Le repositionnement des médicaments est une stratégie visant à trouver de nouvelles indications pour des médicaments existants. Un composé de type thiomorpholine hydroxamate (TMI-1, un inhibiteur d'ADAM-17 utilisé dans le traitement des maladies chroniques inflammatoires) a récemment été repositionné dans le traitement du cancer. Afin d’élucider son mécanisme d'action, une série de dérivés de type d'arysulfonyl thiomorpholine hydroxamate a été synthétisée et évaluée pour déterminer une relation entre structure et activité . Nous avons démontré que l'activité cytotoxique observée dépend du fragment phényl hydroxamate et n'est pas liée à l'inhibition de l'ADAM-17. Grâce à une approche par protéomique inverse, nous avons identifié la protéine membranaire peroxysomale PMP34 / SLC25A17 comme une nouvelle cible de TMI-1. PMP34 est un transporteur transmembranaire de différents cofacteurs nécessaires à la fonction des peroxysomes. Nous démontrons ici que TMI-1 se lie directement à PMP34 et augmente l’interaction entre PMP34 et PEX19, une protéine chaperone impliquée dans l’assemblage et la biologie des peroxysomes, alors que les expériences sur les ARNi ont révélé que PMP34 est essentielle à la viabilité des cellules tumorales. Enfin, le traitement des cellules tumorales par TMI-1 induit une modification de la composition en protéines du peroxysome et augmente le niveau de la protéine PMP70 / ABCD3. Un taux élevé de PMP70 dans le peroxysome augmente la $\beta$-oxydation des acides gras ce qui pourrait entraîner la mort des cellules cancéreuses. En conséquence, PMP34 représente une nouvelle cible intéressante en oncologie. / Drug repositioning is a strategy to find new indications for existing drugs. A thiomorpholine hydroxamate compound (TMI-1, an ADAM-17 inhibitor used for the treatment of chronic inflammatory diseases) has been recently repositioned in cancer. To further elucidate its mechanism of action, a series of arylsulfonyl thiomorpholine hydroxamate derivatives was synthetized and evaluated to determine a structure-activity relationship. We have pinpointed that the observed cytotoxic activity depends on the hydroxamate phenyl moiety and is not related to ADAM-17 inhibition. Using a reverse proteomic approach, we now identify the peroxisomal membrane protein PMP34/SLC25A17 as a new target of TMI-1. PMP34 is a transmembrane transporter of different cofactors required for peroxisome function. We demonstrate here that TMI-1 directly binds to PMP34 and increases the interaction between PMP34 and PEX19, a chaperone protein involved in peroxisome assembly and biology while RNAi experiments revealed that PMP34 is essential for tumor cell viability. Finally, TMI-1 treatment of tumor cells induces modification of peroxisome protein composition and increases the level PMP70/ABCD3 protein. High PMP70 level in peroxisome increases fatty acid $\beta$-oxidation that could lead to cancer cell death. As a result, PMP34 represents a new valuable target in oncology.

Le changement climatique en cours modifie les conditions environnementales et les espèces doivent s'adapter à ces nouvelles conditions, en restant sur place ou en se déplaçant conduisant alors à de nouvelles distributions. Ce repositionnement revêt deux dimensions principales : (i) l'adaptabilité des espèces aux nouvelles conditions (changement de traits d'histoire de vie) liée à la résilience des populations et (ii) leur capacité à explorer de nouveaux habitats favorables. Cette étude avait pour objectif l’élaboration d’un modèle dynamique mécaniste intégrant ces deux dimensions de manière à pouvoir évaluer, comprendre et prédire les possibilités de repositionnement des poissons migrateurs amphihalins européens face au changement climatique.Pour accomplir leurs cycles de vie, les espèces migratrices amphihalines utilisent nécessairement des écosystèmes dulçaquicoles, estuariens et marins. Ces cycles de vie particuliers leur confèrent un plus grand potentiel de repositionnement que les espèces dulçaquicoles. Une base de données sur les traits de vie de ces espèces intégrant notamment ceux pouvant potentiellement être influencés par le changement climatique et ceux pouvant jouer un rôle dans le potentiel de dispersion des espèces a été construite pour l’ensemble des espèces amphihalines européens. Une méthode d’analyse multicritère hiérarchique a été proposée pour définir un indice basé sur les traits de vies visant à caractériser le potentiel de repositionnement des espèces migratrices amphihalines.Le modèle GR3D (Global Repositioning Dynamics for Diadromous fish Distribution) a ensuite été développé pour étudier de façon dynamique le repositionnement potentiel de ces espèces, à large échelle, dans un contexte scénarisé de changement climatique. Il s’agit d’un modèle de simulation stochastique, individus centré, intégrant les principaux processus de dynamique de population d’un poisson migrateur amphihalin (reproduction, mortalité, croissance, migration de montaison avec dispersion, migration de dévalaison).Un premier cas d’étude exploratoire simulant le repositionnement d’une population virtuelle de grande alose (Alosa alosa) de son bassin versant d’origine à un bassin versant voisin inhabité dans un contexte d’augmentation de la température a permis de réaliser une analyse de sensibilité globale du modèle GR3D à la fois aux paramètres incertains de dynamique de population et aux paramètres reliés à la structure de l’environnement. Il a été mis en évidence une sensibilité particulière du modèle aux paramètres liés à la durée de vie et à la mortalité en mer ainsi qu’à la distance entre les deux bassins versants de l’environnement pour déterminer le succès de colonisation.Enfin, l’utilisation du modèle GR3D sur un cas d’application réel a permis de commencer à évaluer l’évolution de la persistance de la grande alose à l’échelle de son aire de répartition (i.e. la façade atlantique) dans un contexte de changement climatique.Les simulations du modèle GR3D devraient ainsi trouver à terme des applications pour la gestion et la conservation des espèces migratrices amphihalines. / The ongoing climate change is modifying the environmental conditions and species have to adapt to these new constraints, either on the same site or migrating in new suitable sites leading to a modification of distribution area. This repositioning has two main dimensions: (i) the species capacity to adapt to the new conditions (modification of life history traits) which is linked to the species resilience and (ii) the species capacity to explore new suitable habitats. The objective of this study was to build a mechanistic model incorporating these two dimensions in order to evaluate, understand and predict the repositioning possibilities of European diadromous fish facing climate change.In their life cycles, diadromous fish species have to use freshwater, estuarine and marine ecosystems. These specific life history strategies represent a great repositioning potential in comparison to freshwater fish species. A database of diadromous fish life history traits, incorporating those that could be influenced by climate change and those that could have an importance in the species repositioning potential, has been built. An Analytic Hierarchy Process has been suggested to develop a composite score based on life traits aiming at assessing the diadromous species repositioning potential.Then, the GR3D model (Global Repositioning Dynamics for Diadromous fish Distribution) has been developed in order to study with a dynamic approach the repositioning potential of diadromous fish, at a large scale, in a context of climate change. This model is a simulation, stochastic and individual-based model incorporating the main population dynamics processes of a diadromous fish (reproduction, mortality, growth, upstream migration with dispersal and downstream migration).A first exploratory application case simulating the repositioning of a virtual allis shad (Alosa alosa) population between two river catchments under a scenario of temperature increase has been carried out and the associated global sensitivity analysis has been performed in order to determine the influence of uncertain population dynamics parameters and of parameters defining the landscape stucture. The results showed that dispersal distance and parameters related to sea lifespan and to survival at sea were crucial to determine the success of colonization.Finally, the use of GR3D in a real application case allowed improving the understanding of allis shad persistence at the scale of its distribution area (i.e. the Atlantic coast) in a context of climate change.Over time, simulation results of GR3D should be relevant and useful in management and conservation of diadromous fish species.

Les imageurs embarqués sur les appareils de traitement par radiothérapie sont des dispositifs très efficaces pour améliorer la précision géométrique des irradiations. Cependant, ils ne sont pertinents que s'ils font l'objet de contrôles de performances précis et réguliers. Notre propos a donc été de développer des solutions logicielles permettant d'automatiser l'analyse des images de contrôle de qualité des principaux modes utilisés en imagerie de repositionnement : le mode 2D-MV qui mesure l'image radiante bidimensionnelle haute énergie transmise par le patient pendant le traitement, les modes 2D-kV (images bidimensionnelles basse énergie) et mode 3D (images tridimensionnelles MV ou kV) qui permettent de réajuster la position du patient avant de traiter. Nous avons également automatisé l'analyse des images du test de Winston & Lutz utilisé pour évaluer la précision mécanique des appareils de traitement sur lesquels s'exercent des contraintes supplémentaires dues au poids supplémentaire de l'imageur embarqué. Enfin nous avons développé et mis en oeuvre une méthodologie originale et performante utilisant des objetstest numériques pour évaluer les performances des solutions logicielles mises au point. Au bilan, l'automatisation des contrôles de qualité des imageurs embarqués avec les solutions logicielles développées dans le cadre de ces travaux de thèse permet de réduire d'un facteur de 100 le temps consacré par l'équipe de physique médicale à l'analyse des résultats des contrôles tout en améliorant leur précision grâce à l'utilisation d'analyses objectives et reproductibles et leur traçabilité grâce à l'édition automatique de rapports de contrôle et d'études statistiques.

Au moins 60% des patients atteints de cancer vont recevoir de la radiothérapie (RT). L’efficacité de la radiothérapie dans le traitement du cancer est limitée par le phénomène de radiorésistance des cellules cancéreuses et par la toxicité des radiations sur les tissus sains. La découverte de nouveaux agents radiosensibilisants et radioprotecteurs permettrait de surmonter ces difficultés. Les modèles cellulaires 3D tels que les sphéroïdes, émergent motivés par le besoin de modèles précliniques plus proches des tumeurs in vivo. L’objectif du projet est d’optimiser un système microfluidique pour tester facilement et à faible coût des agents thérapeutiques avec la RT sur des sphéroïdes dans un contexte de repositionnement. Le système microfluidique développé permet la formation de 336 sphéroïdes homogènes en deux jours avec intervention minimale de l’utilisateur. Les sphéroïdes sont répartis dans 16 chambres de culture séparées par un système de valve magnétique pour éviter des effets bystander entre sphéroïdes irradiés et non-irradiés. Une nouvelle technique d’irradiation a été développée permettant d’exposer un système à 4 doses de radiation différentes. En tout, 4 doses de radiation et 4 concentrations d’agents thérapeutiques peuvent être testées par système. En utilisant cette approche, l’efficacité de trois agents avec la RT a été évaluée avec des tests de survie clonogénique. Nous avons démontré que le Talazoparib, un inhibiteur de PARP, radiosensibilise les cellules de sarcome de tissus mous (STS) cultivés en sphéroïdes à 2 Gy. Le système développé permet d’évaluer le potentiel d’agents thérapeutiques avec la RT et contribue à l’adoption des sphéroïdes comme modèle préclinique. / At least 60% of cancer patients will receive radiotherapy (RT) as part of their treatment. The efficacy of radiotherapy in the treatment of cancer is limited by the phenomenon of radioresistance of cancer cells and by the toxicity of radiation on healthy tissues. The discovery of new radiosensitizers and radioprotectors is essential to overcome these challenges. 3D cellular models such as spheroids emerge motivated by the need for better preclinical models. The objective of the project was to optimize a microfluidic system for easy, fast and low-cost testing of therapeutic agents with RT on spheroids. The developed microfluidic system allows the formation of 336 homogeneous spheroids in two days with minimal user intervention. The spheroids are distributed in 16 culture chambers separated by a magnetic valve system to avoid bystander effects between irradiated and unirradiated spheroids. A new irradiation technique has been developed to expose a system with 4 different radiation doses. In total, 4 radiation doses and 4 concentrations of therapeutic agents can be tested per system. Using this approach, the efficacy of three agents with RT was evaluated with clonogenic assays. Radiosensitizing properties of Talazoparib, a PARP inhibitor, on soft tissue sarcoma (STS) cells cultured as spheroids at 2 Gy were demonstrated. The developed system enables the evaluation of therapeutic agents with RT and contributes to the wide adoption of spheroids as a preclinical model.

Introduction : Plusieurs effets secondaires sont associés au traitement de l’apnée obstructive du sommeil (AOS) par appareil d’avancement mandibulaire (AAM). Pour minimiser leur occurrence, plusieurs professionnels préconisent l’utilisation d’une attelle de repositionnement matinal (ARM) malgré le manque d’évidences valides soutenant cette approche. Objectifs : L’objectif principal de cette étude pilote randomisée contrôlée est d’évaluer l’utilisation d’une ARM comme moyen d’atténuer les effets secondaires à court terme associés au traitement par AAM. Méthode : 9 sujets souffrant d’AOS nécessitant un traitement par AAM ont été inclus et assignés aléatoirement au groupe témoin (n=5) et au groupe traitement (n=4). Tous les participants ont été traités avec un AAM fabriqué sur mesure et ajustable (SomnoDent Flex, SomnoMed, USA). Les sujets du groupe traitement ont également reçu une qu’ils devaient porter 1 heure le matin suivant le retrait de leur AAM. La participation comprenait 6 visites échelonnées sur une période approximative de 8 mois durant lesquelles plusieurs variables ont été évaluées, notamment les changements occlusaux, les effets secondaires et l’adhérence au traitement. Résultats : Des tendances de réduction des surplombs horizontaux et verticaux, de la distance intermolaire maxillaire et de la longueur d’arcade totale supérieure ont été observées uniquement au sein du groupe témoin (p=0,063). Six mois suivant la fin de la période de titration, les problèmes masticatoires étaient plus fréquemment rapportés dans le groupe témoin. 60% des sujets traités uniquement avec un AAM en rapportaient sur une base hebdomadaire comparativement à ceux recevant conjointement une ARM, où la survenue était rare, voire absente. Conclusion : Nos résultats suggèrent que l’ajout d’une ARM pourrait être bénéfique au traitement de l’AOS par AAM en réduisant la survenue de certains effets secondaires à court terme. D’autres études bien construites sont nécessaires pour confirmer nos observations. / Introduction: There are several side-effects associated with mandibular advancement devices (MAD) used to treat obstructive sleep apnea (OSA). Despite the lack of evidence supporting their use, some providers advocate the use of morning repositioning splints (MRS) to minimize these side effects. Objectives: The main objective of this randomized controlled pilot study is to evaluate MRS-use as a means of mitigating MAD-associated short-term side-effects. Methods: 9 subjects with OSA requiring MAD-use were included in this study and were randomized into a control group (n=5) and a treatment group (n=4). All participants were treated with a customized adjustable MAD (SomnoDent Flex, SomnoMed, USA). Subjects in the treatment group also received an MRS that was to be used every morning for 1 hour after removal of their MAD. Follow-up consisted of 6 appointments over approximately 8 months. During this time, variables including occlusal changes, side effects and treatment adherence were evaluated. Results: A tendency for overjet and overbite reduction as well as maxillary intermolar distance reduction and superior arch length shortening were observed in the control group only (P=0.063). Six months after completion of MAD titration, masticatory problems were more frequently reported by subjects in the control group. 60% of these subjects reported masticatory problems on a weekly basis whereas subjects in the treatment group never or rarely reported these issues. Conclusion: Our results suggest that MRS-use can minimize short-term side effects associated with MADs used to treat OSA. Additional, well-constructed, studies are needed to confirm these findings.

Cette thèse de doctorat étudie trois questions de recherche en matière de marchés publics et de politique de la concurrence. Le premier chapitre se concentre sur une analyse microéconométrique des relations stratégiques entre d’une part l’entreprise choisie pour l’attribution d’un marché public et d’autre part l’autorité publique chargée de la régulation d’un service public. Il exploite des données sur le transport public urbain en France pour étudier les déterminants de choix réglementaires qui impactent à leur tour la rentabilité des opérateurs de transport. Le deuxième chapitre explore une évaluation ex-post d’une fusion qui a eu lieu entre deux grands groupes de transport en France (Veolia Transport et Transdev), en se concentrant sur l’existence éventuelle de gains d’efficacité dans les fusions. Enfin, le troisième chapitre donne un aperçu de l’impact d’une fusion lorsque les entreprises se font concurrence pour la qualité et repositionnent leurs services en analysant l’industrie hospitalière française. / This PhD dissertation studies three research questions in public procurement and competition policy presented in the respective chapters and preceded by a general introduction. The first chapter focuses on a microeconometric analysis of the strategic relationships between a firm awarded a public contract and the public authority responsible for regulating a public service. It exploits data on the French urban public transport industry to study the determinants of regulatory contract choices which in turn impact the cost efficiency of transport operators. The second chapter explores an ex-post assessment of a merger which took place between two major transport groups in France (Veolia Transport and Transdev), focusing on the possible existence of merger efficiency gains. Finally, the third chapter provides insight on the impact of merger when firms compete in quality and reposition their services by analyzing the French hospital industry.

Le traitement des cancers par radiothérapie externe met en .uvre un environnement complexe. L'irradiation doit être le plus possible limitée au volume tumoral, en évitant au maximum les tissus et organes sains avoisinants. L'utilisation de logiciels dosimétriques en trois dimensions permet d'adapter exactement la balistique d'irradiation à la forme de la tumeur. Le patient est replacé à chaque séance de son traitement dans la même position pour permettre de reproduire avec précision la balistique d'irradiation. Un système de contention assure son immobilisation, un appareil de contrôle permet de vérifier sa position, et un collimateur multi-lames adapte la forme du faisceau d'irradiation au profil de la tumeur. La radiothérapie externe traditionnelle devient la radiothérapie conformationnelle Cette étude présente une procédure de repositionnement du patient par mise en correspondance d'informations issues de différentes sources d'imagerie médicale. En début de séance, des images de contrôle sont acquises par un système adapté au type et à la localisation de la tumeur. Les informations fournies par les images de contrôle sont fusionnées avec des informations de référence corrrespondant à la position attendue du patient. Le décalage entre les deux informations donne l'erreur d'installation en translation et en rotation. Une correction est calculée et appliquée à l'environnement de traitement (position et orientation du patient, position et orientation de la source d'irradiation). Le système de contrôle permet de déterminer directement ou indirectement la position précise du volume tumoral. L'échographie, associé à un localisateur optique tridimensionnel, permet de déterminer la position d'un organe comme la prostate, qui peut changer de place en fonction des réplétions vésicale et rectale. Le capteur de surface est utilisé pour localiser les tumeurs de la face ou du cerveau, par rapport à la position du visage, l'acquisition et le traitement de l'information ne prennent que quelques minutes. L'imageur par rayons X s'applique à la localisation de structures osseuses.

L’identification d’antiviraux à large spectre est un des défis majeurs de la rechercheactuelle en virologie. Une des stratégies les plus prometteuses consiste à cibler une interactionvirus/hôte conservée. Ainsi, avec la technique d’AlphaScreen® et le modèle d’interactionprotéine VI de l’Adénovirus (AdV)/Nedd4-2, nous avons réalisé un criblage biochimique àhaut débit contre l’interaction virus/hôte [LP]PxY/Nedd4, commune à différentes familles devirus. Nous avons trouvé des candidats inhibiteurs issus d’une banque de composés approuvéspar les agences de santé. Nous les avons testés, caractérisés et validé leur effet antiviral surdeux familles de virus totalement différentes. Ainsi, les composés C9 (Sulconazole) et C4(Flunarizine) que nous avons identifiés diminuent la réplication de l’AdV, un virus à ADNenveloppé et du virus de Marburg, un virus à ARN, non enveloppé de la famille desFiloviridae. Ces résultats ont permis de valider l’interaction [LP]PxY/Nedd4 comme unecible idéale d’un antiviral à large spectre et de proposer un repositionnement de ces moléculesC9 et C4 comme antiviraux potentiels. Nous avons également synthétisé de nouvellesmolécules analogues du composé C9 et démontré qu’elles étaient tout aussi efficaces que lecomposé lui-même sur la réplication de l’AdV. Ces résultats nous ont permis de présenter laclasse des dérivés imidazolés comme structure de base pour l’élaboration de nouveauxantiviraux, potentiellement à large spectre. / Broad-spectrum antiviral identification is considered as one of the major aims of theactual virology research and one strategy consists in targeting virus/host interaction. Using theAlphaScreen® technology and the adenoviral model protein VI/Nedd4-2, we performed highthroughputbiochemical screening targeting the [LP]PxY/Nedd4 interaction, a commoninteraction of different virus families. We identified candidate inhibitors from a librarycompound approved by health agencies. We tested, characterized and validated the antiviraleffect of those compounds on two very different virus families. Indeed, compounds C9(Sulconazole) and C4 (Flunarizine) decrease replication of the adenovirus, a DNA nonenvelopedvirus and the replication of the Marburg virus, an RNA enveloped virus from theFilovirus family. Taken together, those results permit us to validate the [LP]PxY/Nedd4interaction as good target for a broad spectrum antiviral and to propose the “repositioning” ofcompounds C4 and C9 as antivirals. Moreover, we have synthesized new analogues from C9showing similar effect on AdV replication compared to the original molecule (C9). Inconclusion, our work on developing new broad-spectrum antivirals highlights the possibilityto use imidazole derivatives as a new class of antiviral compounds.

La radiothérapie, qui représente un des traitements principaux des cancers, consiste à détruire les cellules tumorales par des radiations. Elle est délivrée sur plusieurs séances et nécessite une précision de plus en plus importante dans la localisation de la tumeur pour ne pas endommager les tissus sains avoisinants par des doses toujours plus élevées. Deux enjeux sont alors cruciaux : le positionnement quotidien du patient et le suivi de sa tumeur si celle-ci est mobile. Dans ce travail, nous abordons ces deux points en proposant tout d'abord un système de repositionnement précis et non irradiant. Ce système est composé de deux caméras temps de vol qui permettent une acquisition surfacique du patient à une fréquence pouvant atteindre les 50 Hz. Nous proposons ensuite une nouvelle approche de traitement prenant en compte les mouvements de la tumeur et des tissus sains tout en gardant à l'esprit que le temps de délivrance de traitement ne doit pas être trop augmenté. Nous combinons alors une irradiation par modulation d'intensité qui protège les tissus non tumoraux avec une irradiation délivrée sur une seule phase respiratoire. La nouveauté consiste ici à reproduire ce schéma sur plusieurs phases afin de stopper l'irradiation un minimum de temps par cycle respiratoire et donc d'achever la délivrance du traitement plus rapidement. Nous terminons par l'évaluation d'un modèle respiratoire créé et appliqué à nos données cliniques qui pourrait, couplé au système et au traitement proposés dans cette thèse, augmenter leurs performances en fournissant des informations anatomiques en temps réel. / Radiation therapy is one of the principal cancer treatments which uses radiations to kill cancerous cells. It is delivered over several days and requires an increasing tumor location accuracy in order irradiate well the tumor while protecting the surrounding healthy tissues. Therefore, we have to deal with two major issues: daily patient positioning and tumor motion management. As a first step, we propose an accurate non irradiant system for patient positioning. This system is composed of two times of flight cameras which acquire the patient surface at a frequency of 50 Hz. Then, we suggest a new treatment method that accounts for tumor and healthy tissue motion without increasing treatment duration. For this purpose, we combine an intensity modulated radiation therapy to the gating technique that delivers radiations on a unique respiratory phase. Our contribution consists on reproducing this scheme on several phases while increasing irradiation time efficiency. Finally, we evaluate a breathing model created and validated on our clinical datasets. This model, if coupled with our previous developments, could improve their accuracy by offering a real-time anatomical motion tracking.

No description available.