La Multidrug resistance Protein 1 (MRP1) est impliquée dans le phénotype de résistance multiple aux médicaments (MDR) des cellules cancéreuses. Les substrats physiologiques de MRP1 comprennent notamment le glutathion (GSH). Certains médicaments anti-cancéreux tels que la doxorubicine sont co-transportés avec le glutathion. Pour contourner le phénotype MDR induit par MRP1, nous proposons une nouvelle stratégie thérapeutique basée sur la sensibilité collatérale (SC) des cellules résistantes surexprimant MRP1. Certains composés, comme le vérapamil, provoquent la mort sélective des cellules résistantes (les cellules témoins ne sont pas affectées) en stimulant l'efflux du glutathion médié par MRP1. La déplétion intracellulaire très rapide et très forte du glutathion induit probablement un stress oxydatif déclenchant la mort cellulaire. Nous avons identifié de nouveaux agents de sensibilité collatérale puissants in vitro et nous avons montré l'effet du meilleur composé sur la réduction de la croissance des tumeurs chimiorésistantes chez la souris. Nous avons étudié le mécanisme moléculaire d'action des agents de SC et identifié un résidu, localisé dans une région inattendue, impliqué dans la stimulation de l'efflux de glutathion induit par ces molécules / Multidrug resistance Protein 1 (MRP1) is involved in the multidrug resistance (MDR) phenotype of cancer cells. Physiological substrates of MRP1 include glutathione (GSH) and drugs such as doxorubicin are co-transported with glutathione. To circumvent the MDR phenotype induced by MRP1, we propose a new therapeutic strategy based on collateral sensitivity (CS) of resistant cell expressing MRP1, its overexpression becoming the Achilles heel of the cell. Some compounds, like verapamil, act as MRP1 modulators. They trigger selective death of resistant cells (control cells are not affected) by stimulating MRP1-mediated glutathione efflux. The fast and huge intracellular depletion of glutathione probably induces an oxidative stress triggering cell death. We identified new potent collateral sensitivity agents in vitro and we checked the effect of the strongest compound on reducing resistant tumor growth in nude mice. We studied the molecular mechanism of action of CS agents and identified an unexpected residue involved in the stimulation of glutathione efflux induced by these molecules

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Made available in DSpace on 2017-07-10T18:26:14Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Evanio Marlon Guerrezi.pdf: 5887443 bytes, checksum: f837a8e5aa74237fe7e0d21a3f4a8a0a (MD5) Previous issue date: 2015-07-24 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Ce travail a le but d exploiter un trait singulier des écrits de Gilles Deleuze et Félix Guattari. Notre hypothèse envisage que la philosophie politique des auteurs, surtout dans les deux tomes de Capitalisme et Schizophrénie, L Anti- dipe et Mille Plateaux, peut être considérée une philosophie politique dystopique. Et cela car nous observons que leurs considérations sur la notion d État, aussi bien que les narrations de la dystopie comme genre littéraire et cinématographique, nous montrent que l État possède, depuis toujours, le germe de ce que nous appelons, tout au long de la recherche, d État Terminal. Les dystopies, au moins celles de caractère autoritaire, élaborent la description d une formation sociale où la variété des modes de vie entrent en processus d extension, en fonction des coordonnées étatales. Le même souci de Deleuze et Guattari. Les États de supercontrôle conditionnent l existence de leurs membres et repoussent ou cooptent n importe quelle forme de résistance aux codes de contrôle qu ils inventent. Au long de la recherche nous avons essayé de tracer un parallèle entre les descriptions de quelques uvres dystopiques et la théorisation concernant l État et sa possibilité de résistance en Deleuze et Guattari. Il s agit là d une problématisation qui se trouve distante des philosophies politiques plus classiques, et qui est marquée par le ton de suspicion et préoccupation en relation à la notion d État. Nous soulignons que cette notion même est abordée de manière particulière par les deux philosophes en question, et ne se résume pas à l apparat juridique qui s établit en acte et conceptuellement avec l État moderne, mais comme une forme de production et reproduction qui agit dans les plus divers niveaux. Il y a de l État au Congrès, dans la Constitution et dans la réglementation du marché mondial, ainsi que chez l ouvrier d usine dans son ambition de remplacer le chef ou chez l étudiant universitaire qui trouve dans la vie académique une condition de confort. Pour traiter de cette problématique, nous nous sommes dédier avec plus d emphase aux deux tomes de Capitalisme et Schizophréni. Dans L Anti- dipe nous nous sommes concentrés notamment sur les notions de machines désirantes et socius, d une fois que les formations sociales, bien que les modes marginaux qui résistent à elles, sont pensées moyennant ces concepts. Dans Mille Plateaux nous nous dédions à la théorie des lignes, au problème de la segmentarité et à la vigoureuse notion de machine de guerre, qui marchent comme des amplifications et révisions des concepts déjà présentés dans le premier tome. Nous soutenons que, soit dans L Anti- dipe, soit dans Mille Plateaux, Deleuze et Guattari maintiennent la même crainte des auteurs dystopiques: la préoccupation toujours présente de que la forme État devienne quelque chose de simplement négatif, qui entre en processus de destruction de ce qui diffère de ses codes. Plus que ça, nous affirmons que les philosophes nous permettent penser que la dystopie n est pas uniquement une question de fiction, mais qu elle se trouve déjà très bien incarnée dans les corps et formations sociales. Une dystopie du réel qui peut s intensifier et se répandre dans le cas où nous cesserions de présenter des façons de résistance créative. / O objetivo deste trabalho é explorar um traço singular dos escritos de Gilles Deleuze e Félix Guattari. Nossa hipótese é a de que a filosofia política dos autores, sobretudo nos dois tomos de Capitalismo e Esquizofrenia, O Anti-Édipo e Mil Platôs, pode ser considerada uma filosofia política distópica. Isso porque percebemos que suas considerações sobre a noção de Estado, bem como as narrativas da distopia como gênero literário e cinematográfico, nos mostram como o Estado possui, desde sempre, o germe daquilo que chamamos, ao longo da pesquisa, de Estado Terminal. As distopias, ao menos as de cunho autoritário, elaboram a descrição de uma formação social na qual a variedade dos modos de vida entram em processo de extinção, em função das coordenadas estatais. O mesmo receio de Deleuze e Guattari. Os Estados de supercontrole condicionam a existência de seus membros, bem como rechaçam ou cooptam qualquer forma de resistência aos códigos de controle que inventam. Ao longo da pesquisa traçamos um paralelo entre as descrições de algumas obras distópicas e a teorização acerca do Estado e sua possibilidade de resistência em Deleuze e Guattari. Trata-se de uma problematização que se encontra distante das filosofias políticas mais clássicas, e que está marcada pelo tom de suspeita e preocupação em relação à noção de Estado. Evidenciamos que essa mesma noção é abordada de maneira peculiar pelos dois filósofos em questão e não se resume ao aparato jurídico que se estabelece em ato e conceitualmente com o Estado moderno, mas como uma forma de produção e reprodução que atua nos mais diversos níveis. Há Estado no Congresso, na Constituição e na regulamentação do mercado mundial; como há no operário de fábrica em sua ambição de substituir o chefe, ou no estudante universitário que encontra na vida acadêmica uma condição de conforto. Para tratar dessa problemática, nos dedicamos com mais ênfase aos dois tomos de Capitalismo e Esquizofrenia. Em O Anti-Édipo nos ativemos, principalmente, às noções de máquinas desejantes e socius, uma vez que as formações sociais, como também os modos marginais que resistem a elas, são pensadas por meio desses conceitos. Em Mil Platôs nos dedicamos à teoria das linhas, ao problema da segmentaridade e a vigorosa noção de máquina de guerra, que funcionam como ampliações e revisões dos conceitos já apresentados no primeiro tomo. Defendemos que, tanto em O Anti-Édipo, quanto em Mil Platôs, Deleuze e Guattari mantêm o mesmo receio dos autores distópicos: a preocupação sempre presente de que a forma Estado devenha algo puramente negativo, que entre em processo de destruição daquilo que difere de seus códigos. Mais que isso, afirmamos que os filósofos nos permitem pensar que a distopia não é puramente uma questão de ficção, mas que já se encontra muito bem encarnada nos corpos e nas formações sociais. Uma distopia do real que pode se intensificar e expandir caso cessemos de apresentar modos de resistência criativos.

Made available in DSpace on 2017-07-10T18:26:15Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Paulo Roberto Schneider.pdf: 1709403 bytes, checksum: 96a5ed316146fa49cfb041d60a0fa4e7 (MD5) Previous issue date: 2015-08-10 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / La dissertation s occupe du problème de la configuration de la loi (la Loi/loi, lois) qui transparaît dans les textes de Deleuze et Guattari (que nous appelons DeG), parallèlement agencée à la littérature kafkaïenne, à la jurisprudence et à la notion de résistance. À partir des uvres Mille Plateaux: Capitalisme et Schizophrénie et Kafka. Pour une Littérature Mineure et, des interviews accordées et publiées dans lesquelles les philosophes se montrent des forts critiques du capitalisme , nous proposons un agencement philosophique-littéraire où la littérature et la jurisprudence nous intéressent pour enquêter quelle est la perspective concernant la notion de loi qui passe auprès du projet éthique-politique de la philosophie deleuzo-guattarienne; et, pourquoi la littérature et la jurisprudence sont-elles disposées comme résistantes au capitalisme? Engagés à cette problématique, nous objectivons: mapper la notion de loi qui traverse les uvres et entretiens de DeG ainsi que quelques textes de Franz Kafka; analyser le propos de l agencement entre loi et littérature et montrer que la jurisprudence a un rôle important dans ce processus. La méthodologie que nous utilisons est la cartographique, dans le sens attribué par DeG au plateau Rhizome, où le travail bibliographique n est pas vu seulement comme un résultat de l investigation ou localisation des pistes dans les sources, mais accompagnant un processus, dans un mouvement expérimental avec ces sources, incorporant sentiments et production. Le Projet Escrileituras: um modo de ler-escrever em meio à vida (Écrilectures: une façon de lire écrire au cours de la vie) (CAPES/INEP, 2011-2014) est incorporé à cette méthodologie quand, moyennant notre activité de professeur-chercheur de Philosophie avec les étudiants du Colégio SESI de Francisco Beltrão-PR, des textes kafkaïens ont été travaillés dans des ateliers de transcription et leurs activités escrileitoras (écrilectrices) ont contribuées aux résultats de la recherche. Nous montrons que l analyse de DeG sur la notion de loi retombe contre une image classique de la pensée qui suppose la transcendance de la loi (la Loi), soutenue par la philosophie, par la littérature, par la psychanalyse et par le Droit dogmatique. Nous proposons que la résistance à cette image puisse se donner par le moyen d un agencement entre la littérature kafkaïenne et la jurisprudence de trait expressif, indiquant les puissances créatrices pour une Philosophie du Droit deleuzo-guattarienne. Nous affirmons que celle que nous appelons littérature mineure est plus puissante que n importe qu elle autre car elle s inquiète avec le langage et non pas seulement avec les codes, avec le politique et avec le collectif; la philosophie de la différence valorise les singularités et le rôle du désir face aux extraits molaires (la loi, les lois), mais toujours lié à la vie et ses forces; la jurisprudence, celle-ci est plus importante que la Loi, la loi ou les lois, car c est elle qui crée les droits. De cet agencement émerge une nouvelle image de la loi produite par la jurisprudence conçue comme une technique jurisprudentielle expressionniste et créatrice de droits. / A dissertação se ocupa do problema da configuração da lei (a Lei/lei, leis) que transparece nos textos de Deleuze e Guattari (que chamamos DeG), paralelamente agenciada à literatura kafkiana, à jurisprudência e à noção de resistência. A partir das obras Mil Platôs: Capitalismo e Esquizofrenia e Kafka. Por uma literatura Menor e, das entrevistas concedidas e publicadas nas quais os filósofos se mostram fortes críticos do capitalismo , propomos um agenciamento filosófico-literário em que literatura e jurisprudência nos interessam para investigar qual é a perspectiva acerca da noção de lei que perpassa o projeto ético-político da filosofia deleuze-guattariana; e, por que a literatura e a jurisprudência são agenciadas como resistentes ao capitalismo? Envolvidos por essa problemática, objetivamos: mapear a noção de lei que atravessa as obras e entrevistas de DeG bem como, alguns textos de Franz Kafka; analisar o propósito do agenciamento entre lei e literatura e mostrar que a jurisprudência tem um papel importante nesse processo. A metodologia que usamos é a cartográfica, no sentido atribuído por DeG no platô Rizoma, em que o trabalho bibliográfico não é visto apenas como um resultado da investigação ou localização das pistas nas fontes, mas acompanhando um processo, em um movimento experimental com essas fontes, incorporando sentimentos e produção. O Projeto Escrileituras: um modo de ler-escrever em meio à vida (CAPES/INEP, 2011-2014) é incorporado a essa metodologia, quando por meio de nossa atividade de professor-pesquisador de Filosofia com estudantes do Colégio SESI de Francisco Beltrão-PR, textos kafkianos foram trabalhados em oficinas de transcriação e, cujas atividades escrileitoras contribuíram para os resultados da pesquisa. Mostramos que a análise de DeG sobre a noção de lei recai contra uma imagem clássica do pensamento que supõe a transcendência da lei (a Lei), sustentada pela filosofia, pela literatura, pela psicanálise e pelo Direito dogmático. Propomos que a resistência a essa imagem pode se dar por meio de um agenciamento entre a literatura kafkiana e a jurisprudência de cunho expressivo, indicando as potências criadoras para uma Filosofia do Direito deleuze-guattariana. Afirmamos que a chamada literatura menor é mais potente que qualquer outra porque se preocupa com a linguagem e não somente com os códigos, com o político e com o coletivo; a filosofia da diferença valoriza as singularidades e o papel do desejo frente aos estratos molares (a lei, as leis), mas sempre ligado à vida e suas forças; a jurisprudência, essa é mais importante do que a Lei, a lei ou as leis, pois é ela quem cria os direitos. Desse agenciamento emerge uma nova imagem da lei produzida pela jurisprudência concebida como uma técnica jurisprudencial expressionista e criativa de direitos.

Est-ce que les romans écrits par six grands auteurs italiens (Beppe Fenoglio, Italo Calvino, Elio Vittorini, Renata Viganò, Mario Tobino), membres de la Résistance, peuvent aider les historiens à mieux comprendre cette période de la Seconde Guerre Mondiale et à analyser les processus de la construction de la mémoire collective. Les fictions apportent des éléments pour comprendre l'état d'esprit des hommes qui ont pris le parti de se battre contre les nazis et les fascistes. Les écrivains présentent le caractère spontané, incertain des motivations de ces rebelles, loin d'être des héros. L'historien Guido Quazza définit ces attitudes par le terme « d'antifascisme existentiel », insistant sur les aspects valeureux de ce mouvement, comme les historiens qui l'ont précédé. Cette différence entre les deux visions apparaît également dans l'examen des attitudes de la population. Les romans insistent sur la multiplicité et l'instabilité des comportements des civils. Les travaux des historiens des années 50 se concentrent sur les formes de soutien du monde paysan. Dans les années 70 ils étudient cette partie de la population italienne qui n'a pas voulu prendre parti, qu'ils nomment « la zone grise ». Les romans accordent une place au rôle des femmes dans la Résistance, pris en compte plus tard par la recherche historique.Cette analyse montre l'efficacité de la littérature pour l'histoire culturelle et anthropologique de la Résistance, par sa finesse et sa subtilité elle permet de percevoir, derrière les événements, les pensées des gens qui y participent. De plus l'utilisation de la littérature comme source peut contribuer à l'élaboration d'une mémoire complexe. / Six notable Italian authors (Beppe Fenoglio, Italo Calvino, Elio Vittorini, Renata Viganò, Luigi Meneghello, Mario Tobino) portrayed what the life of the insurgents was during World War II. This research investigates the potential of their fictional works to help historian better understand this crucial period, they experienced.An appraisal of fictitious accounts of the war, as seen from the insurgent's perspective, may help understanding their state of mind once facing the armed forces of both the German occupant and fascists battalions. Their pre-political sensibility has been defined by the historian Guido Quazza as 'existential anti-Fascism". Historian's accounts of the Italian Resistance portrayed it from a somewhat idealistic view, mostly highlighting the heroic side. However, it is clear from the literature analyzed, that it was far from harmonious. The writer stresses the multifarious and the diversity of the population's comportments. Historical works of the 1950's concentrated on analyzing the support by the peasants to the Resistance, while in the 1970's this focus shifted to the importance of the "grey zone", the non-committal population. The novels underline the factual, supportive attitude of women throughout the Italian Resistance, only corroborated by recent scholarly works.This research indicates the efficacy of fictional literature as a complement to the use of historical cultural anthropology, for analyzing components of the Italian Resistance. Their keenness and subtlety allows scholars to better assess people's thoughts behind observed events. Use of this material may help avoid a simplified building of memory.

Ce travail avait pour objectif principal l’étude par spectroscopie vibrationnelle Raman et IR, couplée à l’analyse statistique de type ACP, la détection des changements moléculaires induits par différentesclasses d’antibiotiques (ampicilline, céfotaxime,tétracycline et ciprofloxacine) vis-à-vis de deux bactéries modèles (E. coli et V. parahaemolyticus). Dans le cas d’E. coli, l’ampicilline et le céfotaxime ont provoqué une baisse des bandes protéiques en Raman et IR, une augmentation des carbohydrates en IR.L’addition de la tétracycline a entraîné une augmentation des acides nucléiques, une forte baisse de la phénylalanine en Raman, une diminution des bandes protéiques et une augmentation de l’ADN en Raman et IR. Concernant la ciprofloxacine, une augmentation des acides nucléiques en Raman, une augmentation des bandes protéiques et de l’ADN en IR ont été observées. Chez V. parahaemolyticus, le céfotaxime a provoqué une baisse des protéines en Raman et Infra-rouge, une augmentation des polysaccharides en Infra-rouge. L’addition de la tétracycline a entraîné une baisse de la phénylalanine en Raman, une baisse des protéines en Raman et Infra-rouge, une augmentation des polysaccharides en Infra-rouge. Concernant la ciprofloxacine, une augmentation des polysaccharides et une diminution des bandes protéiques en Raman et IR ont été détectées. Une nette discrimination entre les échantillons traités aux antibiotiques et le témoin a été enregistrée chez E. coli et V. parahaemolyticus. Pour cette dernière, le profil de résistance à l’ampicilline a aussi été observé. Ce travail jette les bases d’une compréhension des mécanismes d’antibio-résistance dans les systèmes bactériens. / The present study aimed to explore Raman and IR in combination with PCA to detect molecularchanges induced by different classes of antibiotics(ampicillin, cefotaxime, tetracycline and ciprofloxacin) against two bacterial models (E.coli and V. parahaemolyticus) In E. coli,ampicillin and cefotaxime treatments led to a decrease of protein bands in both Raman and IR,an increase of carbohydrates in IR. Tetracycline addition caused an increase of nucleic acids, a sharp decrease of phenylalanine in Raman, a decrease of protein bands and an increase of DNA in both Raman and IR. For ciprofloxacin, an increase of nuleic acids in Raman, an increase of protein bands and DNA in IR were observed. In V. parahaemolyticus, cefotaxime resulted in a decrease of protein bands in both Raman and IR,an increase of polysaccharides in IR. Tetracycline increase of polysaccharides and a decrease of proteins in both Raman and Infra-red were noticed. Clear discrimination of antibiotic-treated samples compared to the control was recorded for the three antibiotic classes in both E. coli and V. parahaemolyticus. For the latter, resistance pattern has also been observed for ampicillin. This work lays the foundations for an understanding of the mechanisms of antibiotic resistance in the bacterial systems.

La Deuxième Guerre mondiale joue un rôle primordial dans l’oeuvre de Romain Gary. Présente dans tous ses écrits, elle constitue, pour les personnages, un épisode fondamental pour la construction de leur vision du monde. Gary l’inscrit dans une continuité historique et s’attache à décrire, dans un va-et-vient entre fiction et réalité, aussi bien les années d’avant-guerre que les décennies qui la suivent. En effet, le conflit mondial hante la mémoire des survivants, qu’ils soient civils ou militaires, et détermine pour certains d’entre eux la nature des leurs engagements futurs. Au sein d’une immense galerie de personnages, les résistants forment une communauté humaine où la fraternité, née du combat pour un idéal commun, constitue un lien indélébile qui résiste aussi bien au passage du temps qu’à la mort. Il n’en reste pas moins que d’autres catégories comme les collaborateurs, les Allemands, les Juifs ou les femmes occupent une place importante dans l’oeuvre. La Deuxième Guerre mondiale constitue, pour tous ces personnages, une grille de déchiffrement du monde. Gary décrit le cheminement qui conduit les différents personnages vers l’engagement, l’action. Il s’agit de parcours individuels – dont le sien – dépeints sans manichéisme ni prise de position politique, avec humour et parfois même ironie. L’engagement du héros garyen est une défense perpétuelle de l’humanisme. / World War II plays a crucial role in Romain Gary’s work. Pervasive throughout his writings, it represents, for the characters, a defining moment which shapes their vision of the world. Gary places it within historical continuum as he aims to describe, floating between fiction and reality, the pre-war period as well as the following decades. In fact, the world-wide conflict haunts the memory of the survivors, both military and civilian, influencing, for some of them, the nature of their commitments in the future. Within a wide and diverse range of characters, the resistants constitute a human community in which brotherhood, born out of the struggle for a shared ideal, creates a bond that resists the passing of time and even death. There are other categories present, such as the collaborators, the Germans, the Jews, or women. For all these characters, World War II is a significant paradigm that helps them understand the world. Gary’s description follows the characters in their way towards commitment and action. These are personal journeys – including his own – described without the manichean prism or political bias, but rather with humour and even irony. The commitment of the Garian hero is an undying defence of humanism.

Depuis sa création en 1971, Greenpeace s’est constituée en véritable mouvement socioécologique. L’organisation a adopté dès sa formation un discours critique dénonçant les excès de l’ordre socioéconomique dominant ainsi qu’une forme d’organisation décentralisée. La croissance rapide de l’organisation a cependant transformé son fonctionnement. La prise de décision en son sein s’est centralisée et son discours s’est adapté à une audience plus large et plus variée, tout en tentant de conserver sa nature revendicatrice. Greenpeace est ainsi vite devenue l’organisation écologiste la plus connue à travers le monde. L’essence de la particularité de Greenpeace se retrouve donc d’une part dans son rôle en tant que mouvement de résistance, et de l’autre, dans le caractère lui-même dominant de son discours au sein du mouvement vert au sens large. Greenpeace se démarque ainsi par sa capacité à mener seule, ou presque, des changements à grande échelle tout en prétendant rester près de la base. Cette dualité qui caractérise Greenpeace ouvre cependant la porte à des dynamiques internes contradictoires et à des relations complexes avec les différents acteurs sociaux, économiques et institutionnels. Il semblerait que la double identité de Greenpeace, en tant que mouvement de résistance et organisation dominante, l’amène à défendre des causes complexes affectant des populations locales, mais en adoptant des discours grandement simplifiés et destinés à ses sympathisants à travers le monde. Son implication dans l’enjeu de la gestion de la forêt boréale du Québec témoigne bien de cette situation. L’incapacité de Greenpeace à offrir des solutions adaptées aux besoins des communautés locales l’attirerait les critiques des différentes parties prenantes impliquées dans l’enjeu et exposerait publiquement la contradiction entre ses deux impératifs identitaires. La perception du public que ceux-ci soient incompatibles remettrait en question la capacité de Greenpeace à mener des campagnes à grande échelle qui soient à la fois bénéfiques aux populations locales et, de ce fait, les identités qui lui sont inhérentes et qui sont à la base de son succès. Cette situation l’amènerait à modifier les stratégies qu’elle privilégie.

La gestion de la résistance aux insecticides et plus particulièrement aux pyréthrinoïdes chez les vecteurs du paludisme est un enjeu majeur pour conserver les acquis de la lutte antivectorielle contre le paludisme. Parmi les mécanismes de résistance, de nombreux travaux ont porté sur les mutations de la cible insecticides (kdr) ou encore les enzymes qui métabolisent les molécules insecticides. La résistance cuticulaire chez Anopheles gambiae a jusqu'à ce jour au mieux été suspectée mais pas démontrée. Dans ce cadre, le but de ce travail était donc de déterminer i) s’il y a une implication de la cuticule dans le phénotype résistant d’Anopheles gambiae aux pyréthrinoïdes ; ii) de déterminer les principaux acteurs de cette résistance. Nous avons construit une souche d’Anopheles gambiae présentant un phénotype résistant (MRS) mais ne portant pas la mutation kdr. Notre approche a été d’étudier l’expression des gènes, mais aussi celle des protéines de la cuticule et celles intervenant dans la détoxication. L’ultrastructure de la cuticule, sa composition en chaines hydrocarbonées ainsi que sa perméabilité à la deltaméthrine ont aussi été testés. Nous avons montré que la cuticule est impliquée dans le phénotype résistant plus particulièrement en réduisant significativement la pénétration de la deltaméthrine dans le corps de l’insecte. La structure même de la cuticule est profondément modifiée chez MRS. Nos résultats indiquent l’implication des membres de la famille CPAP3 dans la résistance cuticulaire et probablement des chaines hydrocarbonées. Des enzymes métaboliques sont également impliqués. Au cours de ce travail, nous avons démontré l’existence de la résistance cuticulaire chez An.gambiae, ce mécanisme agit de concert avec les mécanismes de détoxication. La caractérisation des différents acteurs nous permettra surement de trouver de nouvelles cibles pour la lutte anti-vectorielle.Mots clés : Résistance, cuticule, An.gambiae, deltaméthrine, ultrastructure, perméabilité, protéines / The management of Anopheles insecticide resistance, especially to pyrethroids, is a key challenge to preserve success of vector control against malaria. Among resistance mechanisms target site mutation (kdr) and metabolic resistance are well known. Cuticular resistance in malaria vectors has been overlooked, just suggested but not established so far. The aim of this PhD work was to demonstrate i) the involvement of cuticle in pyrethroid resistance in An. gambiae; ii) to determine which components act on this mechanism. To achieve this, we built An.gambiae strain resistant to pyrethroids and free of kdr mutation (MRS). We studied both cuticular and metabolic genes and proteins expressions by transcriptomic and proteomic approaches. Cuticle ultrastructure and biochemical composition were also investigated. At least, cuticle permeability to deltamethrin was also assessed. Our results showed that cuticle is involved in resistant phenotype in An.gambiae. MRS cuticle reduces insecticide uptake in the mosquito’s body linked to an increasing cuticle thickness in MRS. Expression and chemical studies revealed that CPAP3 family and epicuticular hydrocarbons takes part in this process. This work also suggested that metabolic enzymes act together with cuticular mechanism to resistant phenotype. How the different components interacts could improve our knowledge of resistance and bring new target for vector control.Keywords: Resistance, cuticle, An.gambiae, deltamethrin, ultrastructure, permeability, proteins

L'inflammasome est complexe protéique intracellulaire de l'immunité innée permettant la reconnaissance de pathogènes intracellulaires. NLRC4, un Nod-like récepteur permettant l'activation de l'inflammasome est impliqué dans la reconnaissance du flagelle ainsi que du système de sécrétion de type 3 (SST3) de Pseudomonas aeruginosa, une bactérie majoritairement extracellulaire. Nous avons donc déterminer l'impact de la reconnaissance de P. aeruginosa par le NLRC4-inflammasome in vivo dans un modèle murin de pneumonie aiguë. De façon surprenante, l'activation du NLRC4-inflammasome par le SST3 de P. aeruginosa contribue à diminuer la survie de l'hôte en diminuant la clairance bactérienne pulmonaire et en augmentant la lésion pulmonaire induite. En effet, la perte de l'activation de l'inflammasome chez les souris NLRC4/- permet d'une part, une réponse précoce méfiée par l'IL-17A. Cette réponse dépendant de l'IL-17A conduit à une expression majeure de peptides antimicrobiens par l'épithélium pulmonaire et diminue la lésion pulmonaire en diminuant le recrutement des cellules immunitaires inflammatoires. L'administration d'IL-18 recombinante murine ou l'inhibition de cette voie par un anticorps anti-IL-17A inhibe cette réponse IL-17A dépendante. Ces résultats mettent en évidence un nouveau rôle du SST3 de P. aeruginosa, qui en plus de son effet cytotoxique et de la translocation d'exotoxines, permet d'activer l'inflammasome pour échapper à la réponse immunitaire innée de l'hôte en inhibant une voie IL-17 dépendante. / The inflammasome is thought to function as a cytosolic surveillance system against intracellular pathogens. However, we report that Pseudomonas aeruginosa, an extracellular pathogen responsible for acute lung infection, relies upon inflammasome activation to persist and worsen disease. Specifically, we show that loss of either NLRC4 expression or type-3 secretion system (T3SS)-driven activation of NLRC4, surprisingly, resulted in a robust Th-17-like immune response that enhanced bacterial clearance and attenuated virulence independently of exotoxins. This Th-17-like response correlated with marked upregulation of antimicrobial peptides and was suppressed by either neutralization of IL-17A or exogenous IL-18 administration in vivo. Together, these results unveil an adaptation mechanism through which the problem pathogen manages to evade Th17-mediated immunity and invade the lung, providing a potential mechanism for infectious complications of anti-IL17 therapy in inflammatory diseases. The T3SS exploitation of NLRC4-coupled inflammasome response may therefore represent a novel gene-for-gene model of pathogen evolution alongside host immunity.