie orale des IU fébriles chez l’enfant.III) MéthodologieL’étude préliminaire au Vietnam est réalisée à l’hôpital pédiatrique Nhi dong 2, HCMV de Juillet 2010 à Novembre 2012 chez 216 enfants hospitalisés pour une IU fébrile.Les trois études belges ont concerné deux cohortes d’enfants traités pour une IU fébrile à l’HUDERF pendant deux périodes :2006-2008 et 2013-2015 :- La première cohorte comprend 1106 enfants fébriles (1246 épisodes) dépistés pour une IU par tigette et cytomètre au service des urgences de l’HUDERF de Juillet 2006 à Juillet 2008. Parmi ces enfants, 198 enfants (221 épisodes) ont été diagnostiqués avec une IU fébrile. - La deuxième cohorte comprend 196 enfants (208 épisodes) traités pour IU fébrile à l’HUDERF d’Octobre 2013 à Octobre 2015. L’évolution des données cliniques et biologiques des enfants traités oralement a été évaluée.IV) Résultatsa) Étude préliminaire au VietnamParmi les 216 enfants fébriles (âge médian :11 mois, extrêmes :3 mois–15 ans) traités pour suspicion d’IU à l’hôpital Nhi Dong 2, HCMV, une IU a été prouvée par culture urinaire chez 143 enfants (66%). L’Escherichia coli (E. coli) était responsable de 80% des IU, avec un taux de résistance de 91% à l’ampicilline et de 74% au co-trimoxazole. Des entérobactéries productrices de β lactamases à spectre étendu (BLSE) ont été isolées dans 52% des cultures. En se basant sur l’antibiogramme, le traitement initial par ceftriaxone était inapproprié dans 63% des cas.b) Étude sur la performance de deux méthodes de dépistage de l’IU en BelgiqueLa prévalence de l’IU chez l’enfant fébrile à l’HUDERF en 2006-2008 était de 17,7% (IC 95%: 15,6 à 19,8%). La sensibilté de la tigette urinaire (contenant les leucocytes estérases et/ou nitrites) était de 93% et la spécificité de 90%. La présence d’une leucocyturie ≥ 35 globule blancs/µl détectée par cytométrie de flux avait une meilleure sensibilité (99,5% ;IC 95% :99-100%) et une spécificité de 80,6% (IC 95%: 78-83%). La surface sous la courbe ROC de la leucocyturie détectée par cytomètre (0,98 ;IC 95% :0,98-0,99) était significativement plus élevée que celle de la positivité de la tigette aux leucocytes estérases et/ou nitrites (0,91; IC 95%: 0,89 à 0,93) (P <0,001). La performance diagnostique du cytomètre est supérieure à celle de la tigette mais son coût est plus élevé. En terme de coût-bénéfice, la tigette urinaire reste un excellent test de dépistage de l’IU.c) Étude sur l’évolution de la résistance aux antibiotiques des germes uropathogènes en BelgiqueDurant la première période (2006-2008) et la deuxième période (2013-2015), 394 enfants ont été traités pour une IU fébrile à l’HUDERF. L’E. coli était isolé dans 87% des cas. La résistance d’E. coli à l’ampicilline et au co-trimoxazole était élevée lors des deux périodes :63% contre 59 % et 40 % contre 33% (p=ns), respectivement. La fréquence d’E. coli productrice BLSE est restée basse lors des deux périodes (3% et 4%, respectivement). Le profil de résistance d’E. coli chez les enfants Belges est resté stable durant cette période de 10 ans.d) Étude sur l’efficacité et la faisabilité d’un traitement antibiotique par voie orale des IU fébriles chez l’enfant en BelgiqueChez 196 enfants diagnostiqués d’IU fébrile en 2013-2015 à l’HUDERF, 82 enfants (42%) ont été traités par céfuroxime 50 mg/kg/jour par voie orale en ambulatoire. Leur âge médian était de 8 mois (EIQ :3-33) et 65 patients (79%) étaient des filles. Les bactéries Gram-négatifs ont été isolées chez 81 enfants (99%) et deux bactéries (2%) étaient résistante au céfuroxime. Parmi les 82 enfants traités par voie orale, 51 enfants (62%; IC 95%: 52 à 73%) ont eu une cure complète de 14 jours de traitement, 14 enfants (17%; IC 95%: 9 à 25%) ne sont pas revenus aux consultations de suivi (3 patients à jour 2 et 11 patients à jour 14) et 17 enfants (21%, IC 95%: 12-29%) ont dû être hospitalisés pour un traitement par voie intraveineuse pour les raisons suivantes :vomissements chez 9 patients, persistance de la fièvre chez 5 patients, bactériémie chez 1 patient et bactérie multirésistante chez 2 patients. V) ConclusionLa tigette urinaire reste un bon test de dépistage des IU chez l’enfant fébrile. Ce test pourrait être utilisé largement au Vietnam en terme de coût-bénéfice. L’émergence des entérobactéries multirésistantes responsables d’IU chez l’enfant Vietnamien nécessite un changement de protocole du traitement antibiotique empirique et le contrôle de la consommation des antibiotiques. Le traitement per os semble difficilement envisageable au Vietnam au vu des risques potentiels d’intolérance et de perte de suivi observés dans l’étude belge. / Doctorat en Santé Publique / info:eu-repo/semantics/nonPublished