Introdução: Estudos epidemiológicos têm estabelecido que a artrite reumatoide está associada com um aumento de doença cardiovascular. A avaliação de anti-TNF sobre a redução do risco de infarto agudo do miocárdio e óbito por causa cardiovascular tem demonstrado resultados promissores. A avaliação econômica para esses desfechos ainda não está estabelecida. Objetivo: Realizar uma análise de custo efetividade de anti-TNF versus Dmards para evitar um caso novo de morbidade e óbito cardiovascular na artrite reumatoide. Método: Foi realizada uma análise de custo efetividade por meio do modelo de Markov, ciclo de transição de 6 meses e horizonte temporal de 30 anos sob perspectiva do sistema público de saúde do Brasil mensurado pela razão de custo efetividade incremental. Custo em Reais no ano de 2015 e efetividade em evitar um caso novo de doença coronariana isquêmica aguda e óbito cardiovascular. Resultados: O custo médio em 30 anos de Dmards e anti-TNF foi de R$ 14.291.105,28 e R$ 96.151.873,86, respectivamente. A efetividade incremental para doença arterial coronariana foi de 2,69 e consequente razão incremental de custo efetividade de R$ 30.527.502,27, enquanto para óbito cardiovascular a efetividade incremental foi de 1,33 casos evitados e uma razão incremental de custo efetividade de R$ 61.634.231,69. A análise univariada identificou que o parâmetro de maior impacto na razão incremental de custo efetividade de ambos os desfechos foi o medicamento anti-TNF. A análise de sensibilidade estabeleceu que, para atingir o valor de disposição a pagar por semestre para evitar um infarto agudo do miocárdio, o custo médio do anti-TNF deveria ser de R$ 1.337,47 ou diferença de incidência entre as estratégias de 0,032. Ainda, para evitar um óbito cardiovascular, o custo médio deveria ser de R$ 954,22 ou diferença de incidência de 0,071. Todas as análises realizadas estabeleceram uma relação desfavorável da estratégia do tratamento medicamentoso com anti-TNF. Conclusão: Os achados da análise de custo efetividade entre pacientes com artrite reumatoide para desfecho cardiovascular quando comparada a estratégia de tratamento medicamentoso de anti-TNF em relação à estratégia dominante com Dmards após os 6 primeiros meses de exposição aos medicamentos apontaram para uma relação desfavorável, ultrapassando o valor de disposição a pagar recomendado pelo Ministério da Saúde do Brasil no ano de 2015. Descritores: artrite reumatoide; doenças cardiovasculares; infarto do miocárdio; óbito; avaliação de custo-efetividade; anti fator de necrose tumoral; drogas anti-reumáticas modificadoras de doença. / Introduction: Epidemiological studies have established that rheumatoid arthritis is associated with an increase in cardiovascular disease. The evaluation of anti-TNF on the reduction of the risk of acute myocardial infarction and death due to cardiovascular causes has shown promising results. The economic evaluation for these outcomes is not yet established. Objective: To perform a cost-effectiveness analysis of anti-TNF versus Dmards to avoid a new case of cardiovascular morbidity and death in rheumatoid arthritis. Method: A cost effectiveness analysis was performed using the Markov model, a 6-month transition cycle and a 30-year time horizon under the perspective of the Brazilian public health system measured by the incremental cost-effectiveness ratio. Cost in Reais in the year 2015 and effectiveness in avoiding a new case of acute ischemic coronary disease and cardiovascular death. Results: The average cost in 30 years of Dmards and anti-TNF was R$ 14,291,105.28 and R$ 96,151,873.86, respectively. The incremental effectiveness for coronary artery disease was 2.69 and a consequent incremental cost-effectiveness ratio of R$ 30,527,502.27, while for cardiovascular death, incremental effectiveness was 1.33 cases avoided and an incremental cost-effectiveness ratio of R$ 61,634,231.69. The univariate analysis identified that the parameter of greatest impact in the incremental cost-effectiveness ratio of both outcomes was the anti-TNF drug. The sensitivity analysis established that the average cost of anti-TNF should be R$ 1,337.47 or incidence difference between strategies of 0.032 in order to reach the amount of willingness to pay per semester to avoid an acute myocardial infarction. Also, to avoid a cardiovascular death, the average cost should be R$ 954.22 or incidence difference of 0.071. All the analyzes carried out established an unfavorable relationship of the drug treatment strategy with anti-TNF. Conclusions: The findings of the cost-effectiveness economic analysis among individuals with rheumatoid arthritis for cardiovascular outcome when compared to the strategy of anti-TNF drug treatment compared to the dominant strategy with Dmards after the first 6 months of drug exposure pointed to an unfavorable relationship, surpassing the amount of willingness to pay recommended by the Ministry of Health of Brazil in the year 2015.

\\OBJETIVOS: Avaliar a imunogenicidade e a segurança a curto prazo da vacina H1N1 pandêmica em pacientes com artrite reumatóide (AR) e espondiloartrites [ESa - artrite psoriática (AP) e espondilite anquilosante (EA)] recebendo classes distintas de terapia anti-TNF, assim como comparação com pacientes que receberam drogas modificadoras de doenças reumáticas (DMARDs) e controles saudáveis. MÉTODOS: Cento e vinte pacientes (AR, n=41; EA, n=57 e artrite psoriática - AP, n=22) em uso de agentes anti-TNF (monoclonal, n=94 e receptor solúvel, n=26) foram comparados com 116 pacientes com artrite inflamatórias em uso de DMARDs e 117 controles saudáveis. Soroproteção (SP), soroconversão (SC), médias geométricas dos títulos (MGTs), fator de aumento (FI) das MGT e eventos adversos foram avaliados 21 dias após a vacinação. RESULTADOS: Após a imunização, as taxas de SC (58,2% vs 74,3%, p=0,017) foram significativamente menores nos pacientes com espondiloartrites que receberam a terapia anti-TNF, enquanto nenhuma diferença foi observada em pacientes com AR que recebem esta terapia, em comparação com controles saudáveis (p=0,067). Pacientes com espondiloartrites que receberam anticorpos monoclonais (infliximabe/adalimumabe) tiveram uma taxa de SC significativamente menor em comparação com controles saudáveis (51,6% vs. 74,3%, p=0,002) ou para aqueles em uso de DMARDs (51,6% vs. 74,7%, p=0,005), por sua vez não houve diferença para pacientes em uso de etanercepte (86,7% vs. 74,3%, p=0,091). Uma análise dos pacientes com espondiloartrites que apresentaram SC e os que não apresentaram SC revelou que o primeiro grupo teve maior média de idade (p=0,003), maior frequência de anti-TNF (p=0,031) e anticorpos monoclonais (p=0,001), e uma menor frequência de metotrexate (p=0,028). Na regressão logística multivariada, apenas a idade avançada (p=0,015) e tratamento anticorpos monoclonais (p=0,023) permaneceram fatores importantes para a não SC em pacientes com espondiloartrites. CONCLUSÕES: Este estudo mostrou um padrão distinto da resposta imune à vacina contra a gripe pandêmica em pacientes com artrite inflamatória que receberam agentes anti-TNF, com uma imunogenicidade reduzida apenas em pacientes com espondiloartrites usando anticorpos monoclonais / OBJECTIVES: To evaluate the immunogenicity of the anti-influenza A H1N1/2009 vaccine in rheumatoid arthritis (RA) and spondyloarthritis patients receiving distinct classes of anti-TNF agents compared with patients receiving DMARDs and healthy controls. METHODS: One hundred and twenty patients (RA, n=41; ankylosing spondylitis - AS, n=57 and psoriatic arthritis - PsA, n=22) under anti-TNF agents (monoclonal, n=94 and soluble receptor, n=26) were compared to 116 inflammatory arthritis patients under DMARDs and 117 healthy controls. Seroprotection (SP), seroconversion (SC), geometric mean titre (GMT), factor increase (FI) in GMT and adverse events were evaluated 21 days after vaccination. RESULTS: After immunisation, SC rates (58.2% vs. 74.3%, p=0.017) were significantly lower in spondyloarthritis patients receiving anti-TNF therapy, whereas no difference was observed in RA patients receiving this therapy compared to healthy controls (p=0.067). Spondyloarthritis patients receiving monoclonal antibodies (infliximab/adalimumab) had a significantly lower seroconversion rate compared to healthy controls (51.6% vs. 74.3%, p=0.002) or to those under DMARDs (51.6% vs. 74.7%, p=0.005), whereas no difference was observed for patients under etanercept (86.7% vs. 74.3%, p=0.091). Further analysis of non-seroconverting and seronconverting spondyloarthritis patients revealed that the former group had a higher mean age (p=0.003), a higher frequency of anti-TNF (p=0.031) and monoclonal antibodies (p=0.001), and a lower frequency of methotrexate (p=0.028). In multivariate logistic regression, only older age (p=0.015) and monoclonal antibodies treatment (p=0.023) remained significant factors for nonseroconversion in spondyloarthritis patients. CONCLUSIONS: This study revealed a distinct disease pattern of immune response to the pandemic influenza vaccine in inflammatory arthritis patients receiving anti-TNF agents, illustrated by a reduced immunogenicity solely in spondyloarthritis patients using monoclonal antibodies

A febre reumática é uma das sequelas da infecção causada por Streptococcus pyogenes, afetando notadamente crianças e jovens, com altas taxas de morbidade e mortalidade em várias regiões do mundo, incluindo Brasil. Perfis imunoquímicos desenvolvidos por antígenos celulares e extracelulares desta bactéria e isotipos de anticorpos presentes em pacientes com febre reumática foram averiguados, em virtude da escassez de informação a este respeito na literatura. Na primeira fase do trabalho, as condições para o preparo de antígenos, bem como de técnicas, em especial a técnica super-micro de neutralização de anticorpos (Ac) anti-estreptolisina O (ASLO) foram padronizadas. Na segunda etapa, foram identificadas as bandas de antígenos celulares e extracelulares reconhecidas por 56 soros de pacientes com febre reumática (Grupo A), 91 soros de indivídos sem diagnóstico de sequelas não-supurativas da infecção, mas com títulos baixos, médios e altos de Ac ASLO (Grupo B), e 41 soros de crianças sem infecção (Grupo C). Em pacientes com febre reumática, Acs IgG e IgA foram detectados, mas Acs IgM não foram encontrados. Anticorpos IgG de pacientes do grupo A reconheceram um total de 30 bandas do antígeno celular, sendo específicas 18 (14, 17, 19,22,23,28,29,32,36, 73, 83, 102, 104, 108, 11 0, 116, 118 e 125 kDa). O resto das 12 bandas foram consideradas não específicas por serem reconhecidas por soros do grupo C. Um total de 19 bandas do antígeno extracelular foi reconhecido por Acs IgG do grupo A, sendo apenas 3 bandas (40, 46, 125 kDa) específicas. No grupo C, Acs IgA não foram detectados. Um total de 14 bandas (23, 30, 38, 42, 43, 46, 48, 54, 57, 60, 67, 73, 78 e 116 kDa) do antígeno celular foram identificadas por Acs IgA do grupo A. No antígeno extracelular, 8 bandas (38, 48, 54, 60, 67,\" 73, 78 e 95 kDa) foram reconhecidas por Acs IgA do mesmo grupo. Critério adotado de combinar dados imunoquímicos ou seja, bandas iguais ou maiores que 102 kDa e/ou bandas iguais ou menores que 29 kDa do antígeno celular de S. pyogenes, acrescido da presença de Acs IgA, possibilitaram a discriminação de pacientes com febre reumática e de não infectados, fornecendo máxima sensibilidade, especificidade, eficiência, bem como de valores preditivos de resultados positivo e negativo. Ademais, os achados de Acs IgG contra banda de 28 kDa que está relacionada a antígeno do tecido cardíaco, um dos 6 perfís imunoquímicos fornecidos por antígeno celular e Acs IgG do presente estudo, e a presença de Acs IgA parecem constituir sinais precoces associados à patogênese da febre reumática. Desta forma no grupo B, 9 pacientes revelaram a banda de 23 kDa do antígeno celular, destes 7 apresentaram perfis compatíveis com os do grupo A, sendo que apenas 1 deles não apresentou Acs IgA. Os dados sugerem que estes pacientes tendem a evoluir para a forma sintomática da febre reumática, requerendo acompanhamento clínico e laboratorial cuidadoso. / The rheumatic fever is one of the sequelae from the Streptococcus pyogenes infection, affecting manly children and young persons, with high rates of morbidity and mortality in many regions of the world. Immunological profiles developed by cellular and extracellular antigens from this bacterium and antibody isotypes found in the patients with rheumatic fever were investigated, due to the scarcity of information about this aspect in the literature. In the first step of this work, conditions to prepare antigens, as well as of techniques, in particular the super-micro technique for the neutralization of antistreptolysin O (ASLO) antibodies (Abs), were standardized. In the second step, bands of cellular and extracellular antigens recognized by 56 serum sera from patients with rheumatic fever (Grupo A), 91 sera from individuals with no diagnosis of supurative sequelae from the infection, but with low, moderate and high ASLO titers (Group B), and 41 sera from children with no infection (Group C) were identified. In patients with rheumatic fever, IgG and IgA antibodies were found, but IgM antibodies were absent. IgG antibodies from rheumatic fever patients recognized 30 bands of the cellular antigens, of these 18 were specific (14,17,19,22,23,28,29,32,36,73,83,102, 104, 108, 110, 116, 118 e 125 kDa). The remaing 12 bands were considered nonspecific because they were recognized by sera from the group C. A total of 19 bands of the extracellular antigen were recognized by IgG Abs from the group A and 3 of these (40, 46 and 125 kDa) were specific. In the group C, no IgA Abs were detected. A total of 14 specific bands (23, 30, 38, 42, 43, 46, 48, 54, 57, 60, 67, 73, 78 and 116 kDa) of the cellular antigen were identified by IgA Abs from the group A. The extracellular antigen had 8 bands (38, 48, 54, 60, 67, 73, 78 and 95 kDa) recognized by IgA Abs from the same group. A criterion adopted of combining immunchemical data, i.e. bands equal or higher than 102 kDa and/or bands equal or lower than 29 kDa of the cellular antigen of S. pyogenes plus the IgA Ab finding, allowed to discriminate rheumatic fever from noninfected individuals, providing maximum sensitivity, specificity, efficiency as well as predictives of positive and negative results. Moreover, the findings of IgG Abs to 23 kDa of the cellular antigen which is associated to the heart tissue antigen, one of those 6 immunochemical profiles provided by cellular antigen and IgG Abs from this study, and the presence of IgA Abs seem to constitute early immunologic signals related to the pathogenesis of the rhematic fever. Thus in the group B, 9 patients revealed a 23 kDa band of cellular antigen, 7 of these showed immunochemical profiIes consistent with those from the group A, and lacking IgA Abs in onIy one of them. The data suggest these patients are prone to deveIop rheumatic fever, requiring a close clinical and laboratory follow-up.

Made available in DSpace on 2015-07-22T20:49:40Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2011-07-27 / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) / Introdução: Pacientes com Hepatite C frequentemente tendem a produzir autoanticorpos. No teste fator antinúcleo em células HEp-2 (ANA-HEp-20), esses autoanticorpos geram diversos padrões de imunofluorescência, sendo o nuclear pontilhado fino o mais frequente deles. Recentemente, tem sido descrito um novo padrão de ANA-HEp-2 em pacientes com HCV, denominado padrão Rods e Rings (R&R), caracterizado por anéis e bastões. Objetivos: Avaliar as características clínicas, virológicas e padrão de resposta terapêutica dos pacientes que apresentam autoanticorpos que geram o padrão R&R, bem como proceder a uma avaliação preliminar dos aspectos celulares e moleculares desse novo sistema de autoantígenos. Métodos: Amostras de soro coletadas de 1998 até 2008 de 597 pacientes foram submetidas ao teste de ANA-HEp-2 em lâminas Euroimmun ou INOVA e classificados como R&R positivos quando apresentaram fluorescência sob forma de bastões de 3 a 10μm de comprimento e anéis de 2 a 5μm de diâmetro no citoplasma das células HEp-2. Entre os pacientes testados, 342 tinham HCV e 200 tinham outras doenças hepáticas crônicas ou autoimunes reumáticas, além de 55 pacientes co-infectados com HCV+HIV. As informações clínicas, virológicas e terapêuticas foram coletadas de bancos de dados atrelados às amostras de soro dos pacientes. Células HEp-2, 3T3 e MH22A foram cultivadas normalmente e/ou submetidas à tratamentos in vitro (tripsina e ribavirina) e com dois métodos alternativos de fixação, para estudo das estruturas do R&R por imunofluorescência indireta simples ou com técnicas de dupla-marcação com amostras R&R-positivas e anticorpos antitubulina-alfa e anti-CTP-sintase. Resultados: Dos 342 pacientes com HCV, 51 (15%) apresentaram o padrão R&R, enquanto que dos 200 pacientes com outras doenças hepáticas ou autoimunes, apenas um apresentou o padrão R&R (p<0.0001). Dos pacientes com HCV, 174 eram tratados e 168 não tratados. Dos 174 tratados, 49 (28%) apresentaram o padrão R&R contra apenas dois (1%) dos não tratados (p<0.0001). De 134 tratados e com informação adequada sobre a medicação utilizada, 108 tomavam interferon-α e ribavirina e 23 tomavam apenas interferon-α. Quarenta e um (38%) dos 103 que tomavam interferon-α e ribavirina apresentaram o padrão R&R contra nenhum (0%) dos 23 que tomavam apenas interferon-α (p= 0.0001). Quanto aos outros padrões de ANA-HEp-2, dos 23 pacientes que tomavam apenas interferon-α, 12 (52%) foram positivos enquanto apenas 27 (25%) dos que tomavam interferon-α e ribavirina foram positivos (p= 0.010). 9% dos pacientes co-infectados com HCV+HIV apresentaram o padrão R&R. Não encontramos relação entre a presença do padrão R&R e o genótipo do vírus, a carga viral e os dados demográficos dos pacientes com HCV. A porcentagem de respondedores ao tratamento foi ligeiramente menor nos pacientes que apresentaram o R&R, porem sem atingir nível de significância estatística (p=0,150). Lâminas ANA-HEp-2 de algumas marcas comerciais que não Euroimmun e INOVA e aquelas elaboradas no próprio laboratório não apresentaram as estruturas do R&R. Quando tratadas in vitro com ribavirina ou tripsina, as células HEp-2 ou 3T3 e MH22A de camundongo cultivadas expressaram vários anéis e bastões reconhecidos pelas amostras de soro R&R-positivas. Não observamos colocalização das estruturas R&R com microtúbulos e observamos fraca colocalização dos anéis e bastões com CTP-sintase. Conclusões: Autoanticorpos associados ao padrão R&R ocorreram em íntima associação ao uso de interferon-α e ribavirina em pacientes com hepatite HCV, independentemente de serem portadores do HIV. Não houve associação às características demográficas dos pacientes, ao perfil de resposta terapêutica, ao genótipo do HCV ou à carga viral. As estruturas em anéis e bastões associadas ao padrão R&R não ocorrem nas condições normais avaliadas, podendo ser induzidas in vitro pela exposição à ribavirina ou à tripsina. Há algum grau de conservação filogenética dos autoantígenos associados ao padrão R&R. Evidências preliminares indicam a presença da enzima CTP-sintase nas estruturas em anéis e bastões reconhecidas pelos autoanticorpos humanos. / Introduction: Patients with Hepatitis C frequently produce autoantibodies. In the antinuclear antibody assay on HEp-2 cells (ANA-HEp-2) these autoantibodies generate several immunofluorescence patterns, and the nuclear fine speckled pattern is the most common. A novel ANA-HEp-2 pattern has been recently reported, characterized by the presence of rods and rings in the cytoplasm. Objectives: To study the clinical and virological features, as well as the profile of therapeutic response of patients presenting autoantibodies generating the rods and rings (R&R) ANA-HEp-2 pattern and to perform a preliminary analysis of the cellular and molecular aspects of this novel autoantigen system. Methods: Serum samples obtained from 1988 to 2008 from 597 patients were processed in the ANA-HEp-2 assay on Euroimmun or INOVA slides and classified as R&R-positive when presenting immunofluorescence as 3-10μm long rods and 2-5μm diameter rings in the cytoplasm of HEp-2 cells. Among the tested patients, 342 had HCV, 200 had other chronic liver diseases or rheumatic autoimmune diseases, and 55 had HCV and HIV. Clinical, virological, and treatment information was obtained from the clinical data bank. Human HEp-2, and murine 3T3, and MH22A cell lines were cultured as usual and under special stimuli (exposure to trypsin or ribavirin), and prepared with alternative fixation protocols for processing in single or double indirect immunofluorescence with human anti-R&R serum and antibodies to tubulin and to CTP-synthase. Results: Among the 342 HCV patients, 51 (15%) presented the R&R pattern as opposed to only one among the 200 patients with other liver diseases and autoimmune rheumatic diseases (p<0.001). Among the HCV patients, 174 had been treated and 168 had received no treatment. Among the 174 treated patients, 49 (28%) presented the R&R pattern as opposed to only two (1%) of the 168 non-treated HCV patients (p<0.001). Among 134 HCV treated patients with detailed information on the treatment protocol, 108 used interferon-α and ribavirin and 23 used only interferon-α. Forty-one (38%) of the R&R pattern as opposed to none of the 23 patients receiving only interferon-α (p=0.0001). In contrast, 12 (52%) of the 23 patients receiving only interferon-α presented other non-R&R ANA-HEp-2 patterns as opposed to only 27 (25%) of the 108 patients under interferon-α and ribavirin (p=0.01). 9% of the patients with HCV and HIV presented the R&R pattern. There was no association between the occurrence of the R&R pattern and HCV genotype, viral load, and demographic features. The frequency of sustained virologic response was slightly lower in the R&R-positive patients but the difference did not reach statistical significance (p=0.15). ANA-HEp-2 slides from brands other than Euroimmun and INOVA, as well as in-house produced slides did not express the R&R structures. When treated in vitro with ribavirin or trypsin, HEp-2 cells and murine 3T3, and MH22A cell lines expressed prominent R&R structures recognized by human HCV serum samples. There was partial weak colocalization of CTP-synthase in the R&R structures but no colocalizadion of microtubule. Conclusions: autoantibodies associated with the R&R pattern were strongly associated with the use of interferon-α and ribavirin in patients with HCV, independently of co-infection with HIV. There was no association with demographic characteristics, the profile of therapeutic response, HCV genotype, and viral load. The rods and rings structures associated with the R&R pattern did not occur under normal conditions, but could be induced in vitro by exposure to ribavirin or trypsin. There is some degree of phylogenetic conservation of the autoantigens associated to the R&R pattern. Preliminary evidence indicates the presence of CTP-synthase in the cytoplasmic rods and rings structures recognized by human autoantibodies from HCV patients. / FAPESP: 2009/03796-5 / FAPESP: 2010/50710-6 / TEDE / BV UNIFESP: Teses e dissertações

\\OBJETIVOS: Avaliar a imunogenicidade e a segurança a curto prazo da vacina H1N1 pandêmica em pacientes com artrite reumatóide (AR) e espondiloartrites [ESa - artrite psoriática (AP) e espondilite anquilosante (EA)] recebendo classes distintas de terapia anti-TNF, assim como comparação com pacientes que receberam drogas modificadoras de doenças reumáticas (DMARDs) e controles saudáveis. MÉTODOS: Cento e vinte pacientes (AR, n=41; EA, n=57 e artrite psoriática - AP, n=22) em uso de agentes anti-TNF (monoclonal, n=94 e receptor solúvel, n=26) foram comparados com 116 pacientes com artrite inflamatórias em uso de DMARDs e 117 controles saudáveis. Soroproteção (SP), soroconversão (SC), médias geométricas dos títulos (MGTs), fator de aumento (FI) das MGT e eventos adversos foram avaliados 21 dias após a vacinação. RESULTADOS: Após a imunização, as taxas de SC (58,2% vs 74,3%, p=0,017) foram significativamente menores nos pacientes com espondiloartrites que receberam a terapia anti-TNF, enquanto nenhuma diferença foi observada em pacientes com AR que recebem esta terapia, em comparação com controles saudáveis (p=0,067). Pacientes com espondiloartrites que receberam anticorpos monoclonais (infliximabe/adalimumabe) tiveram uma taxa de SC significativamente menor em comparação com controles saudáveis (51,6% vs. 74,3%, p=0,002) ou para aqueles em uso de DMARDs (51,6% vs. 74,7%, p=0,005), por sua vez não houve diferença para pacientes em uso de etanercepte (86,7% vs. 74,3%, p=0,091). Uma análise dos pacientes com espondiloartrites que apresentaram SC e os que não apresentaram SC revelou que o primeiro grupo teve maior média de idade (p=0,003), maior frequência de anti-TNF (p=0,031) e anticorpos monoclonais (p=0,001), e uma menor frequência de metotrexate (p=0,028). Na regressão logística multivariada, apenas a idade avançada (p=0,015) e tratamento anticorpos monoclonais (p=0,023) permaneceram fatores importantes para a não SC em pacientes com espondiloartrites. CONCLUSÕES: Este estudo mostrou um padrão distinto da resposta imune à vacina contra a gripe pandêmica em pacientes com artrite inflamatória que receberam agentes anti-TNF, com uma imunogenicidade reduzida apenas em pacientes com espondiloartrites usando anticorpos monoclonais / OBJECTIVES: To evaluate the immunogenicity of the anti-influenza A H1N1/2009 vaccine in rheumatoid arthritis (RA) and spondyloarthritis patients receiving distinct classes of anti-TNF agents compared with patients receiving DMARDs and healthy controls. METHODS: One hundred and twenty patients (RA, n=41; ankylosing spondylitis - AS, n=57 and psoriatic arthritis - PsA, n=22) under anti-TNF agents (monoclonal, n=94 and soluble receptor, n=26) were compared to 116 inflammatory arthritis patients under DMARDs and 117 healthy controls. Seroprotection (SP), seroconversion (SC), geometric mean titre (GMT), factor increase (FI) in GMT and adverse events were evaluated 21 days after vaccination. RESULTS: After immunisation, SC rates (58.2% vs. 74.3%, p=0.017) were significantly lower in spondyloarthritis patients receiving anti-TNF therapy, whereas no difference was observed in RA patients receiving this therapy compared to healthy controls (p=0.067). Spondyloarthritis patients receiving monoclonal antibodies (infliximab/adalimumab) had a significantly lower seroconversion rate compared to healthy controls (51.6% vs. 74.3%, p=0.002) or to those under DMARDs (51.6% vs. 74.7%, p=0.005), whereas no difference was observed for patients under etanercept (86.7% vs. 74.3%, p=0.091). Further analysis of non-seroconverting and seronconverting spondyloarthritis patients revealed that the former group had a higher mean age (p=0.003), a higher frequency of anti-TNF (p=0.031) and monoclonal antibodies (p=0.001), and a lower frequency of methotrexate (p=0.028). In multivariate logistic regression, only older age (p=0.015) and monoclonal antibodies treatment (p=0.023) remained significant factors for nonseroconversion in spondyloarthritis patients. CONCLUSIONS: This study revealed a distinct disease pattern of immune response to the pandemic influenza vaccine in inflammatory arthritis patients receiving anti-TNF agents, illustrated by a reduced immunogenicity solely in spondyloarthritis patients using monoclonal antibodies

Introdução: Estudos epidemiológicos têm estabelecido que a artrite reumatoide está associada com um aumento de doença cardiovascular. A avaliação de anti-TNF sobre a redução do risco de infarto agudo do miocárdio e óbito por causa cardiovascular tem demonstrado resultados promissores. A avaliação econômica para esses desfechos ainda não está estabelecida. Objetivo: Realizar uma análise de custo efetividade de anti-TNF versus Dmards para evitar um caso novo de morbidade e óbito cardiovascular na artrite reumatoide. Método: Foi realizada uma análise de custo efetividade por meio do modelo de Markov, ciclo de transição de 6 meses e horizonte temporal de 30 anos sob perspectiva do sistema público de saúde do Brasil mensurado pela razão de custo efetividade incremental. Custo em Reais no ano de 2015 e efetividade em evitar um caso novo de doença coronariana isquêmica aguda e óbito cardiovascular. Resultados: O custo médio em 30 anos de Dmards e anti-TNF foi de R$ 14.291.105,28 e R$ 96.151.873,86, respectivamente. A efetividade incremental para doença arterial coronariana foi de 2,69 e consequente razão incremental de custo efetividade de R$ 30.527.502,27, enquanto para óbito cardiovascular a efetividade incremental foi de 1,33 casos evitados e uma razão incremental de custo efetividade de R$ 61.634.231,69. A análise univariada identificou que o parâmetro de maior impacto na razão incremental de custo efetividade de ambos os desfechos foi o medicamento anti-TNF. A análise de sensibilidade estabeleceu que, para atingir o valor de disposição a pagar por semestre para evitar um infarto agudo do miocárdio, o custo médio do anti-TNF deveria ser de R$ 1.337,47 ou diferença de incidência entre as estratégias de 0,032. Ainda, para evitar um óbito cardiovascular, o custo médio deveria ser de R$ 954,22 ou diferença de incidência de 0,071. Todas as análises realizadas estabeleceram uma relação desfavorável da estratégia do tratamento medicamentoso com anti-TNF. Conclusão: Os achados da análise de custo efetividade entre pacientes com artrite reumatoide para desfecho cardiovascular quando comparada a estratégia de tratamento medicamentoso de anti-TNF em relação à estratégia dominante com Dmards após os 6 primeiros meses de exposição aos medicamentos apontaram para uma relação desfavorável, ultrapassando o valor de disposição a pagar recomendado pelo Ministério da Saúde do Brasil no ano de 2015. Descritores: artrite reumatoide; doenças cardiovasculares; infarto do miocárdio; óbito; avaliação de custo-efetividade; anti fator de necrose tumoral; drogas anti-reumáticas modificadoras de doença. / Introduction: Epidemiological studies have established that rheumatoid arthritis is associated with an increase in cardiovascular disease. The evaluation of anti-TNF on the reduction of the risk of acute myocardial infarction and death due to cardiovascular causes has shown promising results. The economic evaluation for these outcomes is not yet established. Objective: To perform a cost-effectiveness analysis of anti-TNF versus Dmards to avoid a new case of cardiovascular morbidity and death in rheumatoid arthritis. Method: A cost effectiveness analysis was performed using the Markov model, a 6-month transition cycle and a 30-year time horizon under the perspective of the Brazilian public health system measured by the incremental cost-effectiveness ratio. Cost in Reais in the year 2015 and effectiveness in avoiding a new case of acute ischemic coronary disease and cardiovascular death. Results: The average cost in 30 years of Dmards and anti-TNF was R$ 14,291,105.28 and R$ 96,151,873.86, respectively. The incremental effectiveness for coronary artery disease was 2.69 and a consequent incremental cost-effectiveness ratio of R$ 30,527,502.27, while for cardiovascular death, incremental effectiveness was 1.33 cases avoided and an incremental cost-effectiveness ratio of R$ 61,634,231.69. The univariate analysis identified that the parameter of greatest impact in the incremental cost-effectiveness ratio of both outcomes was the anti-TNF drug. The sensitivity analysis established that the average cost of anti-TNF should be R$ 1,337.47 or incidence difference between strategies of 0.032 in order to reach the amount of willingness to pay per semester to avoid an acute myocardial infarction. Also, to avoid a cardiovascular death, the average cost should be R$ 954.22 or incidence difference of 0.071. All the analyzes carried out established an unfavorable relationship of the drug treatment strategy with anti-TNF. Conclusions: The findings of the cost-effectiveness economic analysis among individuals with rheumatoid arthritis for cardiovascular outcome when compared to the strategy of anti-TNF drug treatment compared to the dominant strategy with Dmards after the first 6 months of drug exposure pointed to an unfavorable relationship, surpassing the amount of willingness to pay recommended by the Ministry of Health of Brazil in the year 2015.

A febre reumática é uma das sequelas da infecção causada por Streptococcus pyogenes, afetando notadamente crianças e jovens, com altas taxas de morbidade e mortalidade em várias regiões do mundo, incluindo Brasil. Perfis imunoquímicos desenvolvidos por antígenos celulares e extracelulares desta bactéria e isotipos de anticorpos presentes em pacientes com febre reumática foram averiguados, em virtude da escassez de informação a este respeito na literatura. Na primeira fase do trabalho, as condições para o preparo de antígenos, bem como de técnicas, em especial a técnica super-micro de neutralização de anticorpos (Ac) anti-estreptolisina O (ASLO) foram padronizadas. Na segunda etapa, foram identificadas as bandas de antígenos celulares e extracelulares reconhecidas por 56 soros de pacientes com febre reumática (Grupo A), 91 soros de indivídos sem diagnóstico de sequelas não-supurativas da infecção, mas com títulos baixos, médios e altos de Ac ASLO (Grupo B), e 41 soros de crianças sem infecção (Grupo C). Em pacientes com febre reumática, Acs IgG e IgA foram detectados, mas Acs IgM não foram encontrados. Anticorpos IgG de pacientes do grupo A reconheceram um total de 30 bandas do antígeno celular, sendo específicas 18 (14, 17, 19,22,23,28,29,32,36, 73, 83, 102, 104, 108, 11 0, 116, 118 e 125 kDa). O resto das 12 bandas foram consideradas não específicas por serem reconhecidas por soros do grupo C. Um total de 19 bandas do antígeno extracelular foi reconhecido por Acs IgG do grupo A, sendo apenas 3 bandas (40, 46, 125 kDa) específicas. No grupo C, Acs IgA não foram detectados. Um total de 14 bandas (23, 30, 38, 42, 43, 46, 48, 54, 57, 60, 67, 73, 78 e 116 kDa) do antígeno celular foram identificadas por Acs IgA do grupo A. No antígeno extracelular, 8 bandas (38, 48, 54, 60, 67,\" 73, 78 e 95 kDa) foram reconhecidas por Acs IgA do mesmo grupo. Critério adotado de combinar dados imunoquímicos ou seja, bandas iguais ou maiores que 102 kDa e/ou bandas iguais ou menores que 29 kDa do antígeno celular de S. pyogenes, acrescido da presença de Acs IgA, possibilitaram a discriminação de pacientes com febre reumática e de não infectados, fornecendo máxima sensibilidade, especificidade, eficiência, bem como de valores preditivos de resultados positivo e negativo. Ademais, os achados de Acs IgG contra banda de 28 kDa que está relacionada a antígeno do tecido cardíaco, um dos 6 perfís imunoquímicos fornecidos por antígeno celular e Acs IgG do presente estudo, e a presença de Acs IgA parecem constituir sinais precoces associados à patogênese da febre reumática. Desta forma no grupo B, 9 pacientes revelaram a banda de 23 kDa do antígeno celular, destes 7 apresentaram perfis compatíveis com os do grupo A, sendo que apenas 1 deles não apresentou Acs IgA. Os dados sugerem que estes pacientes tendem a evoluir para a forma sintomática da febre reumática, requerendo acompanhamento clínico e laboratorial cuidadoso. / The rheumatic fever is one of the sequelae from the Streptococcus pyogenes infection, affecting manly children and young persons, with high rates of morbidity and mortality in many regions of the world. Immunological profiles developed by cellular and extracellular antigens from this bacterium and antibody isotypes found in the patients with rheumatic fever were investigated, due to the scarcity of information about this aspect in the literature. In the first step of this work, conditions to prepare antigens, as well as of techniques, in particular the super-micro technique for the neutralization of antistreptolysin O (ASLO) antibodies (Abs), were standardized. In the second step, bands of cellular and extracellular antigens recognized by 56 serum sera from patients with rheumatic fever (Grupo A), 91 sera from individuals with no diagnosis of supurative sequelae from the infection, but with low, moderate and high ASLO titers (Group B), and 41 sera from children with no infection (Group C) were identified. In patients with rheumatic fever, IgG and IgA antibodies were found, but IgM antibodies were absent. IgG antibodies from rheumatic fever patients recognized 30 bands of the cellular antigens, of these 18 were specific (14,17,19,22,23,28,29,32,36,73,83,102, 104, 108, 110, 116, 118 e 125 kDa). The remaing 12 bands were considered nonspecific because they were recognized by sera from the group C. A total of 19 bands of the extracellular antigen were recognized by IgG Abs from the group A and 3 of these (40, 46 and 125 kDa) were specific. In the group C, no IgA Abs were detected. A total of 14 specific bands (23, 30, 38, 42, 43, 46, 48, 54, 57, 60, 67, 73, 78 and 116 kDa) of the cellular antigen were identified by IgA Abs from the group A. The extracellular antigen had 8 bands (38, 48, 54, 60, 67, 73, 78 and 95 kDa) recognized by IgA Abs from the same group. A criterion adopted of combining immunchemical data, i.e. bands equal or higher than 102 kDa and/or bands equal or lower than 29 kDa of the cellular antigen of S. pyogenes plus the IgA Ab finding, allowed to discriminate rheumatic fever from noninfected individuals, providing maximum sensitivity, specificity, efficiency as well as predictives of positive and negative results. Moreover, the findings of IgG Abs to 23 kDa of the cellular antigen which is associated to the heart tissue antigen, one of those 6 immunochemical profiles provided by cellular antigen and IgG Abs from this study, and the presence of IgA Abs seem to constitute early immunologic signals related to the pathogenesis of the rhematic fever. Thus in the group B, 9 patients revealed a 23 kDa band of cellular antigen, 7 of these showed immunochemical profiIes consistent with those from the group A, and lacking IgA Abs in onIy one of them. The data suggest these patients are prone to deveIop rheumatic fever, requiring a close clinical and laboratory follow-up.