Les skieurs et les skieuses de bosses constituent une communauté d’athlètes talentueux et exceptionnels au sein de la population sportive canadienne : ceux-ci ont remporté quatre médailles aux Jeux olympiques de Sotchi (2014) et leur absence du podium est atypique sur le circuit de la Coupe du monde. Comment ces skieurs et ces skieuses de bosses ont-ils développé une expertise leur permettant d’être parmi les meilleurs, sinon les meilleurs, au monde ? L’atteinte d’un niveau expert est attribuable à la conduite de pratiques délibérées dirigées par un professeur et visant à améliorer des habiletés critiques à la performance (Ericsson, Krampe et Tesch-Römer, 1993). Ces pratiques ont lieu en dehors des cours institutionnels (entraînements avec l’équipe de sport) (Ericsson et al., 1993). Le développement du talent (et de l’expertise) en sport résulterait d’une accumulation de pratiques délibérées et de jeux délibérés menés au cours de 10 années ou 10 000 heures (Memmert, Baker et Bertsch, 2010). Le jeu délibéré est un engagement précoce dans une activité physique intrinsèquement motivante qui procure une gratification immédiate ainsi qu’une expérience de plaisir (Côté et Hay, 2002). En ayant lieu à l’extérieur de l’institution sportive, ces pratiques et ces jeux sont invisibles au public, suggérant que d’autres formes d’activités existent. Dès lors, cette thèse investigue l’ensemble des situations d’apprentissage menées en dehors des équipes de ski de bosses par des skieurs/skieuses expert(e)s et prometteur(e)s canadiens/canadiennes. Cette thèse appliquée approfondit la contribution de ces situations d’apprentissage au développement de l’expertise et du talent au moyen du concept d’Activité privée, un outil conceptuel qui regroupe l’ensemble de ces situations. Notre méthodologie qualitative, rétrospective et ethnographique traduit le point de vue et l’expérience de ces skieurs et de ces skieuses provenant de la culture sportive spécifique (Darbon, 2002) du ski de bosses au Québec et au Canada. La première partie de la thèse met en évidence une variété de catégories d’activités privées qui apparaissent, disparaissent ou se maintiennent au cours du développement sportif. Ces activités privées correspondent non seulement à des pratiques et des jeux identifiés dans la littérature sur le développement de l’expertise et du talent (Côté, Erickson et Abernethy, 2013; Ericsson et al., 1993), mais également à des jeux contribuant au développement cognitif et moteur (Piaget, 1945). Les skieurs évoquent aussi des formes d’activités privées "Autres". La deuxième partie de la thèse montre que le choix et la mise en place des activités privées dépendent de la disponibilité des ressources environnementales (artefacts) et sociales, mais également du contexte spatio-temporel. La mise en place et le déroulement des activités privées sont subordonnés aux processus proximaux (Bronfenbrenner, 1977), c’est-à-dire aux étayages (Bruner, 1983a) de l’entourage (entraîneurs, parents, fratrie et coéquipiers) et aux moyens d’autorégulation (Zimmerman, 2000) de celles-ci. La troisième partie de la thèse démontre que le choix de l’activité privée à mener découle d’un désir (Ross, 1995), orienté vers une fin-en-vue (Dewey, 1938), et d’une valorisation pragmatique. Outre ces constats, le choix, la mise en place et le déroulement des activités privées sont orientés par une sensibilité à (Récopé, Rix-Lièvre, Kellin et Boyer, 2014) et un modèle de performance idéale propre à chaque skieur. La quatrième partie expose les bénéfices retirés des activités privées. Ces bénéfices retirés permettent au skieur de posséder des habiletés critiques (habiletés techniques, physiques, stratégiques, mentales, esthétiques, proprioceptives et visant la performance globale) lui permettant ainsi d’offrir une performance experte et talentueuse en compétition de ski de bosses. [...] / Canadian mogul skiers are a community of talented and exceptional athletes in the Canadian sporting community: they won four medals at the Sochi Olympics (2014) and their absence from the podium is atypical on the world Cup circuit. How did these mogul skiers develop an expertise which classified them among the best, if not the best, in the world? Expert people conduct deliberate practice aimed at improving performance-critical skills and these deliberate practices are supervised by an expert teacher (Ericsson, Krampe and Tesch-Römer, 1993. These practices take place outside of the sport institution (sports team’s training program) (Ericsson et al., 1993). The development of talent (and expertise) in sport would result from an accumulation of deliberate practices and deliberate play conducted over 10 years or 10,000 hours (Memmert, Baker and Bertsch, 2010). Deliberate play is an early commitment to intrinsically motivating physical activity that provides immediate gratification and enjoyment (Côté and Hay, 2002). By taking place outside the sports institution, these practices and plays are invisible to the public, suggesting that other forms of activity exist. Therefore, this thesis investigates all learning situations conducted outside of the mogul teams by experienced and promising Canadian male and female skiers. This applied thesis study in depth the contribution of these learning situations to the development of expertise and talent through the concept of Private Activity, a conceptual tool that includes all possible learning situations. Our qualitative, retrospective and ethnographic methodology reflects the point of view and the experience of these skiers coming from the specific sports culture (Darbon, 2002) of mogul skiing in Quebec and Canada. The first part of the thesis highlights a variety of categories of private activities that appear, disappear or is maintain in the course of the skier’s sport development. These private activities not only correspond to practices and plays identified in the literature on the development of expertise and talent (Côté, Erickson and Abernethy, 2013, Ericsson et al., 1993), but also to plays contributing to cognitive and motor development (Piaget, 1945). Skiers also evoke private activities we identified as "Others". The second part of the thesis shows that the choice and the implementation of private activities depend on the availability of environmental (artefacts) and social resources, but also on the spatial-temporal context. The implementation and conduct of private activities are subordinated to the proximal processes (Bronfenbrenner, 1977), that is to say the entourage’s scaffolding (Bruner, 1983a) (coaches, parents, siblings and teammates) and to the self-regulation (Zimmerman, 2000) means. The third part of the thesis demonstrates that the choice of the private activity to be carried out arises from a desire (Ross, 1995), directed towards a end-in-view (Dewey, 1938), and a pragmatic valorization. In addition to these findings, the choice, implementation and conduct of private activities are oriented by a sensibility to (Récopé, Rix-Lièvre, Kellin and Boyer, 2014) and an ideal performance model specific to each skier. The fourth part describes the benefits derived from the private activities. These benefits allow the skier to acquired critical skills (technical, physical, strategic, mental, aesthetic, proprioceptive, and overall performance skills) allowing him to achieve expert and talented performance in mogul skiing competition. A modeling of the concept of Private Activity to study the development of expertise in sport is proposed at the end of the four parts of the thesis. To conclude, the non identical trajectory [...]

L'objectif scientifique de ce travail de thèse est d'améliorer l'estimation des flux d'eau à la surface des continents, à l'échelle saisonnière et interannuelle (de quelques années à décennale). En particulier, il s'agit d'étudier l'apport de données satellites, notamment de la future mission SWOT (Surface Water and Ocean Topography, lancement prévu en 2021), pour l'étude de la partie continentale du cycle de l'eau à l'échelle globale, à l'aide du modèle global de surfaces continentales ISBA-TRIP (Intéractions Sol-Biosphère-Atmosphère/Total Runoff and Integrating Pathways). Dans ce travail de thèse, j'explore le potentiel des données d'altimétrie satellitaire, pour corriger certains paramètres du modèle de routage de rivière TRIP et aussi pour corriger ses variables d'état. Pour ce faire, une plateforme d'assimilation de données virtuelles SWOT, mais aussi de données d'altimètres nadirs actuels a été mise en place. Mais avant l'assimilation de ces données de télédétection, il a été nécessaire de faire une analyse de sensibilité du modèle TRIP à ses paramètres, pour déterminer quels paramètres ont le plus d'influence sur les observables SWOT et qui donc pourront être corrigés. L'analyse de sensibilité (ANOVA) a alors été menée sur les principaux paramètres de TRIP. L'analyse de sensibilité a été menée sur le bassin de L'Amazone et les résultats ont été publiés. Les résultats ont montré que les hauteurs d'eau simulées sont sensibles aux paramètres géomorphologiques locaux exclusivement tandis que les débits simulés sont sensibles à l'ensemble des paramètres amont (selon le réseau de routage TRIP) et surtout au paramètre lié au temps de résidence des eaux souterraines. Enfin, les anomalies de hauteurs présentent des sensibilités similaires aux hauteurs d'eau mais avec des variations temporelles plus marquées. Ces résultats nous ont permis de faire les choix algorithmiques dans le cadre de l'assimilation de données. Ensuite, je me suis concentrée sur le développement de la maquette d'assimilation de données consistant en un Filtre de Kalman d'Ensemble (EnKF) et permet de faire soit de l'estimation de paramètres, soit de l'estimation d'état. La maquette en " estimation de paramètres " est testée et validée par une série d'expériences jumelles. On a assimilé des pseudo-observations de hauteurs et d'anomalies d'eau le long des traces du satellite SWOT, afin de corriger les coefficients de Manning du lit de la rivière, avec possibilité d'étendre à d'autres paramètres. Les premiers résultats montrent que la maquette est capable de retrouver la bonne distribution des coefficients de Manning en assimilant les hauteurs d'eau et les anomalies. Pour l'estimation d'état, on réalise des étapes d'assimilation journalières pour corriger le stock d'eau initial (condition initiale du modèle), en assimilant des débits estimés à partir de séries altimétriques de côtes d'eau ENVISAT. A partir de courbe de tarage hauteurs d'eau-débits calibrées sur le bassin de l'Amazone avec le modèle hydrologique MGB-IPH, les côtes d'eau ont été transformées en " débits altimétriques " que l'on assimile alors dans la maquette. Ces expériences d'estimation d'état nous permettent de sortir du cadre idéalisé des expériences jumelles en assimilant des données réelles, mais nous permet aussi de tester l'apport d'un premier jeu de données de débits provenant de mesures satellites, qui préfigure le futur produit de débit SWOT. Les résultats montrent que les erreurs sur le débits sont globalement améliorées : le run libre donne un RMSE de 2,79x103 m3/s (73,6 %) par rapport aux données in situ disponible sur le bassin et le run corrigé un RMSE de 1,98 x 103 m3/s (53,9 %). / Scientific objective of this PhD work is to improve water fluxes estimation on the continental surfaces, at interanual and interseasonal scale (from few years to decennial time period). More specifically, it studies contribution of remotely-sensed measurements to improve hydrology model. Notably, this work focuses on the incoming SWOT mission (Surface Water and Ocean Topography, launch scheduled for 2021) for the study of the continental water cycle at global scale, and using the land surface model ISBA-TRIP. In this PhD work, I explore the potential of satellite data to correct both input parameters of the river routing scheme TRIP and its state variables. To do so, a data assimilation platform has been set to assimilate SWOT virtual observation as well as discharge estimated from real nadir altimetry data. Beforehand, it was necessary to do a sensibility analysis of TRIP model to its parameters. The aim of such study was to highlight what are the most impacting parameters on SWOT-observed variables and therefore select the ones to correct via data assimilation. The sensibility analysis (ANOVA) has been led on TRIP main parameters. The study has been done over the Amazon basin. The results showed that the simulated water levels are sensitive to local geomorphological parmaters exclusively. On the other hand, the simulated discharges are sensitive to upstream parameters (according to the TRIP river routing network) and more particularly to the groundwater time constant. Finally, water anomalies present sensitivities similar to those of the water levels but with more pronounced temporal variations. These results also lead me to do some choices in the implementation of the assimilation scheme and have been published. Therefore, in the second part of my PhD, I focused on developing a data assimilation platform which consists in an Ensemble Kalman Filter (EnKF). It could either correct the model input parameters or directly its state. A series of twin experiments is used to test and validate the parameter estimation module of the platform. SWOT virtual-observations of water heights and anomalies along SWOT tracks are assimilated to correct the river manning coefficient, with the possibility to easily extend to other parameters. First results show that the platform is able to recover the "true" Manning distribution assimilating SWOT-like water heights and anomalies. In the state estimation mode, daily assimilation cycles are realized to correct TRIP river water storage initial state by assimilating ENVISAT-based discharge. Those observations are derived from ENVISAT water elevation measures, using rating curves from the MGB-IPH hydrological model (calibrated over the Amazon using in situ gages discharge). Using such kind of observation allows going beyond idealized twin experiments and also to test contribution of a remotely-sensed discharge product, which could prefigure the SWOT discharge product. The results show that discharge after assimilation are globally improved : the root-mean-square error between the analysis discharge ensemble mean and in situ discharges is reduced by 28 \%, compared to the root-mean-square error between the free run and in situ discharges (RMSE are respectively equal to 2.79 x 103 m3/s and 1.98 x 103 m3/s).

Le véhicule est un système dynamique complexe, composé de différents sous-systèmes de nature différente (moteur, système de freinage, suspension ...). Chaque sous-système est décrit par un modèle mathématique dépendant d’un nombre important de paramètres, très souvent incertains (méconnaissance, manque de mesures,…). L’incertitude sur les paramètres se propage à travers le modèle et se retrouve sur la sortie. Cette dernière représente les forces et moments mis en jeu dans le véhicule. L’incertitude sur la sortie n’est pas toujours tolérable pour des raisons de sécurité, précision,…Situé dans ce contexte, les travaux de la thèse consistent à proposer des méthodes d’analyse de sensibilité permettant de déterminer les paramètres dont les incertitudes ont un effet significatif sur le comportement d’un système donné, en particulier le véhicule. Dans une première partie, le cas des modèles à paramètres dépendants et suivant une distribution arbitraire est étudié. Une méthode, basée sur la décorrélation des paramètres par la décomposition de Cholesky, a été proposée. Pour résoudre le problème de la distribution arbitraire, l’approximation par polynôme du chaos arbitraire est adoptée, en construisant une base orthonormale en termes de moments statistiques non centrés des paramètres. Les indices de sensibilité, permettant de quantifier la contribution de chaque paramètre à la variance de la sortie, sont obtenus directement à partir des coefficients des polynômes du chaos ainsi obtenus. La méthode proposée est appliquée et validée sur un modèle de pneumatique. Dans la deuxième partie, le cas des modèles dynamiques est traité. Une méthode basée sur les dérivées partielles est explorée, puis une approche alternative est proposée. Elle utilise de façon originale des outils de l’Automatique, les grammiens d’atteignabilité et d’observabilité. L’influence des paramètres sur l’énergie consommée en entrée et restituée par le système en sortie est ainsi déterminée. L’avantage de cette technique est que les paramètres peuvent être classifiés selon leurs influences sur l’énergie consommée ou restituée, tout au long de la dynamique du système. D’autre part, l’étude de la sensibilité des paramètres sur les échanges de l’énergie, permet de déterminer un placement optimal des paramètres pour une optimisation de l’énergie consommée et restituée en sortie. Les deux méthodes proposées sont appliquées et validées sur un modèle bicyclette décrivant le comportement dynamique d’un véhicule. Dans la dernière partie, des tests sur véhicule d’essais ont été réalisés sur circuit. Les différentes approches d’analyse de sensibilité ont été appliquées sur les résultats d’essais, afin de recaler des modèles de pneumatique. / The vehicle is a complex dynamic system, composed of various subsystems of different kind (engine, braking system, suspension, etc.). Each subsystem is described by a mathematical model depending on a significant number of parameters, very often uncertain (unknown, lack of measures, etc.). The uncertainty on the parameters is propagated through the model and takes place on the model output. The model output represents the forces and moments involved in the vehicle. The uncertainty on the model output is not always tolerable for safety reasons, precision, etc. In this context, the aim of the thesis is to propose sensitivity analysis methods allowing to determine parameters whose uncertainties have a significant effect on the behavior of a given system. In the first part, the case of models with dependent parameters which follow an arbitrary distribution is studied. A method based on the decorrelation of the parameters using the decomposition of Cholesky, is proposed. To solve the problem of the arbitrary distribution, an approximation using arbitrary polynomial chaos is adopted and an orthonormal data basis is constructed in terms of non central statistical moments of parameters. Sensitivity indices, allowing to quantify the contribution of every parameter to the model output variance, is directly obtained from the polynomial chaos coefficients.The proposed method is applied and validated on a tyre model. In the second part, the case of the dynamic models is studied. A method based on partial derivative is explored. Then a new alternative approach is proposed. This method uses in an original way the control theory tools, the reachability and observability Gramians. The influence of the parameters is formulated in terms the energy consumed and restored by the system. The advantage of this technique is that the parameters can be classified according to their influences on the consumed or restored energy throughout the system dynamics. On the other hand, the study of the parameters sensitivity based on ratio energy exchanged, allows to determine an optimal placement of the parameters for an optimization of consumed and/or restored energy. Both proposed methods are applied and validated using bicycle model describing vehicle dynamic behavior. Finally, the various sensitivity approaches are applied to adjust tyre model parameters using vehicle measurements acquired during a steady-state maneuver.

L'hévéa (Hevea brasiliensis) est la seule source de caoutchouc naturel commercialisé à travers le monde. En Afrique et en Asie, la maladie 'Corynespora Leaf Fall' (CLF), causée par le champignon nécrotrophe Corynespora cassiicola, affecte les plantations hévéicoles en provoquant des défoliations massives sur les clones les plus sensibles. L’évaluation précoce de la sensibilité des clones dans les programmes de sélection est un enjeu majeur pour écarter les individus les plus sensibles des programmes de développement et ainsi réduire la pression de la maladie. Une des méthodes d’évaluation envisagée consiste à tester indirectement la sensibilité des clones aux effecteurs fongiques responsables de la virulence (test toxinique). Parmi tous les effecteurs potentiels du champignon identifiés in silico, seule la cassiicoline Cas1 a été purifiée et caractérisée à ce jour. Il s’agit d’une petite glycoprotéine sécrétée qui jouerait un rôle dans les phases précoces de l’infection en induisant la nécrose des tissus. Les souches porteuses du gène Cas1 sont parmi les plus agressives sur les clones d'hévéa testés. Néanmoins, certaines souches de C. cassiicola ne produisant pas de cassiicoline présentent tout de même une agressivité modérée, suggérant l'implication d'autres effecteurs dans l'établissement de la maladie CLF. Les objectifs de cette thèse sont (i) de déterminer si la sensibilité à la cassiicoline Cas1 est un critère de sélection pertinent pour identifier les clones d’hévéa les plus sensibles à la maladie CLF, et (ii) d’identifier chez l’hévéa des facteurs de sensibilité à la cassiicoline Cas1. Nous avons d'abord analysé l’inoculum naturel et montré que les souches porteuses du gène Cas1 représentent un quart de la population de C. cassiicola dans les plantations d’hévéa d’Afrique de l’Ouest, le reste étant majoritairement constitué de souches dépourvues du gène codant la cassiicoline (Type A/Cas0). Nous avons ensuite créé un mutant de délétion du gène Cas1 pour la souche de référence CCP et comparé sa virulence à celle de la souche sauvage. Nous avons ainsi pu montrer que la cassiicoline Cas1 est bien un effecteur de nécrotrophie déterminant pour la virulence de C. cassiicola chez l’hévéa puisque la souche délétée perd toute virulence sur les clones testés. Enfin, nous avons recherché chez l'hévéa des facteurs de sensibilité à la cassiicoline Cas1 à travers deux approches. La technique de "double hybride en levures" nous a permis d'identifier une trentaine de protéines candidates qui pourraient interagir physiquement avec la toxine. Une approche transcriptomique, nous a permis d’identifier les gènes d’hévéa dont l’expression est modifiée suite à l’application de la cassiicoline purifiée, en comparant un clone sensible (PB260) et un clone tolérant (RRIM600). En conclusion, ces travaux ont permis de mieux comprendre les mécanismes impliqués dans l'interaction compatible entre C. cassiicola et l'hévéa et ouvrent la voie de la sélection assistée par effecteur. / The rubber tree (Hevea brasiliensis) is the primary commercial source of natural rubber worldwide. In Asia and Africa, H. brasiliensis is affected by the Corynespora leaf fall (CLF) disease, caused by the broad-spectrum necrotrophic fungus Corynespora cassiicola. During severe attacks, massive fall of young leaves can occur in susceptible cultivars. Early evaluation of the susceptibility of rubber clones in breeding programs is required to avoid developing highly susceptible clones that would amplify the disease. An indirect phenotyping procedure envisaged consists in testing the sensitivity to the fungal toxins (or effectors) rather than the susceptibility to the fungus itself (toxin test). Among all putative effectors identified in silico, only cassiicolin Cas1 has been purified and characterized to date. This small secreted glycoprotein was for long suspected to play a role in the early phase of infection by inducing tissue necrosis. Strains carrying the Cas1 gene are the most aggressive on tested rubber clones. However, strains without cassiicolin gene (called Cas0) still show moderate aggressiveness, suggesting the existence of effectors other than cassiicolin. The objectives of this study are (i) to determine if susceptibility to cassiicolin Cas1 is a relevant selection criterion to eliminate the rubber clones most susceptible to CLF disease, and (ii) identify molecular factors involved in the sensitivity to Cas1, in rubber tree. We have thus analyzed the typology of a large set of C. cassiicola isolates collected from various rubber plantations in West Africa. Our results show that isolates carrying the cassiicolin isoform Cas1 are widely represented, but that the most represented type (A/Cas0) are isolates without cassiicolin gene. Here we show that deletion of the cassiicolin gene in the isolate CCP resulted in a total loss of virulence. This clearly demonstrated that cassiicolin is indeed a necrotrophic effector required for the virulence of isolate CCP in rubber tree. Finally, we have investigated susceptibility factors to cassiicolin Cas1 on rubber tree with two different approaches. We identified about thirty candidate proteins that could physically interact with the toxin, through the two-hybrid assay. A transcriptomic approach allowed us to identify the rubber genes differentially expressed in response to the purified cassiicolin, comparing a susceptible clone (PB260) and a tolerant clone (RRIM600). In conclusion, we think that the necrotrophic effector Cas1 can be an interesting tool for effector-based selection of tolerant clones for African plantations; however, efforts should also be placed on A/Cas0 isolates, in order to identify potential necrotrophic effector(s) responsible for their virulence. This would enlarge the potential of effector-based selection.

Les Inhibiteurs de l'activité Tyrosine Kinase (ITK) de BCR-ABL (Imatinib (IMA), Nilotinib (NIL) et Dasatinib (DAS)) ont révolutionné le traitement de la Leucémie Myéloïde Chronique (LMC), mais la cinétique et l'intensité des réponses thérapeutiques restent variables. Par ailleurs, plusieurs travaux démontrent qu'il persiste chez la majorité des patients des cellules souches leucémiques (CSL) CD34+ résistantes aux ITK et capables de reconstituer la maladie. Partant du principe que la thérapie ciblée (les ITK) devait atteindre le compartiment cellulaire et du constat qu'aucune méthode ne permettait d'évaluer la quantité d'ITK dans les cellules malignes vivantes, nous avons développé un procédé en cytométrie en flux pour quantifier ces molécules dans les cellules de la LMC. Nous avons ainsi démontré que la mort cellulaire des lignées K562 et KCL22 à 24h est étroitement corrélée à la quantité d'IMA accumulée dès la 1ère heure. L'application du procédé aux cellules primaires a montré un taux intracellulaire d'ITK dépendant des caractéristiques des cellules et variable d'un sujet à l'autre (Article 1). Pour l'instant, en raison de l'hétérogénéité de notre cohorte, nous n'avons pas pu mettre en évidence de corrélation entre l'accumulation des ITK et la réponse thérapeutique de la LMC. Notre procédé nous a permis de suivre l'accumulation in vivo du DAS dans les blastes circulants d'un patient LMC en phase d'acutisation, en parallèle de la réactivation de pSyk348 - que nous avons identifié comme marqueur de progression - au moment de l'échappement au DAS (Article 2). Un avantage majeur du procédé est la possibilité d'analyser les différentes sous-populations, dont les cellules CD34+ de LMC. Ces dernières ont un taux d'ITK intracellulaire plus faible que les cellules matures, voire absent chez certains patients. Pour l'instant une corrélation significative avec les tests clonogéniques effectués en parallèle est retrouvée seulement avec le DAS. Enfin, nos résultats préliminaires suggèrent des différences entre les cellules CD34+ du sang et de la moelle. En conclusion, ce procédé permet d'évaluer la quantité d'ITK dans des sous-populations cellulaires précises et viables. Nous envisageons de poursuivre ce projet par l'évaluation de l'intérêt d'un dosage précoce du taux d'ITC intracellulaire in vivo (après la 4ème prise) d'une part et d'autre part par l'étude de l'influence du microenvironnement sur la résistance des CSL de LMC aux ITK et sur certaines dérégulations propres à ce compartiment cellulaire. / The Tyrosine Kinase Inhibitors (TKI) of BCR-ABL (Imatinib (IMA), Nilotinib (NIL) and dasatinib (DAS)) have revolutionized the treatment of Chronic Myeloid Leukemia (CML). However therapeutic responses remain variable. Moreover, several studies showed that most patients have persistent CD34+ leukemic stem cells (LSCs) resistant to TKI and the origin of disease relapse. Given that the targeted therapy (TKI) should reach malignant cells and that no method was able to assess the amount of TKI in viable target cells, we have developed a process by flow cytometry for TKI quantification in target cells. By using K562 and KCL22 cell lines we showed that cell death at 24hrs was closely related to IMA uptake after one hour of incubation. We then applied our method to primary cells and showed an intracellular level of IMA, NIL and DAS dependent on cell characteristics and heterogeneous from one subject to another (Article 1). Probably because of the heterogeneity of our series, we did not find any correlation between the accumulation of TKI and therapeutic response of CML. Moreover, we used our process to observe a decrease in DAS accumulation in vivo in circulating blasts of a CML patient with acute transformation, in spite of significant DAS uptake, we observed a recurrence of Syk phosphorylation in Y348 that we identified as a potential marker of acutisation, at the same time of disease resistance (Article 2). A major advantage of our process is the possibility to analyze the different cell subsets, including CD34+ CML cells. These cells had a lower (even absent in cells from some patients) level of intracellular TKI compared to mature cells. The clonogenic assays performed in parallel showed a significant correlation with DAS only. Finally, our preliminary results suggest differences between CD34+ cells from blood and those from bone marrow. In conclusion, our process allows evaluating the amount of TKI in viable cell subpopulations. This project will be continued with i) the study of the potential interest of the early evaluation of in vivo intracellular level of TKI (after the fourth dose) and ii) the influence of the microenvironment on CSL resistance to TKI and epigenetics deregulations.

Les capteurs acoustiques à ondes de Love constituent une solution avantageuse pour la détection de grandeurs (bio)chimiques en milieux liquides. Ces capteurs présentent par ailleurs le potentiel notoire de découler d'une industrie mature (celle des filtres à ondes de surface) et bénéficient d'avantages de techniques avérés (sensibilité gravimétrique, compensation des effets thermiques, possibilité de mesures différentielles). Ces travaux ont permis de développer des systèmes de mesure à base de capteurs à ondes acoustiques de surface en phase liquide. Des outils théoriques ont été validés en ce sens. Deux ensembles de technologies ont été utilisés pour la fabrication d'un système d'encapsulation réalisé sur tranche et nécessaire au fonctionnement en milieux liquide, l'un à base de polymères et l'autre ayant recours au silicium et au verre. Une étude détaillée a été effectuée sur l'effet de l'ajout du système d'encapsulation sur le chemin de la propagation des ondes acoustiques. La validation du système de mesure réalisé a été obtenue par la détection des nanoparticules d'or en milieu liquide. Le suivi fidèle et en temps réel par le capteur des différentes étapes de détection a montré tout l'intérêt des capteurs acoustiques à ondes de Love par rapport aux méthodes de mesure classiques de la biochimie analytique.

Ce travail se compose de deux parties relevant d'applications industrielles différentes. <br />La première traite d'une antenne spatiale réseau active. <br />Il faut d'abord calculer les lois d'alimentation pour satisfaire les contraintes de rayonnement. Nous transformons un problème avec de nombreux minima locaux en un problème d'optimisation convexe, dont l'optimum est le minimum global du problème initial, en utilisant le principe de conservation de l'énergie. <br />Nous résolvons ensuite un problème d'optimisation topologique: il faut réduire le nombre d'éléments rayonnants (ER). Nous appliquons une décomposition en valeurs singulières à l'ensemble des modules optimaux relaxés, puis un algorithme de type gradient topologique décide les regroupements entre ER élémentaires. <br /><br />La deuxième partie porte sur une simulation type boîte noire d'un accident chimique. <br />Nous effectuons une étude de fiabilité et de sensibilité suivant un grand nombre de paramètres (probabilités de défaillance, point de conception, et paramètres influents). Sans disposer du gradient, nous utilisons un modèle réduit. <br />Dans un premier cas test nous avons comparé les réseaux neuronaux et la méthode d'interpolation sur grille éparse Sparse Grid (SG). Les SG sont une technique émergente: grâce à leur caractère hiérarchique et un algorithme adaptatif, elles deviennent particulièrement efficaces pour les problèmes réels (peu de variables influentes). <br />Elles sont appliquées à un cas test en plus grande dimension avec des améliorations spécifiques (approximations successives et seuillage des données). <br />Dans les deux cas, les algorithmes ont donné lieu à des logiciels opérationnels.

L'exploration et la production pétrolière en mer s'étendent vers des profondeurs d'eau sans cesse croissantes. Dans le Golfe de Guinée ou le Golfe du Mexique, les compagnies pétrolières exploitent actuellement des champs situés par des profondeurs d'eau de 1500 m à 2000 m. Les sols marins rencontrés sur ces zones d'offshore très profond présentent des caractéristiques particulières, différentes de celles des sédiments rencontrés sur le plateau continental. Ces sont essentiellement des sédiments argileux très fins normalement consolidés ou sous-consolidés dotés d'un comportement mécanique spécifique et complexe. La résistance au cisaillement non drainé est en général très faible, mais curieusement, sur certaines zones, on trouve en surface une couche avec des cohésions dix fois plus élevées qu'au dessous. Les approches conventionnelles ne permettent pas d'expliquer cette couche indurée. L'objectif de cette thèse a été d'améliorer la compréhension du comportement mécanique de ces sols de grandes profondeurs et d'étudier en particulier l'effet de la minéralogie, de la physico chimie et de la microstructure. Plusieurs hypothèses ont été envisagées pour expliquer l'origine de la couche indurée en surface : effet physico-chimique, bioturbation, vitesse de sédimentation. Les mesures physico chimiques et mécaniques effectuées sur des carottes disponibles ne permettent pas de trancher de façon définitive. Il est probable qu'il n'existe pas une cause unique. Plusieurs améliorations des procédures des essais d'identification des sols ont été proposées (teneur en matière organique, minéralogie, granulométrie). Les propriétés thixotropes de ces sols grands fonds ont été caractérisées par des mesures rhéologiques. Le comportement mécanique des sols a été étudié par des essais oedométriques et des essais triaxiaux. Les sédiments des grands fonds du Golfe de Guinée sont caractérisés par une forte compressibilité, éventuellement liée à la présence importante de smectite. La déstructuration du sol naturel en cours de compression a été bien observée. Les conditions expérimentales et les procédures opérationnelles d'essais triaxiaux drainés et non drainés sous très faibles contraintes ont été améliorées. La sensibilité des sédiments s'est démontrée être un paramètre bien adapté pour décrire le comportement d'un sédiment naturel structuré tel que celui du Golfe de Guinée. La microstructure du sol a été étudiée à l'aide d'analyse de Porosimétrie au Mercure et d'observations au Microscope Électronique à Balayage. Les observations ont apporté des éléments nécessaires pour clarifier le mécanisme de déstructuration du sol au niveau inter-aggrégats.

Cette thèse aborde le problème de diagnostic à base de modèles pour la classe des systèmes dynamiques modélisés sous forme LPV (Linéaires à Paramètres Variants). Nous présentons une nouvelle méthode de synthèse de filtres de détection et localisation robustes. Une condition suffisante est établie pour garantir les performances en terme de sensibilité du signal indicateur de défauts vis à vis de la classe de défauts considérés. La méthode proposée permet également de formuler des contraintes de robustesse vis-à-vis des paramètres variants dans le temps et des perturbations exogènes. L'approche permet de prendre en compte la loi de commande dans la synthèse du filtre de diagnostic. Le problème de synthèse est formulé comme un problème d'optimisation convexe sous contraintes et pouvant être résolu efficacement par les techniques LMI (Inégalités Linéaires Matricielles).<br />La méthodologie est appliquée à des exemples académiques et à un système industriel se prêtant particulièrement bien à une modélisation LPV, le circuit secondaire d'une centrale nucléaire. Les résultats obtenus montrent l'efficacité de la méthode.

Les travaux présentés dans cette thèse portent sur l'étude de la robustesse de la conception de mécanismes. Ses principales contributions résident dans la détermination d'un indice de robustesse, le développement de deux méthodes d'analyse de sensibilité pour les manipulateurs d'architecture parallèle de type Delta-Linéaire, la formulation d'une procédure de synthèse de tolérances et l'étude de la robustesse d'une famille de manipulateurs d'architecture sérielle génériques et non-génériques<br />à trois degrés de liberté. Le mémoire est ainsi divisé en quatre chapitres. Le premier chapitre est consacré à une énumération des propriétés générales des mécanismes étudiés, à une étude bibliographique de la conception robuste et à la formulation d'un problème de conception robuste. Le deuxième chapitre traite de l'analyse de sensibilité de l'Orthoglide, manipulateur d'architecture parallèle de type Delta-Linéaire à trois degrés de liberté de translation. L'étude permet de connaître la sensibilité<br />de la situation de l'effecteur du manipulateur aux variations de ses paramètres géométriques et de repérer les configurations pour lesquelles cette sensibilité est minimale et maximale. Le troisième chapitre présente un indice de robustesse optimal pour<br />les mécanismes étudiés et une procédure de synthèse de tolérances dimensionnelles décomposée en deux étapes séquentielles. Par ailleurs, ils sont illustrés par plusieurs études de cas, notamment un amortisseur et un manipulateur d'architecture parallèle. Finalement, le quatrième chapitre décrit une étude de la robustesse d'une famille de manipulateurs d'architecture sérielle à trois degrés de liberté. Cette étude vise à identifier les corrélations entre les notions de robustesse et de généricité.<br />A cet effet, différentes notions de la robotique sont exploitées, telles que la parcourabilité, la précision et la dextérité d'un manipulateur. Il s'avère que la généricité d'un manipulateur n'a pas d'influence sur ses performances cinématiques, ni sur la sensibilité de la position de son effecteur aux variations de ses paramètres géométriques.