Techn. Universiẗat, Diss., 2005--Dresden.

University, Diss., 2005--Tübingen.

University, Diss., 2006--Frankfurt (Main). / Zsfassung in dt. und engl. Sprache.

Denna studie har utformats med hjälp av intervjuer där gymnasieelever i årskurs 3 ärmålgruppen. Gymnasiet som jag utförde intervjuerna på befinner sig i en mellanstor kommun i Sverige. Syftet med denna studie är att undersökahuruvidagymnasieeleverna uppleverstress och motivationtill nationella prov i ämnet engelska. De kategoriersom förekommer i denna studie är motivation och stress och det bygger på frågeställningarna. Begreppeninternaliserande beteende och motivation, lärandemål och prestationsmål samtautonomous motivation ochcontrolled motivationanvänds i denna studie för att tolka resultaten och analysen. Slutsatsen för denna studie är atten stor del av flickorna uppgav att de är stressade inför nationella prov i engelska. Orsaken till flickornas stress är bland annat på grund av föräldrarnas förväntningardär man önskar att eleverna ska åstadkomma goda resultatsamt höga förväntningar som respondenterna hade gentemot sig själva. Stressen bland pojkarna var inte lika påtaglig som hos flickorna då de uttryckligen menade på att de inte känner en stress.Däremotframgår det att en stor del av respondenterna är motiverade i en högre utsträckning inför nationella provmedanen elevinte är det. Motivationenpå dessa elever bygger på vilken målorientering de utgår ifrån, d.v.s. lärandemål eller prestationsmål.Relationen stress och motivation är komplex bland respondenterna. De intervjuade elevernamenade på att de är motiveradedå de önskar att få uppnådiverse mål. Stressen som respondenterna upplever baserar sig på olika anledningar men stressenverkar inte påverka motivationen.

Krebs gehört zu einem der zentralen Leiden der 21. Jahrhunderts und ist in den einkommensstarken Ländern die zweithäufigste Todesursache. Die Erkrankung Multiples Myleom (MM) gehört mit 1.3 % aller Krebserkrankungen zwar zu den seltenen Formen, verläuft jedoch meist tödlich und zeichnet sich durch eine unkontrollierte Entartung der monoklonaler Plasmazellen im Knochenmark aus. Da maligne Zellen dauerhaft internen und externen Stressfaktoren ausgesetzt sind und auf die Hitzeschutzantwort angewiesen sind, stellen die Komponenten des Hitzeschocksystems wie z.B. Chaperone HSP70 und HSP90 bzw. der Hitzeschockfaktor HSF1 ein attraktives therapeutisches Ziel dar. Nachweislich führt die Inhibition des Chaperons HSP90 zur HSF1-vermittelten Hochregulation des Proteins HSP70, sodass die Hitzeschutzantwort der zytotoxischen Aktivität der Inhibitoren entgegenwirkt und die Therapieerfolgschancen mindert. Die vorliegende Doktorarbeit, die im Rahmen der Klinischen Forschergruppe 216 (CRU216) ausgearbeitet wurde, befasste sich einerseits mit der Erweiterung der bereits vorhandenen Substanzbibliotheken sowohl zur Inhibition des Proteins HSP70 als auch des Transkriptionsfaktors HSF1. Hierdurch sollten detailliertere Struktur-Wirkungs-Bezeugungen evaluiert werden. Weiterhin wurden die kooperierenden Arbeitsgruppen des Forschungsprojektes durch die Entwicklung und Herstellung von Substanzen unterstützt, um mit Hilfe vielseitiger Methoden die exakten Wirkmechanismen beider Verbindungsklassen zu verstehen und aufzuklären. Die bereits bestehende Substanzbibliothek der 3,4-Dihydroisochinolin-1(2H)-on-Derivate aus der vorangehenden Arbeit wurde erfolgreich um neue Carbonsäure- ((±) 6a-j) und Carbonsäureamidverbindungen ((±) 7b-e) erweitert. Durch die Substitution phenolischer Seitengruppen der Isoquinolinone gelang es, Säurederivate herzustellen, die eine höhere Zytotoxizität auf den INA-6-Zellen als die Leitstruktur AH073t aufwiesen. Dabei handelt es sich um die monobromierte Verbindung (±) 6c (EC50 = 0.17 µM) oder das Derivat mit einem kurzem Bromoethoxylinker (±) 6j (EC50 = 0.18 µM). Parallel hierzu wurde festgestellt, dass die Substitution aromatischer Seitengruppen durch aliphatische Reste ((±) 6h-i) zum kompletten Aktivitätsverlust führte. Durch dir fortführende Umsetzung zu den Amiden gelang die Herstellung des Derivates (±) 7c (EC50 = 0.47 µM), welches eine ähnliche Aktivität im Vergleich zu der Struktur AH122t ((±) 7a) zeigte. Weiterhin wurde Verbindung (±) 7d identifiziert, die eine sechsfach höhere Zytotoxizität von 34.8 nM im Vergleich zu der Leitstruktur (±) 7a (EC50 = 200 nM) aufwies. Die Trennung der trans-Enantiomere der Leitstruktur AH073t wurde erfolgreich mit Hilfe einer chiralen chromatographischen Methode durchgeführt und die Absolutkonfiguration mit Hilfe der Circulardichroismus-Spektroskopie (Arbeitskreis Bringmann) bestimmt. Durch die biologische Untersuchung an den MM-INA-6-Zellen (Arbeitskreis Chatterjee) wurde die enantiospezifische Aktivität des 3R,4R-Enantiomers bestätigt, wohingegen das 3S,4S-Isomer hingegen nicht aktiv war. Die angestrebte Amidierung zu enantiomerenreinen Substanzen führte gegen die Erwartung zu einem Diastereomerengemisch, da aufgrund des aciden Protons am Kohlenstoff C-4 die Carbonsäuren im Laufe der Synthese epimerisierten. Um die Epimerisierung an der aciden Position zu vermeiden, wurden neuartige Isochinolinoncarbonsäure-Derivate hergestellt, die erstmalig an dem Kohlenstoff C 4 substituiert wurden. Mit Hilfe einer Schutzgruppentechnik wurden in drei Syntheseschritten erfolgreich drei neue Derivate, nämlich eine fluorierte ((±) 11), methylierte ((±) 15) und ethylierte Verbindung ((±) 16), erhalten. Die Bestimmung der Absolutkonfiguration der fluorierten und ethylierten Spezies gelang durch die Röntgenstrukturanalyse der Einkristalle (Arbeitskreis Braunschweig). Dabei wurde festgestellt, dass die Alkylierungsreaktion stereospezifisch verliefen und ausschließlich cis-Derivate erhalten wurden. Die biologische Untersuchung dieser Substanzen bestätigte die Konfiguration, da alle drei Verbindungen keine Aktivität auf MM-INA-6-Zellen zeigten (EC50 >100 µM). Weiterhin wurde mit Hilfe einer UV-metrischen Messung die Sättigungskonzentration der neuen Derivate untersucht. Hierbei wurde festgestellt, dass die Substitution am Kohlenstoff C-4 zur Senkung der Löslichkeit geführt hat. Anhand der Proteinkristallstruktur des bHSC70 (C.Grimm) wurde ein TMAO-Molekül in der Nähe der der Interface-Oberfläche identifiziert. Basierend auf diesem Ergebnis wurde eine Methode zur Herstellung eines TMAO-Isochinolinonhybrides entwickelt, welches sich an der Leitstruktur AH073t orientierte. Während der Synthesesequenz ist es zu der Decarboxylierung des angestrebten 3,4-Dihydroisochinolin-1(2H)-on-Derivates gekommen, wodurch das neue Derivat 17 erhalten wurde. Nachdem die Reaktionsbedinungen variiert und die gewünschte Verbindung nicht erhalten wurde, wurde 17 im darauffolgenden Syntheseschritt erfolgreich zum TMAO-Hybrid 18 umgesetzt. Der Szintillationsnähenachweis (SPA) ist eine etablierte Methode, um mit Hilfe von radioaktivmarkierten Liganden Bindungsstudien im Hochdurchsatzformat durchzuführen und hier die Bindungsposition der Isochinolinon-Derivate zu untersuchen. Die Substanz AH122t diente hierbei als Leitstruktur zur Entwicklung einer Methode zur Radioaktivmarkierung der potentiellen HSP70-Inhibitoren, sodass die aktivierte Stanylverbindung (±) 19 erhalten wurde. Diese Verbindung konnte in der Gegenwart von Chloramin T und des NaI-Salzes innerhalb von wenigen Sekunden zum Radioliganden (±) 7d* umgesetzt werden. Die Herstellung des Radioliganden wurde mittels einer entwickelten HPLC-Methode analysiert und validiert. Eine weitere Möglichkeit zur Evaluieren der potentiellen Bindungspartner der hergestellten Isochinolinon-Verbindungen bietet die Affinitätschromatographie gekoppelt mit der proteomischen Analyse mittels quantitativer Massenspektrometrie (Arbeitskreis Schlosser). Es gelang die Herstellung der Biotin-markierter Liganden (±) 23, der sich an der Leitstruktur AH073t orientierte, und (±) 25, der sich an AH081t orientierte. Die ersten Analysen mittels Affinitätschromatographie zeigten, dass mit dem Liganden (±) 23 überraschenderweise keine Proteine signifikant angereichert wurden, während mit dem Liganden (±) 25 zwar keine HSP70-Proteine angereichert, aber einige Komponenten der Hitzeschutzantwort wie die Phosphatidylinositol-Kinasen DNA-PK und ATM, und die Untereinheiten des Chaperons HSP90 identifiziert werden konnten. Die bereits bestehende Substanzbibliothek der -Acylaminocarboxamide wurde erfolgreich mit Hilfe der Ugi-Multikomponentenreaktion um die Derivate (±) 38c-g erweitert. Die Evaluierung der biologischen Aktivität erfolgte semiquantitativ mittels Westernblot und quantitativ mittels ELISA-Assay (Arbeitskreis Chatterjee), wobei die Beurteilung indirekt anhand des HSF1-vermittelten Regulationslevels des Chaperons HSP72 erfolgte. Hierbei wurden neue Verbindungen (±) 38c und (±) 38g mit dem ,-gesättigten Carbonylsystem identifiziert, die eine vergleichbare inhibitorische Aktivität wie die bereits bekannten ungesättigten Derivaten (±) 37l oder (±) 37m zeigten, was darauf hinweist, dass die inhibitorische Aktivität der  Acylaminocarboxamide nicht von der kovalenten Bindung des Michael-Systems verursacht wird. Um das Target der -Acylaminocarboxamide zu evaluieren, wurde auch hier die Durchführung der Affinitätschromatographie gekoppelt mit der Analyse mittels der quantitativer Massenspektrometrie angestrebt (Arbeitskreis Schlosser). In Anlehnung an die Synthesemethodik für die HSP70-Liganden wurden hierfür die Biotin-markierten Liganden (±) 42, (±) 44 und (±) 46 erfolgreich hergestellt, die sich durch die Position des Biotinlinkers unterscheiden. Die proteomische Untersuchung wurde erfolgreich mit den Liganden (±) 44 und (±) 46 durchgeführt und es wurden 68 Proteine signifikant angereichert. Viele dieser Proteine tragen die sogenannte Armadillo-Domäne, die eine wichtige Rolle in der Protein-Protein-Interaktion spielt und eine hochkonservierte Bindungstasche aufweist. Unter den angereicherten Proteinen befanden sich mitunter der MICOS-Komplex, der CCR4-NOT-Komplex und die Kinasen des Phosphatidylinositol-Signalwegs. Von den letzteren konnten explizit die Kinasen DNA-PK, ATM, ATR und mTOR identifiziert werden, die möglicherweise die HSF1-regulierte HSP70-Expression beeinflussen. Weiterhin wurde festgestellt, dass die Position des Linkers die Bindung an zwei unterschiedliche Proteingruppen beeinflusst. Während der Ligand (±) 44 ausschließlich mit den Proteinen des CCR4-NOT-Komplexes interagierte, wurden für den Liganden (±) 46 die Komponenten des COG Komplexes identifiziert. / Cancer is one of the emerging diseases of the current century and leads to every second death in the high-income countries. Multiple Myeloma (MM) is characterised by clonal proliferation of malignant plasma cells in the bone marrow. MM causes only about 1.3 % of all cancer cases but remains incurable due to resistance and huge relapse numbers. The heat shock response helps cells to deal with situation of stress and provides protection from cell death. Especially malignant cells must cope numerous internal and external stress factors and rely on proteins of the heat shock response as the chaperones HSP70/HSP90 but also the transcriptions factor HSF1. To date, it was already demonstrated that the pharmacological inhibition of the protein HSP90 leads to the HSF1-dependent upregulation of HSP70 causing resistance against agents. The current thesis, which was realised within the Clinical Research Unit 216 (CRU216), proposed the enlargement of the established substance libraries of both targets HSF70 and HSF1 to intense the investigation of the structure-activity relationships. Furthermore, the collaborating research groups within the CRU216 were supported by development of numerous compounds and realisation of diverse analytical methods for research of the interaction of new compounds and the potential targets HSP70 and HSF1. The substance library of 3,4-dihydroisoquinolin-1(2H)-one derivatives, which was established in the previous work, was successfully expanded with new carboxylic acid derivatives (±) 6a-j and amide derivatives (±) 7b-e. The substitution of the phenolic moieties enabled the synthesis of agents with higher activity towards INA-6-cell as the lead compound AH073t (Chatterjee group). The brominated derivative (±) 6c and the derivative with a short bromoethoxy linker (±) 6j showed similar EC50 values of 0.17 µM and 0.18 µM, respectively. Concurrently, the replacement of the aromatic residues with aliphatic moieties ((±) 6h-i) led to complete abrogation of the biological activity. In conclusion, the aromatic molecule residues are essential for the interaction of the inhibitors to the potential target. Among the new amide derivatives, the compound (±) 7c showed similar inhibitory activity as the lead compound AH122t ((±) 7a) from the previous work. Furthermore, it was possible to identify the derivative (±) 7d with the EC50 value of 34.8 nM which was six times more active than the lead compound A122t (EC50 = 200 nM). The enantiomers of the racemic lead compound AH073t were successfully separated by means of a chiral chromatographical method. The configuration of the enantiomers was determined by circular dichroism spectroscopy (Bringmann group). The investigation of the biological activity on INA-6-cells determined that the 3R,4R-isomer is the eutomer whereas the 3S,4S-enantiomer did not show any inhibitory activity (Chatterjee group). Unfortunately, the following amide synthesis led to the epimerisation due to the acidic proton at the carbon C-4 so that the isolation of enantiomeric pure amide compounds could not be achieved. As next, the acidic position of the 3,4-dihydroisoquinolinones was substituted to prevent the epimerisation. It was possible to establish three novel derivatives (±) 11 (fluorinated), (±) 15 (methylated) and (±) 16 (ethylated) in three synthesis steps. The analysis of the steric configuration of the compound (±) 11 and (±) 16 was achieved by X-ray crystallography. Additionally, the alkylation reactions were found to be stereospecific leading to formation of pure cis isomers. The investigation of the biological activity on INA-6-cells confirmed these results as all three compounds were not active (EC50 >100 µM). Furthermore, the saturation concentration of the novel substances was analysed UV-metric and it was observed that the substitution on the carbon C-4 led to decreased solubility. The protein crystal structure of the bovine HSC70 (C.Grimm) showed that a TMAO molecule was bound next to the identified interface domain. Based on this result, a method for synthesis of a TMAO-isoquinolinone hybrid was developed. During the synthesis, unexpected decarboxylation of the planed isoquinolinone carboxylic acid occurred so that the novel compound 17 was isolated. As changed reaction conditions did not lead to the formation of the desired product, 17 was successfully oxidised to the TMAO-derivative 18. Scintillation proximity assay (SPA) is a radioisotopic assay technique that allows fast performance of binding studies and could support the evaluation of the binding target of the 3,4 dihydroisoquinolinones. A synthesis method for a radiolabelled ligand was successfully developed using the iodised analogue of the lead compound AH122t. The synthesis of the activated trialkylstannane (±) 19 was accomplished, which was radiolabelled within seconds by the reaction with Chloramine T and NaI to obtain the radioligand (±) 7d*. The formation of the radioligand was controlled by a developed HPLC method. A further method for the identification of the drug target is affinity chromatography in combination with quantitative mass spectrometry (Schlosser group). A synthesis route was developed and two affinity ligands (±) 23 and (±) 25, which differ by the position of the Biotinlinker, were obtained. The initial experiments indicated that surprisingly no proteins were captured by means of the ligand (±) 23. The ligand (±) 25 enabled the capturing and identification of some significantly enriched heat shock response proteins as the PI3-kinases DNA-PK and ATM, and the subunits of the heat shock protein HSP90. However, HSP70 could not be determined as a target of (±) 25. The established library of the -acyl aminocarboxamides from the previous work was successfully enlarged by usage of the Ugi four component reaction and the derivatives (±) 38c g were obtained. The semi-quantitative Western blot analysis and quantitative ELISA-analysis were used as complementary readouts for the HSF1-dependent upregulation of HSP72 in the MM-INA-6 cell model (Chatterjee group). The ,-saturated carbonyl compounds (±) 38c and (±) 38g showed similar inhibitory activity as known derivatives with ,-unsaturated carbonyl moiety, e.g. (±) 37l or (±) 37m indicating that the Michael system and the related covalent binding to the target are unlikely. For the identification of the target of the -acyl aminocarboxamides affinity capturing experiment connected to quantitative mass spectrometry was performed (Schlosser group). The established synthesis method for preparation of biotinylated ligands was successfully applied to obtain three ligands (±) 42, (±) 44 and (±) 46. The derivatives (±) 42 und (±) 44 differ by a phenolic hydroxyl group and are linked at the same position to Biotin. The ligand (±) 46 was immobilised at a different molecule moiety to evaluate the binding effects to the target. The proteomic investigation with the ligands (±) 44 and (±) 46 allowed the identification of 68 significantly enriched proteins. Several captured proteins contain the so-called armadillo domain which is important for protein-protein interactions and exposes a highly conserved binding pocket. The significantly enriched proteins of both ligands were the MICOS-complex, the CCR4-NOT-complex and the kinases of the phosphatidylinositol-3-kinases signalling pathway, especially the kinases DNA-PK, ATM, ATR and mTOR. Further investigation of (±) 44 and (±) 46 revealed that the position of the linker affected the capturing results. While the ligand (±) 44 exclusively captured the proteins of the CCR4-NOT-complex, the proteins of the COG-complex only bound by the compound (±) 46.

Die cGvHD ist eine relevante Komplikation der aHSCT. Sie hat Einfluss auf die Morbidität und Mortalität nach der aHSCT. Die genaue Pathogenese ist unbekannt. Ein Einfluss dendritscher Zellen als Schlüsselzellen immunologischer Prozesse auf die Entstehung einer cGvHD ist wahrscheinlich. In dieser Studie erfassten wir patient:innen und aHSCT-bezogene Daten 61 stammzelltransplantierter Kinder und Jugendlicher sowie deren möglichen Einfluss auf das Auftreten einer cGvHD. Zudem wurde die Rekonstitution der Immunzellen, insbesondere der DCs, nach der aHSCT evaluiert. Die Rekonstitution der Lymphozyten sowie die Zytokinexpression der T-Zellen während der Rekonstitution verhielt sich ähnlich zu vorherigen Studien. Signifikante Unterschiede zwischen Patient:innen mit oder ohne cGvHD zeigten sich nicht konsistent. Die Rekonstitution der DCs erfolgte innerhalb von 60-100 Tagen. Stabile Werte zeigten sich jedoch frühestens ein Jahr nach der aHSCT. Während des Engraftments war der Anteil CCR7+ DCs bei Patient:innen erhöht, die eine TBI erhalten hatten. Ein hoher Anteil CCR7+ DCs wirkte sich zu jedem Zeitpunkt positiv auf das Gesamtüberleben aus. Trat eine höhergradige aGvHD auf, konnte eine verminderte absolute und relative Zellzahl 60-365 Tage nach der aHSCT für DCs insgesamt und mDCs erfasst werden, für pDCs 60-100 Tage nach aHCST. Zwischen der Rekonstitution der DCs und dem Auftreten einer cGvHD konnten wir vier Korrelationen beobachten. Der absolute und relative Zahlenwert an mDCs war während des Engraftments bis Tag 60-100 vermindert. Der absolute und relative Zahlenwert an DCs insgesamt war ab Tag 101-365 vermindert. Ein erhöhter Anteil an pDCs konnte ab Tag 101-365 sowie zu Beginn einer cGvHD bestimmt werden. Der Anteil monozytärer DCs war ab Tag 60-100 erhöht. Die Pathogenese der cGvHD bleibt weiter teilweise unklar. Unsere Daten suggerieren einen Einfluss der DCs auf die Entstehung einer cGvHD. / The cGvHD is a severe complication of the aHSCT (allogenic hematopoietic stem cell transplantation) with high morbidity and mortality. The pathogenesis remains unclear. DCs seem to play an important roll in the pathogenesis of the cGvHD. We examined clinical characteristics as well as the immune reconstitution after aHSCT of 61 patients. The T-, B- and NK-cell reconstitution after aHSCT was similar to former studies. Regarding the DC reconstitution we found a fast reconstitution within 60-100 days after aHSCT. Higher CCR7 positive cell counts were found in patients receiving TBI (total body irradiation) during engraftment and during the whole posttransplant period we found a correlation with an improved overall survival. In patients with a grade 2-4 aGvHD we found decreased total and relative DC and mDC counts at day 60-365 after aHSCT and decreased total and relative pDC counts at day 60-100 after aHSCT. In cGvHD patients we found four main differences in contrast to patients without cGvHD. Decreased total and relative mDC counts were found during engraftment to day 60-100. Decreased total and relative DC counts were found from day 100-365. Increased relative pDCs counts were found at day 101-365 and at the start of a cGvHD. Increased relative monocytic DC counts were found from day 60-100. The pathogenesis of the cGvHD remains unclear. Our data suggest an influence of DCs on the pathogenesis of the cGvHD.

This study examines @FIFAmedia’s communication on Twitter, other users’ reactions to FIFA’s framing in their tweets, and on whether FIFA’s income from brand licensing was affected by the corruption scandal from 2015. By measuring FIFA’s framing and the reactions to it, a concrete comparison with FIFA's brand capital is enabled to provide further understanding of the impact the scandal had on the brand. All research questions are using a quantitative content analysis. The first two research questions are using Twitter and a sample period consisting of the periods: before, during and after the scandal. For the third research question FIFA's financial reports between the years 2013-2018 were interpreted to line up the numbers against each other to see if FIFA’s revenues from brand licensing have increased or decreased due to the scandal. The Framing Theory is used to answer the two first research questions about FIFA’s and Twitter users’ portrayal, whilst the Theory on Brand Equity is used to answer the third research question about FIFA’s brand equity. Previous research examines FIFA’s communication and Twitter users’ reactions to the tweets separately, but not in relation to each other. The result showed that FIFA communicates mostly about internal organizational activities and men’s football. The organisation often tweets with a link to its official website to update the followers on more information regarding their tweets. The result of other users' reaction to FIFA's framing in tweets was shown to be strongest after the corruption scandal was discovered. During this period, it is mainly private individuals who express negative thoughts towards FIFA’s tweets, as well as about FIFA as an organization. Finally, the results show that the scandal had an impact on FIFA's brand capital from licensing, where revenues increased vastly after the corruption scandal occurred, from the years 2016-2018. This result may be due to the fact that partners of FIFA sign multi-year contracts where a lot of money is involved, and that the financial capital between the partners is extremely important for the future of the organisations.

In dieser Arbeit wurden einerseits die Antizipationsphasen von aversiven gegenüber neutralen Reizen anhand von Messungen der Hautleitfähigkeit und der Startle-Reaktion untersucht. Andererseits wurde die Hautleitfähigkeit auch während der Präsentation aversiver und neutraler Reize mit dem Ziel gemessen, signifikante Unterschiede festzustellen. Insbesondere wurden die Auswirkungen der Allele der Gene ASIC1 und der Interaktion der Genallele BDNF und NPSR1 betrachtet. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, den Einfluss der Risikogene auf die physiologische Angstreaktion und die subjektive Angstwahrnehmung zu untersuchen. Hierzu wurden den genotypisierten Probanden aversive und neutrale Videos präsentiert. Vor jedem Video erfolgte die Ankündigung, ob es sich um ein neutrales oder aversives Video handelt, wodurch bei Letzterem im Allgemeinen antizipatorische Angst – Erwartungsangst – hervorgerufen wird. Im Vergleich der Antizipationsphase vor Darbietung aversiver Videos mit der Antizipationsphase vor neutralen Videos konnte eine erhöhte Startle-Amplitude gemessen werden. Jedoch konnte weder anhand der Veränderung der Hautleitfähigkeit noch anhand der Startle-Amplitude ein signifikanter Unterschied bei Trägern und Nicht- Trägern der Risikogenallelen in der Antizipationsphase festgestellt werden. Während der Präsentation der Videos konnte für die aversiven Videos im Vergleich zu den neutralen eine erhöhte Hautleitfähigkeit gemessen werden. Ebenfalls konnte bei der Darbietung von aversiven Videos bei den Trägern der Genallel-Interaktion NPSR1 AT/TT * BDNF GG und den Trägern des Risikogenallels ASIC1TT eine erhöhte Hautleitfähigkeit gemessen werden. So konnte mit den Ergebnissen dieser Arbeit belegt werden, dass Antizipationsangst auslösbar und anhand der Startle-Amplitude messbar ist. Um Antizipationsangst festzustellen oder diese bei Risikogenallel-Träger zu untersuchen, waren die Ergebnisse bezüglich der Hautleitfähigkeit jedoch weniger aussagekräftig als erwartet. Allgemein konnte die Interaktion NPSR1 AT/TT * BDNF GG und ASIC1 TT als Risikogenallele bezüglich einer verstärken Reaktion auf aversive Reize bestätigt werden. Weitere Studien sind notwendig, um die genetische Komponente von Angst und damit auch von Angsterkrankungen näher zu beleuchten, damit zukünftige Diagnostik- und Therapieansätze präzise entwickelt werden können. / In this study, the anticipation phases of aversive versus neutral stimuli were investigated using measurements of electrodermal activity and the startle response. Furthermore, electrodermal activity was also measured during the presentation of aversive and neutral stimuli with the aim of identifying significant differences. In particular, the effects of the alleles of the genes ASIC1 and the interaction of the gene alleles BDNF and NPSR1 were considered. The aim of the presented study was to investigate the effect of the genes on the physiological fear response and the subjective perception of fear. For this purpose, aversive and neutral videos were presented to genotyped test subjects. Each video was preceded by an announcement as to whether it was a neutral or aversive video, which generally generates anticipatory anxiety in the latter case. An increased startle amplitude was measured when comparing the anticipatory phase before the presentation of aversive videos with the anticipatory phase before neutral videos. However, neither the change in electrodermal activity nor the startle amplitude showed a significant difference between carriers and non-carriers of the risk alleles in the anticipation phase. During the presentation of the videos, an increased electrodermal activity was measured for the aversive videos compared to the neutral videos. Likewise, during the presentation of aversive videos, the carriers of the of the gene allele interaction NPSR1 AT/TT * BDNF GG and the carriers of the risk gene allele ASIC1 TT. The results of this study thus demonstrate that anticipatory anxiety can be triggered and measured using the startle response. However, the results regarding electrodermal activity were less significant than expected for detecting anticipatory anxiety or investigating for in risk gene allele carriers. In general, the interaction of NPSR1 AT/TT * BDNF GG and ASIC1 TT could be confirmed as risk gene alleles with regards to an increased reaction to aversive stimuli. Further studies are needed to shed more light on the genetic component of anxiety as well as on anxiety disorders so that future diagnostic and therapeutic approaches can be developed precisely.

Techn. Universiẗat, Diss., 2005--Dresden.

Die Maillard-Reaktion und ihre Produkte (MRPs) sind aus der Lebensmittelchemie bekannt. Der Nachweis der Derivate in physiologischen Medien und die Beobachtung erhöhter Gehalte im Zusammenhang mit Alterungsgeschehen und Stoffwechselerkrankungen führte zur Diskussion möglicher pathophysiologischer Konsequenzen in vivo. Auf diesem Hintergrund stellt sich die Frage nach der Relevanz der täglichen Nahrung als MRP-Quelle. Grundlage zur Beurteilung sind quantitative Daten zum Vorkommen der Verbindungen in Lebensmitteln. Heterogenität und Vielzahl der Produkte machen die Betrachtung individueller und die Berücksichtigung noch unbekannter Derivate notwendig. Durch Bestimmung von Lysin, dem Amadori-Produkt (AP) Ne-Desoxylactulosyl-1-lysin, Pyrralin, Ne-Carboxymethyllysin (CML), Glyoxal- und Methylglyoxal-Lysin-Dimer (GOLD, MOLD) und 2-Amino-6-(3-hydroxy-2-methyl-4-oxo-4H-pyridin-1-yl)-hexansäure (Maltosin) in verschiedenen Milchprodukten konnte gezeigt werden, dass AP das Hauptprodukt der Lysinderivatisierung in diesen Proben darstellt. CML und Pyrralin gewannen mit zunehmender Erhitzung an Bedeutung, wobei Pyrralin auch in den stark thermisch behandelten Proben nur in relativ geringen Mengen gebildet wird. GOLD und MOLD waren nicht nachweisbar. Mit den erfassten Derivaten konnte nur ein Teil, 40-50 % in flüssigen Proben, der Lysinmodifizierung erklärt werden. Es kommt demnach in erheblichem Maße zur Bildung weiterer in Nahrungsmitteln noch nicht erfasster Derivate. Das hier erstmals in Lebensmitteln quantifizierte Maltosin leistet keinen relevanten Beitrag zur weiteren Aufklärung der Lysinmodifizierung, da es erst in sehr stark erhitzten Produkten und in deutlich geringeren Mengen als Pyrralin entsteht. Zur Beurteilung der ernährungsphysiologischen Relevanz alimentärer MRPs sind neben der zugeführten Menge deren Resorbierbarkeit und Elimination aus dem Körper von Interesse. Anhand der renalen Exkretion definierter Lysinderivate in Abhängigkeit von der nahrungsbedingten Zufuhr sollten Aussagen zu deren metabolischem Transit getroffen werden. Es wurde eine Ernährungsstudie durchgeführt, in der die Probanden zunächst auf MRP-haltige Lebensmittel verzichteten, dann, bis auf eine Kontrollgruppe, Mahlzeiten mit bekannten Gehalten verzehrten und im Anschluss wieder MRPfrei lebten. Die 24h-Urinproben der Teilnehmer wurden hinsichtlich der Gehalte an freiem AP, Pyrralin, CML und Pentosidin untersucht. Die Gehalte lagen für AP, Pyrralin und CML in der Größenordnung weniger mg pro Tag, für Pentosidin dagegen nur bei wenigen µg pro Tag. Der Verzicht auf MRP-haltige Nahrung führte innerhalb von 48 bis 72 h zum Absinken der Gehalte auf ein Basislevel. Es zeigte sich, dass mehr als 85 % des AP, ca. 90 % des Pyrralins aber nur 30 bis 40 % des Pentosidins im Urin aus alimentären Quellen stammen. AP, Pyrralin und Pentosidin werden demnach grundsätzlich aus der Nahrung resorbiert und über die Nieren eliminiert. Im Gegensatz zu Literaturberichten waren die im Urin messbaren CML-Gehalte durch die MRP-freie Diät nicht beeinflussbar, was auf eine geringe oder fehlende proteolytische Freisetzung und/oder schlechtere Resorbierbarkeit der Verbindung hindeutet. Nach Verzehr definierter MRP-Mengen zeigten sich stark unterschiedliche Wiederfindungen. Während freies Pentosidin und proteingebundenes Pyrralin nahezu vollständig bzw. zum überwiegenden Teil (50 bis 60 %) über den Urin eliminiert werden, trifft dies nur auf einen geringen Prozentsatz des proteingebundenen Pentosidins (2 %) und des AP (<3 %) zu. Eine ernährungsphysiologische Beurteilung kann demnach nur nach Kenntnis der im Lebensmittel enthaltenen Derivate und deren individuellen metabolischen Transits erfolgen. Ausgehend von der vorliegenden Arbeit und der Literatur ist das von der Nahrung ausgehende Gefährdungspotential als gering anzusehen. Zu berücksichtigen bleibt, dass ein großer Teil der MRPs noch immer unbekannt ist, ernährungsphysiologische Konsequenzen damit nicht abschließend einzuschätzen sind.