La fructose-1,6-bisphosphate aldolase de classe I est une enzyme glycolytique (EC 4.1.2.13) qui catalyse le clivage réversible du fructose-1,6-bisphosphate (FBP) en dihydroxyacétone phosphate (DHAP) et glycéraldéhyde-3-phosphate (G3P). Des années de recherche sur FBP aldolase ont permis d’identifier les résidus impliqués dans son mécanisme réactionnel, ont tracé en grande partie les coordonnées de la réaction, ont révélé de nouvelles fonctions dites « moonlighting », et ont validé l’aldolase comme une cible attrayante pour des applications anti-glycolytiques tel que le cancer. Il existe néanmoins des questions en suspens relatives à ces activités que nous avons étudiées. Tout d'abord, la trajectoire détaillée de l'aldéhyde relatif à sa liaison au site actif allant jusqu’à la formation du lien carbone-carbone par condensation aldolique est indéfini. Pour élucider les détails moléculaires liés à ces événements, nous avons déterminé des structures cristallographiques à hautes résolution de l’aldolase de classe I chez Toxoplasma gondii, qui porte une identité de séquence élevée avec l’aldolase humaine (57%), en complexe avec l’intermédiaire ternaire de pré-condensation. Le complexe ternaire révèle un mode de liaison non-productive inhabituel pour G3P dans une configuration cis qui permet l’alignement de l'aldéhyde à proximité du nucléophile naissant. La configuration compétente pour la condensation aldolique provient d'une transposition cis-trans de l'aldéhyde qui produit une liaison hydrogène courte permettant la polarisation de l'aldéhyde et le transfert de proton au niveau de Glu-189. Nos résultats informent les chimistes synthétiques qui cherchent à développer l’aldolase comme biocatalyseur pour des réactions stéréo-contrôlées. Le rôle présumé de l’aldolase dans la production du méthyglyoxal (MGO), un métabolite dicarbonyle hautement réactif qui génère des « advanced glycation end products » (AGES) a également été étudié structurellement et enzymatiquement. Une enquête structurelle cristallographique de MGO générée par décomposition enzymatique chez l’aldolase de classe I a révélé que, contrairement aux indications préliminaires, l'apparition hypothétique de MGO et de phosphate inorganique (Pi) résultant de la décomposition enzymatique de DHAP dans le site actif de l’aldolase est mieux interprétée par une population mixte de DHAP et de molécules d'eau. Une étude enzymatique a révélé que la décomposition spontannée des trioses-phosphate est une source majeure de la production de MGO, alors qu’une production catalysée par l’aldolase est peu concluante. L’identification des sources de production de MGO continue d'être une priorité afin de développer des stratégies pour atténuer les manifestations cliniques de pathologies associées au MGO. La FBP aldolase est également reconnu pour ses activités « moonlighting » - du fait qu’elle effectue plus d'une activité sans rapport avec sa fonction glycolytique. Divers partenaires de l’aldolase sont rapportés dans la littérature, y compris les adhésines de surface cellulaire chez les parasites apicomplexes, dans lequel l’aldolase exécute une fonction d'échafaudage entre le complexe actomyosine et les adhésines - une interaction qui est décisive pour la motilité et l'invasion des cellules hôte. Le mode de liaison de cette interaction a été étudié et nos résultats sont compatibles avec une liaison au site actif. Les détails précis de cette interaction ont des implications thérapeutiques, étant donné que le ciblage de celui-ci réduit l'invasion des cellules hôte par les parasites. Enfin, l’aldolase de classe I est de plus en plus reconnu pour son potentiel comme cible anti-glycolytique dans les cellules qui sont fortement tributaires du flux glycolytique, comme les cellules cancéreuses et les parasites protozoaires. Le développement de nouveaux inhibiteurs de haute affinité est donc non seulement avantageux pour des études mécanistiques, mais représente un potentiel pharmacologique sans fin. Nous avons développé une nouvelle classe d’inhibiteurs de haute affinité de type inhibition lente et avons déterminé la base moléculaire de leur inhibition grâce à des structures cristallographiques à haute résolution et par un profilage enzymatique. Cette étude, qui combine plusieurs disciplines, y compris la cristallographie, enzymologie et chimie organique, souligne l'intérêt et l'importance d'une approche multidisciplinaire. / Class I Fructose-1,6-bisphosphate aldolases are glycolytic enzymes (EC 4.1.2.13) that catalyze the reversible cleavage of fructose-1,6-bisphosphate (FBP) to dihydroxyacetone phosphate (DHAP) and glyceraldehyde-3-phosphate (G3P). Years of research on FBP aldolases has identified residues implicated in the reaction mechanism, mapped the greater part of the reaction coordinates, and revealed novel moonlighting functions. Further, FBP aldolase is recognized as an attractive target for anti-glycolytic applications such as cancer. There are nevertheless outstanding questions related to these activities that were investigated in this thesis. First, the detailed trajectory of the reaction mechanism from aldehyde binding in the active site to carbon-carbon bond formation by aldol condensation is undefined. To elucidate the molecular details related to these events, we solved high-resolution crystallographic structures of native class I aldolase from Toxoplasma gondii, which has a high sequence identity with human aldolase (57 %), in complex with the pre-condensation ternary intermediate. The ternary complex reveals a condensation-incompetent binding mode for G3P in a cis-configuration that aligns the aldehyde alongside the nascent nucleophile. The productive aldol-competent configuration arises from a cis-trans rearrangement of the aldehyde that produces a short hydrogen bond required for polarization of the aldehyde and coincident proton transfer at Glu-189. Our results inform synthetic chemists seeking to develop aldolases for stereo-controlled reactions in biosynthetic applications. The suspected role of aldolase in methylglyoxal (MGO) production, a highly reactive dicarbonyl metabolite that produces advanced glycation end-products (AGES) was also probed structurally and enzymatically. A crystallographic structural investigation of MGO generated by enzymatic decomposition in class I aldolase revealed that, contrary to preliminary indications, the appearance of MGO and inorganic phosphate (Pi) resulting from enzymatic decomposition of DHAP in the active site of aldolase is more appropriately modeled by a mixed population of DHAP and water molecules. Enzymatic investigation revealed triose-phosphate decomposition to be a major source of MGO production, whereas production by aldolase did not exceed assay background levels. Identifying the main sources of MGO production continues to be a priority for mitigating the clinical manifestations of MGO-derived pathologies. FBP aldolase is also recognized for its moonlighting properties – performing more than one activity unrelated to the glycolytic function. Diverse aldolase partners are reported, including cell surface adhesins in apicomplexan parasites, in which aldolase performs a bridging function between the actomyosin complex and the cytoplasmic domain of the adhesins – an interaction that is crucial for motility and host-cell invasion. The binding mode of this interaction was investigated and our results are consistent with active site binding. The precise details of aldolase-adhesin binding has therapeutic implications, since targeting of the latter reduces host-cell invasion by parasites. Finally, class I aldolase is gaining prominence as an anti-glycolytic target in cells that are highly dependent on glycolytic flux, such as cancer cells and protozoan parasites. Developing new high-affinity inhibitors for these enzymes is therefore not only advantageous for mechanistic studies, but has endless pharmacological potential. We developed a novel class of high-affinity aldolase inhibitors, bisphosphonates, and determined the molecular basis of their inhibition with high-resolution crystallographic structures and enzymatic profiling. This study, which combined several disciplines, including crystallography, enzymology, and organic chemistry, underscores the interest and significance of a multidisciplinary approach.

Cette thèse traite des interactions entre les sphères financière et réelle de l'économie. Elle se compose de quatre chapitres. Dans les deux premiers chapitres, nous étudions l'existence et les fluctuations d'une bulle spéculative rationnelle, comme source de la volatilité des prix d'actifs, en prenant en compte les imperfections financières dans la modélisation des choix des ménages. L'existence d'un choix de portefeuille et de frictions financières favorisent l'émergence des fluctuations d'une bulle et des cycles économiques endogènes. Dans un tel contexte, nous analysons le rôle stabilisateur des politiques fiscales et/ou monétaires. Dans le chapitre 1, nous montrons qu'une politique monétaire répondant aux prix des actifs permet de stabiliser l'économie dans son ensemble. Dans le chapitre 2, nous comparons les vertus stabilisatrices d'un impôt progressif sur le revenu de capital à celles d'une politique monétaire régie par une règle de Taylor. Nous montrons qu'un impôt progressif sur le capital permet de stabiliser l'économie en réduisant la probabilité d'apparition des fluctuations endogènes, alors qu'une règle de Taylor a des vertus stabilisatrices mitigées. Nous étudions, dans le chapitre 3, l'existence de bulles rationnelles dans une économie ouverte à deux pays et la transmission internationale de leur éclatement. L'éclatement de la bulle dans un pays se transmet nécessairement à l'autre pays. L'effet de l'éclatement peut être positif ou négatif sur l'autre pays. Dans le chapitre 4, nous analysons le rôle de l'hétérogénéité sur la dynamique des prix d'actifs et les inégalités lorsque les agents ont des préférences pour la richesse. / This thesis deals with the interplay between the financial and real sectors of the economy. This thesis consists of four chapters. In the first two chapters, we study the existence and endogenous fluctuations of rational speculative bubbles, as a source of volatility in asset prices, taking into account the financial imperfections at the household level. We argue that the existence of a portfolio choice and financial frictions promote the emergence of bubble fluctuations and endogenous business cycles. In this context, we analyze the stabilizing role of fiscal and/or monetary policies. In Chapter 1, we show that a monetary policy responding to asset prices can stabilize the economy as a whole. In Chapter 2, we compare the stabilizing virtues of a progressive taxation on capital income with those of a monetary policy managed by a Taylor rule. We show that a progressive taxation on capital may rule out endogenous fluctuations, whereas a monetary policy under a Taylor rule has a mitigated stabilizing role. In Chapter 3, we study, the existence of rational bubbles in a two-country economy, and the international transmission of their bursting. A bubble bursting in a country necessarily transmits to the othercountry. The effect of a bubble crash in one country onthe bubble issued by the other country can be positive or negative. In Chapter 4, we analyze the role of heterogeneity on the dynamics of asset prices and inequalities when economic agents have preferences for wealth. Heterogeneity in preferences, but also in income, can heighten social inequalities and increase the asset price in the long run, but also promote asset price volatility in the short run.

La conduite d’un véhicule industriel est une activité professionnelle complexe qui s’exerce dans un environnement dynamique en constante évolution. Elle nécessite un apprentissage spécifique et se situe dans un cadre réglementaire strict, qui relève aussi bien du code du travail que de la réglementation routière. A ces caractéristiques s’ajoutent de fortes contraintes spatio-temporelles qui imposent aux conducteurs le recours à des stratégies opératoires pour répondre à l’objectif principal de leur activité : le respect des délais de livraison dans des conditions optimales de sécurité, de sûreté et de productivité.Cette thèse traite de l'apport de la psychologie cognitive à la conception de systèmes d'assistance à la conduite de véhicules industriels. Les travaux sont destinés à intégrer, dès la conception des nouveaux systèmes, les contraintes du fonctionnement cognitif humain en situation réelle, ainsi que les besoins et attentes des conducteurs, afin que leur soient proposées des solutions technologiques adaptées et utilisables.La partie appliquée illustre deux dimensions majeures de l'activité de conduite d'un camion : la productivité, au travers de la problématique de l'assistance à l'éco-conduite (projet Conduite Economique Assistée, ADEME- RENAULT TRUCKS) ; la sécurité, au travers de la problématique de l'assistance à la détection et à la protection des usagers vulnérables de la route (projet VIVRE2, ANR-PREDIT05-LUTB).D’un point de vue scientifique, la thèse aboutit à la proposition d’un modèle du fonctionnement humain dans les activités finalisées, complété par un modèle adapté à l’activité de conduite d’un véhicule industriel. Les analyses effectuées en situations réelles enrichissent les connaissances, d’une part, sur les stratégies de conduite appliquées à la conduite rationnelle d’un poids lourd en environnement extra-urbain, et, d’autre part, sur les composantes de l’activité des conducteurs qui effectuent des livraisons en milieu urbain. De plus, les travaux effectués dans le cadre du projet VIVRE2 ont permis de préciser les représentations et les comportements à risque des usagers vulnérables vis-à-vis des camions en ville.D’un point de vue applicatif et ergonomique, les travaux sur simulateur dynamique de conduite ont permis l’évaluation d’une interface homme-machine innovante qui pourrait être adaptée à l’éco-conduite, ainsi que la proposition et l’évaluation de systèmes d’assistance pour garantir la sécurité des usagers vulnérables lors des manœuvres à basse vitesse en milieu urbain. / Driving a truck is a complex professional activity that takes place in a dynamic and constant changing environment. It needs a specific learning and it is set in a strict regulated framework including French labour code (Code du travail) as road regulation. Strong spatio-temporal pressure should be added to those characteristics. These constraints entail to drivers the use of operative strategies to achieve the main objective of their activity: respect of delivery time in optimal conditions of safety, security and productivity.This thesis deals with the contribution of cognitive psychology to the design of driving assistance systems for trucks. Works are intended to integrate, from the design of new systems, the demands of human cognitive functioning in real situation and the needs and expectations of drivers so that adapted and usable technological solutions could be proposed to them.Applied part shows two major dimensions of truck driving activity: productivity through the issue of the eco-driving assistance (“Conduite Economique Assistée, ADEME- RENAULT TRUCKS” project) and safety through the issue of the assistance to detection and protection of vulnerable road users (“VIVRE2, ANR-PREDIT05-LUTB” project).From a scientific point of view, the thesis ends with a proposal of a model of human functioning in finalized activities, of which is added an adapted model of the truck driving activity. The analysis performed in real environment enhance knowledge, on the one hand, on the applied driving strategies to the eco-driving of a truck in extra-urban environment and, on the other hand, on the components of the activity of drivers doing deliveries in urban environment. Moreover, works performed in VIVRE2 project allowed to specify representations and risky behaviours of vulnerable users with relation to trucks in town.From an applicative and ergonomic point of view, works on driving dynamic simulator allowed the evaluation of an innovative man-machine interface which could be adapted to eco-driving and the proposal as well as the evaluation of assistance systems to guarantee safety of vulnerable users during low speed manoeuvres in urban environment.

Cette thèse présente des techniques d'optimisation et d'approximation rationnelle ayant des applications en synthèse et identification de systèmes passifs. La première partie décrit un problème de Zolotarev : on cherche à maximiser sur une famille d'intervalles l'infimum du module d'une fonction rationnelle de degré donné, tout en contraignant son module à ne pas dépasser 1 sur une autre famille d'intervalles. On s'intéresse dans un premier temps à l'existence et à la caractérisation des solutions d'un tel problème. Deux algorithmes, de type Remes et correction différentielle, sont ensuite présentés et étudiés. Le lien avec la synthèse de filtres hyperfréquences est détaillé. La théorie présentée permet en fait le calcul de fonctions de filtrage, multibandes ou monobandes, respectant un gabarit fixé. Celle-ci a été appliquée à la conception de plusieurs filtres hyperfréquences multibandes dont les réponses théoriques et les mesures sont données. La deuxième partie concerne l'approximation rationnelle Schur d'une fonction Schur. Une fonction Schur est une fonction analytique dans le disque unité bornée par 1 en module. On étudie tout d'abord l'algorithme de Schur multipoints, qui fournit un paramétrage des fonctions strictement Schur. Le lien avec les fonctions rationnelles orthogonales, obtenu grâce à un théorème de type Geronimus, est ensuite présenté. Celui-ci permet alors d'établir certaines propriétés d'approximation dans le cas peu étudié où les points d'interpolation tendent vers le bord du disque. En particulier, une convergence en métrique de Poincaré est obtenue grâce à une extension d'un théorème de type Szego. Une étude numérique sur l'approximation rationnelle Schur à degré fixé est aussi réalisée.