Ce travail s'inscrit dans une thématique de recherche sur l'étude des opérateurs pseudo-différentiels sous représentations diffusives ; l'intégration fractionnaire est un exemple devenu classique d'opérateurs diffusifs.<br />Le première partie consiste en la mise en place des représentations diffusives à temps discret. Certains filtres non-relationnels, notamment les différences frationnaires, sont une agrégation continue de dynamiques purement amorties. Les représentations diffusives s'appliquent à toutes les discrétisations de l'intégration fractionnaire y compris celles pour lesquelles la fonction de transfert n'est pas connue analytiquement. Les filtres diffusifs peuvent être réalisés par un système de dimension infinie. Cette structure est un cadre adapté à l'approximation par un filtre relationnel, à l'analyse asymptotique aux temps longs et à l'élaboration d'un critère de dissipativité.<br />La deuxième partie consiste à appliquer ces outils pour l'étude des couplages formés de filtres diffusifs et de filtres rationnels positifs. L'application d'un critère de Nyquist prouve la stabilité énergétique. Ces couplages sont en fait la somme d'une partie entière et d'une partie diffusive, ce résultat de décomposition montre que certains couplages sont stables EBSB (entrée-bornée, sortie-bornée). La dissipativité de la réalisation diffusive ainsi que le lemme de Kalman-Yacubovich-Popov montrent notamment la stabilité interne de ces couplages ; une démonstration originale du caractère asymptotique de la stabilité interne est ainsi proposée. Les approches utilisées pour prouver ces stabiblités permettent une analyse asymptotique aux temps longs.

L'objectif de cette thèse consiste à inhiber la voie de signalisation liée aux protéines Ras, très fréquemment impliquée dans les tumeurs humaines, en concevant des inhibiteurs d'interactions protéine-protéine. Au sein de cette voie, la protéine RasGAP joue un rôle particulier, à la fois régulateur négatif et effecteur de Ras. La cible thérapeutique constituée par le domaine SH3 de la protéine RasGAP avait déjà été identifiée par plusieurs équipes (Tocqué et al., 1997). Plus récemment, notre laboratoire a complété ces travaux par l'identification des protéines Aurora comme partenaires de RasGAP-SH3. En collaboration avec Aptanomics, en mettant en oeuvre la technique des aptamères peptidiques, nous avons apporté une nouvelle validation de cette cible : nous avons obtenu par un crible double-hybride de nouvelles protéines synthétiques (aptamères) interagissant spécifiquement avec le domaine SH3 de RasGAP, et dont l'expression dans des cellules tumorales provoque une diminution de la capacité à former des colonies et de la viabilité cellulaire. Afin d'amorcer une démarche de conception rationnelle d'inhibiteurs de ce SH3, nous avons synthétisé les peptides exposés à la surface de ces aptamères et responsables de leur interaction avec RasGAP-SH3. Nous avons ensuite mesuré l'affinité de ces peptides pour RasGAP-SH3 par anisotropie de fluorescence. Nous avons ainsi obtenu un peptide cyclique dont l'affinité pour le domaine SH3 est de l'ordre de quelques centaines de nanomolaire, et dont nous avons déterminé l'empreinte sur ce domaine enrichi en 15N par RMN, en nous appuyant sur la structure du domaine, déjà résolue au laboratoire (Yang et al., 1994). Les données structurales que nous avons obtenues devraient permettre, dans un court délai, de proposer des modifications de ces peptides, afin d'augmenter l'affinité de nos inhibiteurs et de les vectoriser pour leur conférer une activité sur cellules tumorales en culture. Enfin, ces peptides, rendus fluorescents par leur couplage à un fluorophore, vont être utilisés comme ligands de référence dans un crible de chimiothèque à haut débit, afin de découvrir de petites molécules inhibitrices du domaine SH3 de RasGAP.

L’accès financier limité aux soins de santé a suscité l’instauration de politiques sanitaires de subvention des soins en Afrique. Au Burkina Faso, une ONG, en complémentarité avec la politique sanitaire nationale subventionne à 100% depuis septembre 2008 les soins et les médicaments pour les enfants de moins de cinq ans dans le district sanitaire de Dori. L’intervention regroupe formation du personnel soignant, supervisions et suppression de paiement des soins et des médicaments. L’objectif de l’étude est d’analyser l’effet de cette intervention sur l’adéquation des prescriptions médicales. Neuf centres de santé ont été pris en compte. Au total 14956 ordonnances d’enfants de moins de cinq ans ciblés par l’intervention ont été sélectionnées par échantillonnage systématique à partir des registres de consultation un an avant et un an après l’instauration de l’intervention. Quatorze prescripteurs ont été interviewés. Les prescriptions ont été analysées par comparaison au référentiel de l’OMS ainsi qu’au référentiel national. Le discours des prescripteurs a été analysé en vue de comprendre leur perception de leur changement de pratiques depuis de début de la subvention. L’intervention a eu pour effet de diminuer l’utilisation des injections (Rapport de cote (RC) =0,28; p<0,005) dans le cas des infections respiratoires aiguës (IRA). Elle a entraîné une diminution de l’utilisation inappropriée des antibiotiques dans les cas de paludisme seul (RC=0,48; p<0,0005). Le nombre moyen de médicaments par ordonnance a également diminué de 14% dans les cas d’IRA (p<0,0005). Les prescripteurs ont affirmé pour la plupart que leurs pratiques se sont soit maintenues soit améliorées. L’intervention a entrainé une amélioration de l’adéquation des prescriptions médicales dans certains cas. / The limited financial access to health care has encouraged the creation of health policies for subsidizing care in Africa. In Burkina Faso, an NGO, in line with the national health policy has been subsidizing care and medicines for children under five years in the health district of Dori since September 2008. The program includes training of health workers, supervision and removal of fees for health care and medication. The aim of the study was to analyze the effect of this free care program on the adequacy of drugs prescriptions. Nine health centers were taken into account. A total of 14,956 prescriptions of the target group of children under five years were collected from consultation records a year before and after the introduction of free care program. In addition, fourteen prescribers were interviewed. The prescriptions were analyzed in comparison to the WHO and the national reference. The prescribers’ responses were analyzed to understand their perception of their change in practice since the introduction of the free care program. The study showed that the free care program had an effect by decreasing the use of injections (Odds Ratio (OR) =0.28, p < 0.005) in acute respiratory infections (ARI) cases. It also led to decrease in inappropriate use of antibiotics in the case of malaria (OR=0.48, p<0.0005). The average number of drugs per prescription was also found to have decreased by 14% (p<0.0005) in ARI cases. Several prescribers asserted that their practices are maintained or improved. The program leads to an improvement in the adequacy of drugs prescriptions.

Cette thèse a pour objet l'étude des invariants de type fini des sphères d'homologie rationnelle de dimension 3, et des nœuds homologiquement triviaux dans ces sphères. Les principaux résultats sont présentés dans le chapitre 2. Ils sont démontrés dans les chapitres 3 à 6. Le chapitre 3 est un article intitulé ''Finite type invariants of rational homology 3-spheres'', à paraître dans Algebraic & Geometric Topology. Il décrit le gradué associé à la filtration de l'espace vectoriel rationnel engendré par les sphères d'homologie rationnelle, définie par les chirurgies rationnelles préservant le lagrangien. Le chapitre 4 est un article intitulé ''On Alexander modules and Blanchfield forms of null-homologous knots in rational homology spheres'', publié dans Journal of Knot Theory and its Ramifications. Il contient la classification des modules d'Alexander des nœuds homologiquement triviaux dans les sphères d'homologie rationnelle, et une étude des formes de Blanchfield définies sur ces modules. Dans la suite, on considère les paires (M,K) formées d'une sphère d'homologie rationnelle M et d'un nœud K homologiquement trivial dans M. Dans le chapitre 5, on montre que deux telles paires ont des modules d'Alexander rationnels munis de leurs formes de Blanchfield isomorphes si et seulement si elles s'obtiennent l'une de l'autre par une suite finie de chirurgies rationnelles nulles préservant le lagrangien, c'est-à-dire effectuées sur des corps en anses d'homologie rationnelle homologiquement triviaux dans le complémentaire du nœud. Dans le chapitre 6, on étudie le gradué associé à la filtration de l'espace vectoriel rationnel engendré par les paires (M,K) définie par les chirurgies rationnelles nulles préservant le lagrangien. Ces deux derniers chapitres comportent des travaux en progrès.

Avec plus d’un million et demi de morts chaque année, la tuberculose reste aujourd’hui la seconde cause de mortalité liée à un agent infectieux. De plus l’organisation mondiale de la santé (OMS) a estimé en 2011 qu’un tiers de la population mondiale était porteuse du bacille Mycobacterium tuberculosis responsable de la maladie. Depuis la fin des années 1980, une recrudescence du nombre de cas de tuberculose est observée à l’échelle mondiale. Cette recrudescence est due à la fois à l’apparition de souches résistantes, mais également à l’épidémie de VIH qui est un facteur de prédisposition au déclenchement de la maladie.En 2000, le répresseur transcriptionnel mycobactérien EthR a été identifié comme étant un régulateur clé dans la bioactivation de l’éthionamide (ETH), un antituberculeux utilisé pour le traitement de seconde intention. En 2009, l’inhibition de ce répresseur par le développement de molécules « drug-like » a permis de potentialiser l’activité de l’éthionamide d’un facteur 3 chez la souris infectée et a permis de valider cette cible pour une future approche thérapeutique.Ce travail repose sur la découverte et l’optimisation de nouveaux inhibiteurs de ce répresseur transcriptionnel mycobactérien, à partir d’une petite molécule appelée « fragment » qui a été cocristallisée avec la protéine. Par la combinaison d’un criblage in silico, d’un criblage in vitro des touches identifiées, de l’étude des structures radiocristallographiques des complexes ligands/protéines et de la chimie médicinale, le développement de trois approches complémentaires dites « fragmentgrowing », « fragment-merging » et « fragment-linking » a permis de développer des composés présentant de fortes activités. Ces résultats permettront très prochainement de sélectionner une nouvelle molécule issue de ce travail dans la perspective de nouveaux essais sur le modèle murin. / Tuberculosis (TB) remains the leading cause of death due to a single infective agent with more than 1.5 million people killed each year. In 2011, the world health organization (WHO) estimated that one third of the world’s population is infected with Mycobacterium tuberculosis, the pathogen responsible for the disease. This phenomenon may be due to an explosive escalation of TB incidence that occurred in the 1980s due to the emergence of both resistant strains and HIV epidemic.In 2000, EthR, a mycobacterial transcriptional repressor, was identified as a key modulator of ethionamide (ETH) bioactivation. ETH is one of the main second-line drugs used to treat drug resistant strains. In 2009, it was shown that co-administration of ETH and drug-like inhibitors of EthR was able to boost ETH activity threefold in a mouse-model of TB-infection, thus validating the target for a new therapeutic strategy.This work deals with the discovery and optimisation of new EthR inhibitors, based on a small molecule, called a “fragment”, co-crystallized with the protein. We combined in silico screening, in vitro evaluation of the hit compounds, study of co-crystal structures and medicinal chemistry to develop three complementary approaches called “fragment growing”, “fragment merging” and “fragment linking” that led to the discovery of very potent inhibitors. Based on these results, we are currently selecting a potential candidate for new in vivo experiments.

De nombreuses méthodes de traitement du signal reposent sur des résultats puissants d'approximation numérique. Un exemple significatif en est l'utilisation de l'approximation de type Chebyshev pour l'élaboration de filtres numériques.En pratique, le caractère fini des formats numériques utilisés en machine entraîne des difficultés supplémentaires pour la conception de filtres numériques (le traitement audio et le traitement d'images sont deux domaines qui utilisent beaucoup le filtrage). La majorité des outils actuels de conception de filtres ne sont pas optimisés et ne certifient pas non plus la correction de leurs résultats. Notre travail se veut un premier pas vers un changement de cette situation.La première partie de la thèse traite de l'étude et du développement de méthodes relevant de la famille Remez/Parks-McClellan pour la résolution de problèmes d'approximation polynomiale de type Chebyshev, en utilisant l'arithmétique virgule-flottante.Ces approches sont très robustes, tant du point de vue du passage à l'échelle que de la qualité numérique, pour l'élaboration de filtres à réponse impulsionnelle finie (RIF).Cela dit, dans le cas des systèmes embarqués par exemple, le format des coefficients du filtre qu'on utilise en pratique est beaucoup plus petit que les formats virgule flottante standard et d'autres approches deviennent nécessaires.Nous proposons une méthode (quasi-)optimale pour traîter ce cas. Elle s'appuie sur l'algorithme LLL et permet de traiter des problèmes de taille bien supérieure à ceux que peuvent traiter les approches exactes. Le résultat est ensuite utilisé dans une couche logicielle qui permet la synthèse de filtres RIF pour des circuits de type FPGA.Les résultats que nous obtenons en sortie sont efficaces en termes de consommation d'énergie et précis. Nous terminons en présentant une étude en cours sur les algorithmes de type Remez pour l'approximation rationnelle. Ce type d'approches peut être utilisé pour construire des filtres à réponse impulsionnelle infinie (RII) par exemple. Nous examinons les difficultés qui limitent leur utilisation en pratique. / The field of signal processing methods and applications frequentlyrelies on powerful results from numerical approximation. One suchexample, at the core of this thesis, is the use of Chebyshev approximationmethods for designing digital filters.In practice, the finite nature of numerical representations adds an extralayer of difficulty to the design problems we wish to address using digitalfilters (audio and image processing being two domains which rely heavilyon filtering operations). Most of the current mainstream tools for thisjob are neither optimized, nor do they provide certificates of correctness.We wish to change this, with some of the groundwork being laid by thepresent work.The first part of the thesis deals with the study and development ofRemez/Parks-McClellan-type methods for solving weighted polynomialapproximation problems in floating-point arithmetic. They are veryscalable and numerically accurate in addressing finite impulse response(FIR) design problems. However, in embedded and power hungry settings,the format of the filter coefficients uses a small number of bits andother methods are needed. We propose a (quasi-)optimal approach basedon the LLL algorithm which is more tractable than exact approaches.We then proceed to integrate these aforementioned tools in a softwarestack for FIR filter synthesis on FPGA targets. The results obtainedare both resource consumption efficient and possess guaranteed accuracyproperties. In the end, we present an ongoing study on Remez-type algorithmsfor rational approximation problems (which can be used for infinite impulseresponse (IIR) filter design) and the difficulties hindering their robustness.

Le but de cette thèse est d’étudier, à l’aide d’outils combinatoires simples, différentes structures géométriques construites à partir de l’action d’un polynôme ou d’une fraction rationnelle. Nous considérerons d’abord la structure de l'ensemble des solutions séparatrices d’un champ de vecteurs polynomial ou rationnel. Nous allons établir plusieurs modèles combinatoires de ces cartes planaires, ainsi qu’une formule fermée énumérant les différentes structures topologiques dans le cas polynomial. Puis nous parlerons de revêtements ramifiés de la sphère que nous modéliserons, via un objet combinatoire nommée carte équilibrée, à partir d’une idée originale de W.Thurston. Ce modèle nous permettra de démontrer (géométriquement) de nombreuses propriétés de ces objets, et d’offrir une nouvelle approche et de nouvelles perspectives au problème d’Hurwitz, qui reste encore aujourd’hui un problème ouvert. Et enfin nous aborderons le sujet de la dynamique holomorphe via les primitives majeures dont l’utilité est de permettre de paramétrer les systèmes dynamiques engendrés par l’itération de polynômes. Cette approche nous permettra de construire une bijection entre les suites de parking et les arbres de Cayley, ainsi que d’établir une formule fermée liée à l’énumération d’un certain type d’arbres relié à la fois aux primitives majeures et aux revêtements ramifiés polynomiaux. / The main topic of this thesis is to study, thanks to simple combinatorial tools, various geometric structures coming from the action of a complex polynomial or a rational function on the sphere. The first structure concerns separatrix solutions of polynomial or rational vector fields. We will establish several combinatorial models of these planar maps, as well as a closed formula enumerating the different topological structures that arise in the polynomial settings. Then, we will focus on branched coverings of the sphere. We establish a combinatorial coding of these mappings using the concept of balanced maps, following an original idea of W. Thurston. This combinatorics allows us to prove (geometrically) several properties about branched coverings, and gives us a new approach and perspective to address the still open Hurwitz problem. Finally, we discuss a dynamical problem represented by primitive majors. The utility of these objects is to allow us to parameterize dynamical systems generated by the iterations of polynomials. This approach will enable us to construct a bijection between parking functions and Cayley trees, and to establish a closed formula enumerating a certain type of trees related to both primitive majors and polynomial branched coverings.

Cette thèse a pour objet l'étude des invariants de type fini des sphères d'homologie rationnelle de dimension 3, et des nœuds homologiquement triviaux dans ces sphères. Les principaux résultats sont présentés dans le chapitre 2. Ils sont démontrés dans les chapitres 3 à 6. Le chapitre 3 est un article intitulé ``Finite type invariants of rational homology 3-spheres'', à paraître dans Algebraic & Geometric Topology. Il décrit le gradué associé à la filtration de l'espace vectoriel rationnel engendré par les sphères d'homologie rationnelle, définie par les chirurgies rationnelles préservant le lagrangien. Le chapitre 4 est un article intitulé ``On Alexander modules and Blanchfield forms of null-homologous knots in rational homology spheres'', publié dans Journal of Knot Theory and its Ramifications. Il contient la classification des modules d'Alexander des nœuds homologiquement triviaux dans les sphères d'homologie rationnelle, et une étude des formes de Blanchfield définies sur ces modules. Dans la suite, on considère les paires (M,K) formées d'une sphère d'homologie rationnelle M et d'un nœud K homologiquement trivial dans M. Dans le chapitre 5, on montre que deux telles paires ont des modules d'Alexander rationnels munis de leurs formes de Blanchfield isomorphes si et seulement si elles s'obtiennent l'une de l'autre par une suite finie de chirurgies rationnelles nulles préservant le lagrangien, c'est-à-dire effectuées sur des corps en anses d'homologie rationnelle homologiquement triviaux dans le complémentaire du nœud. Dans le chapitre 6, on étudie le gradué associé à la filtration de l'espace vectoriel rationnel engendré par les paires (M,K) définie par les chirurgies rationnelles nulles préservant le lagrangien. Ces deux derniers chapitres comportent des travaux en progrès. / This thesis contains a study of finite type invariants of rational homology 3-spheres, and of null-homologous knots in these spheres. The main results are described in Chapter 2, and proved in Chapters 3 to 6. Chapter 3 is an article entitled ``Finite type invariants of rational homology 3-spheres'', to appear in Algebraic & Geometric Topology. In this article, we describe the graded space associated with the filtration of the rational vector space generated by rational homology spheres, defined by rational Lagrangian-preserving surgeries. Chapter 4 is an article entitled ``On Alexander modules and Blanchfield forms of null-homologous knots in rational homology spheres'', published in Journal of Knot Theory and its Ramifications. It contains the classification of the Alexander modules of null-homologous knots in rational homology spheres, and a study of the Blanchfield forms defined on these modules. In the sequel, we consider pairs (M,K) made of a rational homology sphere M and a null-homologous knot K in M. In Chapter 5, we prove that two such pairs have isomorphic rational Alexander modules endowed with their Blanchfield forms if and only if they can be obtained from one another by a finite sequence of null rational Lagrangian-preserving surgeries, i.e. Lagrangian-preserving surgeries performed on rational homology handlebodies homologically trivial in the complement of the knot. In Chapter 6, we study the graded space associated with the filtration of the rational vector space generated by pairs (M,K) defined by null rational Lagrangian-preserving surgeries. These last two chapters contain work in progress.

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Non-conformiste dans sa méthodologie, hétérodoxe modéré dans sa théorie et réformateur dans ses actions, Rueff apporte une contribution originale à la pensée économique du XXème siècle. L’étude de son œuvre théorique a cependant été limitée à sa seule théorie monétaire et financière et a donné de ce fait une vision incomplète de la nature de ses apports à la théorie économique. Au contraire, ma présente thèse va au-delà de cette vision, pour s’intéresser à des aspects relativement ignorés par la littérature secondaire tels que sa théorie du chômage, les caractéristiques propres de son libéralisme et sa méthodologie. Il s’agit non seulement de présenter la théorie rueffienne, mais également de reconstruire le projet intellectuel dans lequel elle s’insère, afin de mettre en évidence l’unité et la cohérence de sa pensée. Partant du jeune Rueff des années 1920 s’interrogeant sur la méthodologie en économie, pour arriver au Rueff de l’après Seconde Guerre Mondiale questionnant le rôle de la théorie économique dans la structure et l’organisation de la société, ma thèse a pour objet d’identifier les influences intellectuelles qu’il a subies. Il s’agira de montrer, d’une part comment celles-ci sont à la source de sa pensée économique et en assurent la singularité ; et d’autre part comment se construit, à partir de celles-ci, un projet intellectuel global qui est déterminant pour comprendre sa théorie économique et identifier ses apports à la théorie économique. / Methodologically unconventional, moderately heterodox in theory and reformer at heart, Rueff makes an original contribution to twentieth-century economic thought. However, the study of his theoretical work has often been limited only to his monetary and financial theory. Accordingly, it gives an incomplete vision of his true contribution to economic theory. On the opposite, my dissertation focuses on issues relatively unexplored in secondary literature up until now, such as his unemployment theory, the specific features of his liberalism and his methodology. The aim is not just to set out Rueff’s theory, but also to reconstruct the intellectual project in which it fits in order to shed light on the unity and consistency of his thought. Whether it is for the young Rueff of the 1920’s—who wondered about the methodology in economics—or Rueff after the Second World War—considering the role of economic theory in the structure and organization of society—, the aim of this research is to identify his intellectual influences. We show how they constitute the essence of his economic thought and ensure its uniqueness; but also, how a global and intellectual project built, from them which is essential to understand his economic theory and identify his contribution to economic theory.