Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Introdução: O diagnóstico secundário mais frequente em pacientes oncológicos é a desnutrição, que pode afetar até 80% dos doentes. Evidências apontam que a desnutrição está associada a maior morbidade e mortalidade, pior resposta ao tratamento, aumento de custos hospitalares e piora da qualidade de vida. Objetivo: determinar a prevalência de desnutrição e mensurar a qualidade de vida nos pacientes oncológicos submetidos à quimioterapia na UNACON-RR. Materiais e métodos: o estudo quantitativo, tipo corte transversal, avaliou o estado nutricional dos pacientes através de métodos objetivos (IMC, percentual de gordura e área muscular do braço) e subjetivos (ANSG-PPP) e a qualidade de vida através do WHOQOL-Bref. Para caracterizar a população foram coletados dados sócioeconômicos e clínicos. Resultados: Entre os homens, os tumores do TGI foram mais prevalentes (58,5%), enquanto entre as mulheres destacou-se o de mama (52%). A maioria dos pacientes foi classificado como eutrófico (52,2%) e apenas 7,5% estavam desnutridos quando avaliados pelo IMC. Todos os pacientes com desnutrição tinham câncer do TGI, representando 24% destes. Nenhuma mulher com câncer de mama apresentou desnutrição por este método de avaliação. A avaliação pela ANSG-PPP mostrou que 70,1% dos pacientes estavam desnutridos. Dos pacientes com câncer do TGI 88% apresentaram desnutrição, enquanto 35,3% das mulheres com câncer de mama apresentaram esse diagnóstico. Quanto a qualidade de vida o domínio mais afetado foi o físico em todos os grupos de pacientes. Os pacientes bem nutridos apresentaram qualidade de vida significativamente superior aos pacientes desnutridos. Conclusão: Houve comprometimento do estado nutricional nos pacientes, sobretudo quando avaliados pela ASNG-PPP, sendo este um método mais sensível em relação aos métodos objetivos. A qualidade de vida dos pacientes apresentou-se comprometida, sobretudo no domínio físico e houve forte correlação com o estado nutricional. / Introduction: The most common secondary diagnosis in cancer patients is malnutrition, affecting up to 80% of patients. Evidences show that malnutrition is associated with increased morbidity and mortality, poorer response to treatment, increased hospital costs and poorer quality of life. Objective: To determine the prevalence of malnutrition and measure the quality of life in cancer patients undergoing chemotherapy at Unacon-RR. Materials and methods: Quantitative, cross-sectional study, assessing the nutritional status of patients through objective methods (BMI, percentage of fat and arm muscle area) and subjective methods using the PG-SGA assessment, and the quality of life WHOQOL-Bref questionnaire. Socioeconomic and clinical data were collected to characterize the population. Results: Among men, gastrointestinal tumors were more prevalent (58.5%), while among women, breasts were the prevalent site (52%). The majority of patients were classified as eutrophic (52.2%) and only 7.5% were malnourished based by their BMI. All malnourished patients had gastrointestinal cancer, representing 24% of the cases. No woman with breast cancer presented malnutrition by this method of assessment. The assessment by PG-SGA, showed that 70.1% of patients were malnourished, represented by 88% of patients with gastrointestinal cancer, and 35.3% of women with breast cancer. The quality of life assessment reveled that the most affected domain was the physical, in all groups of patients. The well-nourished patients had significantly higher quality of life than malnourished patients. Conclusion: There was compromised nutritional status in patients, especially when evaluated by PG-SGA, which turned out as a more sensitive method, compared to the other objective methods. The quality of life of patients was compromised, especially in the physical domain and there was a strong correlation with nutritional status.

3-M syndrome (named after three authors who first described the condition) is an autosomal recessive condition characterised by pre- and post-natal growth impairment, facial dysmorphism and radiological features (slender long bones and tall vertebral bodies). It is caused by loss of function mutations in the Cullin 7 (CUL7) and Obscurin-like 1 (OBSL1) genes. CUL7 is a protein involved in ubiquitination (the process of targeted protein degradation) and OBSL1 is a putative cytoskeletal adaptor protein. The mechanisms through which loss of function mutations in OBSL1 or CUL7 lead to growth impairment is unclear but previous work suggests impaired placental function and altered insulin-like growth factor 1 (IGF-1) signaling as possibilities. The overall aim of this study was to elucidate the mechanisms underlying growth impairment in 3-M syndrome. Initially phenotypic data was collected on a cohort of patients and a genotype-phenotype comparison was undertaken. Skin fibroblast cell lines were derived from four patients with 3-M syndrome and used to study growth hormone (GH) and IGF-1 signal transduction, cell proliferation and apoptosis. Subsequently a hypothesis generating approach to identify novel mechanisms underlying 3-M growth impairment was undertaken in whole transcriptome and metabolomic studies. In addition an animal model using morpholino oligonucleotide mediated knock down of OBSL1 in Xenopus tropicalis was developed to study the effects on growth in a non placenting vertebrate to determine if the growth impairment seen in 3-M syndrome is independent of placental function. Cell proliferation was reduced in 3-M fibroblasts while apoptosis was not different from controls. No differences in GH signal transduction were identified but reduced activation of AKT following IGF-1 stimulation was identified in 3-M fibroblast cell lines. IGF2 was identified as the top downregulated probeset in 3-M fibroblasts compared to control in the whole genome transcriptome analysis. Metabolomic changes related to energy metabolism were identified in 3-M syndrome fibroblasts. Knock down of xtOBSL1 using two independent morpholinos resulted in growth impairment at embryonic stage 50, suggesting the growth impairment seen is at least in part independent of placental function. These studies suggest impaired placental function is not a key component of the growth impairment in 3-M syndrome. Impairment of IGF-1 signal transduction and IGF2 silencing are likely to contribute to the growth impairment in 3-M syndrome. The mechanisms relating to this IGF2 silencing require further studies.

Orientador: Tomomasa Yano / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia / Made available in DSpace on 2018-08-27T06:09:15Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Cordeiro_MelinaAparecida_M.pdf: 3889960 bytes, checksum: 3e92b071b7e108ebb8bff09fe751b180 (MD5) Previous issue date: 2015 / Resumo: O Resumo poderá ser visualizado no texto completo da tese digital / Abstract: The Abstract is available with the full electronic digital document / Mestrado / Microbiologia / Mestra em Genética e Biologia Molecular

Untersuchungen zeigen, dass Kinder mit einem Geburtsgewicht und/oder einer Geburtslänge unterhalb der 3. Perzentile der populationsspezifischen Norm (SGA) u. a. ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre und metabolische Krankheitsbilder haben. Mausembryonen mit einer Funktionseinschränkung der PDPK1 sind überlebensfähig, haben aber ein um 40-50 Prozent vermindertes Längenwachstum als Wurfgeschwister. Im Rahmen dieser Arbeit wurden bei 111 SGA-Kindern mit nachgewiesenem proportioniertem Kleinwuchs ohne Aufholwachstum, dem Phänotyp einer IGF1 Resistenz und einem im Vorfeld ausgeschlossenem IGF1 Rezeptordefekt die Nukleotidabfolge der kodierenden Bereiche der PDPK1 untersucht. Dabei konnte für die Exons 1, 3 und 4, sowie 7 bis 14 eine PCR-Reaktion etabliert werden, wobei das PCR Produkt mittels dHPLC und/oder Sequenzierung untersucht wurde. Methodische Probleme ergaben sich aus der Existenz eines Pseudogen, sodass für die Exons 2-10 eine Vor-PCR etabliert werden musste. Aufgrund der Länge des homologen Bereichs und der damit verbundenen relativ weiten Entfernung zu spezifischen Primerbindungsstellen konnten nicht alle Exons mit ausreichender Spezifität amplifiziert werden. Es wurden insgesamt 6 verschiedene intronische Varianten bei 11 Patienten nachgewiesen, welche bisher in der Literatur noch nicht beschrieben worden sind. Ob oder in wie weit diese Sequenzvarianten eine Rolle bei der Entwicklung des SGA-Phänotyps der Kinder gespielt haben, ist aufgrund der Lokalisation außerhalb der Exons bzw. wegen ihres seltenen Auftretens auch in der Gesundpopulation unklar. Möglich wären z. B. Wechselwirkungen mit Promoterregionen und eine daraufhin eingeschränkte Funktion der Aktivität der PDPK1. Weiterführende methodische Optimierungen oder alternative Analysetechniken sowie die Untersuchung größerer Patientenkollektive mit geeigneten Kontrollgruppen werden helfen, die Relevanz der PDPK1 bei der Ausprägung eines isolierten Minderwuchses bei Patienten mit IGF1-Resistenz zu etablieren.

Der IGF1R gehört zur Familie der transmembranären Tyrosinkinaserezeptoren. Als Mediator der biologischen Effekte von IGF1 und IGF2 belegt er eine zentrale Rolle im Zellwachstum und der Zelldifferenzierung. Seit 2003 wurden bis heute über 20, vor allem heterozygote IGF1R Mutationen publiziert. Die erste der bisher zwei veröffentlichten homozygoten IGF1R Mutationen erschien im Jahr 2012. Bis zu diesem Zeitpunkt legten Untersuchungen transgener IGF1R knockout Mäuse eine Unvereinbarkeit solcher Mutationen mit dem Leben nahe. Versuche zeigten, dass die mutationstragenden Mäuse unmittelbar nach Geburt an respiratorischem Versagen starben. Hieraus wurde abgeleitet, dass humane homozygote Mutationsträger mit komplettem Funktionsverlust ebenfalls nicht lebensfähig wären. Ziel dieser Arbeit war die molekularbiologische Aufarbeitung des zum damaligen Zeitpunkt noch einzigartigem homozygoten Trägerstatus der Indexpatientin. Das Interesse lag vor allem auf der Genotyp-Phänotyp Korrelation, da es sich aller Wahrscheinlichkeit nach nicht um einen völligen Funktionsverlust der Allele handeln konnte. Bei dieser Patientin lag eine Missense Mutation – Aminosäureaustausch von Glutamat zu Aspartat an Position 56 des IGF1R – in der ligandenbindenden Domäne L1 vor. Phänotypisch zeigte die Patientin neben ihrem proportionierten Kleinwuchs, ein rundes Puppengesicht mit großen Augen, sehr dichten schwarzen Augenbrauen und einem dichten Kopfhaarwuchs mit einem tiefen nuchalen Haaransatz. Die molekularbiologische Untersuchung dieser Mutation erfolgte sowohl an Hautfibroblasten der Indexpatientin als auch rekombinant in Säugerzellen. Die in vitro Untersuchungen dieser homozygoten IGF1R(E56D) Mutation, legten im Wesentlichen folgende Ergebnisse dar: 1. Die Expression der IGF1R Untereinheiten wurde mittels Immunoblotting untersucht und zeigte im Falle des mutierten Rezeptors eine substantielle Erhöhung des Prorezeptors auf Kosten der reifen α- und β-Untereinheiten. Dies lässt auf eine gestörte Prozessierung in die Rezeptoruntereinheiten schließen. 2. Die IGF1 induzierte Autophosphorylierungskapazität des mutierten Rezeptors, ebenfalls mittels Immunoblot visualisiert, war substantiell verringert. Eine Quantifizierung der pIGF1R Signale auf das Gesamtprotein im Vergleich zur Normalisierung auf den unphosphorylierten IGF1R legte nahe, dass die Aktivierungskinetik des mutierten Rezeptors unverändert ist. Anzunehmen ist, dass aufgrund der fehlerhaften Prozessierung des Prorezeptors der funktionelle IGF1R quantitativ beeinträchtigt ist. 3. Eine Abnahme der Aktivierung der intrazellulären Signalkaskade, die anhand des Signalproteins B/AKT untersucht wurde, konnte nicht in allen untersuchten Zelllinien bestätigt werden. 4. Die Oberflächenexpression des mutationstragenden Rezeptors wurde im Durchflusszytometer untersucht. Einhergehend mit der verminderten Expression reifer IGF1R Untereinheiten war die Oberflächenexpression des Rezeptors signifikant verringert. Diese Ergebnisse zeigten, dass die Mutation quantitative Auswirkung auf die Prozessierung und Oberflächenexpression des IGF1R hat. Im Gegensatz zum völligen Funktionsverlust des Rezeptors im knock-out Mausmodell, bestand hier eine Restaktivität, weshalb man von einem hypomorphen Charakter dieser Mutation spricht. Diese Ergebnisse lassen auf einen kausalen Zusammenhang zwischen der Mutation und dem IGF1-resistenten Phänotyp der Schwestern schließen. Phänotypisch ähneln biallele Mutationsträger den bisher publizierten heterozygoten Individuen. Die biallelen Indexpatienten zeigen allerdings eine ausgeprägtere Hormonresistenz, einen markanteren Wachstumsrückstand und vermehrt Komorbiditäten (z.B. Störungen der Glukosehomöostase). Eine Korrelation dieser Merkmale mit der Lokalisation der Mutation und dem Trägerstatus lässt sich allerdings erst mit der Identifizierung weiterer Patienten endgültig klären.:Inhaltsverzeichnis 2 1.1 Wachstum als lebenslanger Prozess 3 1.2 IGF1 und IGF2 in der pränatalen Wachstumsphase 4 1.3 Die Ätiologie und Pathogenese des Kleinwuchses 5 1.5 Pathologien der somatotropen Achse 8 1.6 Der Insulin-like growth factor 1 Rezeptor 9 1.7 IGF1R Mutationen 13 2 Fragestellung 14 3 Material und Methoden 15 3.1 Patientin 15 3.2 Molekulargenetik 16 3.3 Molekularbiologie 17 3.3.1 Basismethoden 17 3.3.2 Plasmide, Klonierungen und ortsgerichtete Mutagenese 18 3.4 Zellkultur 19 3.4.1 Transiente Transfektion 21 3.4.2 Immunoblotting 21 3.4.3. Durchflusszytometrie 23 4. Ergebnisse 24 4.1 Klinisches Bild und Genotypisierung der Patientin 24 4.2 Expression der IGF1R Untereinheiten 31 4.3 IGF1R Autophosphorylierung und intrazelluläre Signaltransduktion 32 4.4 Oberflächenexpression des IGF1R 37 5. Diskussion 38 5.1 Der homozygote Charakter der Mutation 38 5.2 Die Genotyp-Phänotyp Korrelation 42 6. Zusammenfassung der Arbeit 46 Literaturverzeichnis 48 Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit 57 Lebenslauf 58 Danksagung 60 7. Anhang 61 7.1 Abbildungsverzeichnis 61 7.2 Tabellenverzeichnis 61 7.3 Abkürzungsverzeichnis 62 7.4 Aminosäurecodes 65

Background: Hospital malnutrition is a prevalent issue with critically ill pediatric patients being at increased risk for nutritional loss. Nutritional risk screening has been associated with increased documentation of nutrition diagnosis and positive clinical outcomes, however, is not mandatory in developing countries. A nutrition screening tool that uses subjective examination of loss of subcutaneous fat and muscle tissue may be an efficient way to identify nutritional risk in hospitalized critical care pediatric patients. Objective: To determine whether loss of subcutaneous fat and muscle tissue in specific body locations was associated with moderate or severe malnutrition determined by SGA in pediatric critical care hospital units, and if loss of subcutaneous fat and muscle tissue differs by gender, age, or disease. Methods: Pediatric in-patients (n = 203), aged 1 month to 18 years old, in tuberculosis, burn, oncology, high dependency (HDU) and intensive care units (ICU) in two tertiary hospitals in Malawi were assessed for nutritional status using Subjective Global Assessment (SGA), Mid-upper arm circumference (MUAC), and weight for age Z-score (WAZ). The SGA form included four questions on weight, appetite, tolerance to food and fluids, and dietary intake, as well as a nutrition-focused physical exam. The nutrition-focused physical exam consisted of assessments of subcutaneous fat loss in two locations (below the eye, triceps/biceps) and eight locations for muscle tissue loss (temple, clavicle, shoulder, scapula, interosseous, knee, quadriceps, and calf). The analysis was focused on the assessment of loss of subcutaneous fat and muscle tissue in relation to malnutrition score determined by SGA. Results: The mean age and standard deviation of the study population was 5.32 years ± 4.80, with just over 55% of participants being male. Determined by SGA, moderate malnutrition prevalence was 70.9% and severe malnutrition prevalence was 13.8%. SGA alone identified more malnutrition (84.7%) than MUAC (20.5%) and WAZ (43%). Patients with cancer (100%) and organ-related disease (93.76%) had the highest rates of moderate and severe malnutrition. Loss of subcutaneous fat and muscle tissue in all body locations assessed were associated with moderate and severe malnutrition (p-value Conclusions: A nutritional screening tool that is efficient, valid, and allows for the screening of a large patient population in a short amount of time, is needed in Malawi. Although loss of subcutaneous fat and muscle tissue were significantly associated with moderate and severe malnutrition, moderate loss of muscle tissue in the quadriceps and calf had the highest odds of malnutrition. These results indicate that pediatric patients with moderate loss of muscle tissue in their quadriceps and calf should be treated with a high index of suspicion for malnutrition. While loss of subcutaneous fat and muscle were not significantly worse by gender, age, or disease, particular attention should be paid in patients of the male sex, aged 6 to 10 years old, and with cancer. These findings support increasing dietetic services to prevent and treat hospital malnutrition using simple screening tools, such as the one used in this sub-analysis.

Introduction: Fetal weight estimations are essential to identify and treat high-risk pregnancies. According to the Swedish association for obstetricians and gynecologists, the mean deviation of estimated weight from birth weight should be 0%, and the standard deviation 8%. Aim: To evaluate fetal weight estimations, by comparing the deviation from expected weight at the examination to at birth. Methods: Eight examiners were included from the Department of Obstetrics and Gynecology at Västerås Central Hospital. All singleton pregnancies with live births examined by these examiners from week 36+0, from January 1st to February 10th, 2022, were included, with a few exceptions. The deviations mentioned above were compared using a paired T-test. Mean and standard deviations were calculated for individual examiners. Midwives and doctors were compared using an independent T-test. Results: 86 examinations were included. There was a tendency to overestimate birth weight deviation by 1.0%, with a standard deviation of 7.8%. The differences between the deviation at the weight estimation and at birth, and between the professions, were not statistically significant. Both mean and standard deviation varied between individual examiners. Conclusions: The precision found in this study fell within what is considered acceptable according to the SFOG, and the mean did not differ statistically significantly from the recommended. Differences in fetal growth rate between examination and birth may have induced an error in the results, but the magnitude of that error cannot be determined. The study indicates differences between examiners, but a larger study is needed to draw any definite conclusions.

<p>This is a report that describes the implementation of a computer technical examination project at Örebro University. More specifically it is about how two students have developed a computer game as an entry for Swedish Game Awards, a competition for games developed without interaction from commercial companies. The game, titled “Winds of Kahlara”, is written for PC and lets the participants compete against each other over a network in a 3D environment. The graphical theme is fantasy and the players utilize among other things magical attacks to kill their opponents. The development itself has taken more than a year since the complexity of the game has required extensive technical research and graphical designing.</p> / <p>Detta är en rapport som beskriver utförandet av ett datortekniskt examensarbete på Örebro universitet. Mer specifikt handlar den om hur två studenter utvecklat ett datorspel som ett bidrag till Swedish Game Awards, en tävling för spel utvecklade utan inblandning av kommersiella företag. Spelet, titulerat ”Winds of Kahlara”, är skrivet för PC och låter deltagarna spela mot varandra över nätverk i en 3D-värld. Det grafiska temat är fantasy och spelarna använder sig av bland annat magiska attacker för att döda sina motståndare. Själva utvecklingen har tagit mer än ett år då spelets komplexitet har krävt omfattande teknisk efterforskning och grafisk formgivning.</p>

This is a report that describes the implementation of a computer technical examination project at Örebro University. More specifically it is about how two students have developed a computer game as an entry for Swedish Game Awards, a competition for games developed without interaction from commercial companies. The game, titled “Winds of Kahlara”, is written for PC and lets the participants compete against each other over a network in a 3D environment. The graphical theme is fantasy and the players utilize among other things magical attacks to kill their opponents. The development itself has taken more than a year since the complexity of the game has required extensive technical research and graphical designing. / Detta är en rapport som beskriver utförandet av ett datortekniskt examensarbete på Örebro universitet. Mer specifikt handlar den om hur två studenter utvecklat ett datorspel som ett bidrag till Swedish Game Awards, en tävling för spel utvecklade utan inblandning av kommersiella företag. Spelet, titulerat ”Winds of Kahlara”, är skrivet för PC och låter deltagarna spela mot varandra över nätverk i en 3D-värld. Det grafiska temat är fantasy och spelarna använder sig av bland annat magiska attacker för att döda sina motståndare. Själva utvecklingen har tagit mer än ett år då spelets komplexitet har krävt omfattande teknisk efterforskning och grafisk formgivning.

Hintergrund Ein rascher enteraler Nahrungsaufbau bei Frühgeborenen verkürzt die Zeit der parenteralen Ernährung. Somit lassen sich bestimmte Risikofaktoren beeinflussen, die evt. die Morbiditätshäufigkeit der Kinder senken könnten. Mehrere Kohortenstudien zeigten, dass ein standardisierter Nahrungsaufbau mit einer geringeren Komplikationsrate und einem schnelleren Nahrungsaufbau assoziiert ist. Ziel der Studie ist zu überprüfen, ob ein standardisiertes Ernährungsprogramm einen rascheren und komplikationsärmeren enteralen Nahrungsaufbau bei Frühgeborenen ermöglicht. Patienten und Methode In die vorliegende randomisierte, kontrollierte Studie wurden 99 Frühgeborene mit einem Geburtsgewicht von ≤1750 g aufgenommen. In der Gruppe mit standardisierter Ernährung (ST) wurde der enterale Nahrungsaufbau mit Muttermilch oder gespendeter Frauenmilch nach einem speziell ausgearbeiteten Protokoll durchgeführt. In der Gruppe mit der individuellen Ernährungsform (IN) wurde je nach Bedarf und Zustand des Kindes auch semi-elementare Nahrung (Pregomin®) gefüttert. Über die Steigerungsdynamik und Nahrungspausen wurde hier individuell entschieden. Primäres Zielkriterium war die Dauer bis zum Erreichen der vollenteralen Ernährung. Ergebnisse In der ST-Gruppe war die vollständig enterale Ernährung nach 14,93 ± 9,95 (Median 12) Tagen, in der IN-Gruppe nach 16,23 ± 10,86 (Median 14) Tagen möglich. Es konnte kein signifikanter Unterschied gefunden werden. Nur bei hypotrophen Frühgeborenen erwiesen sich die Unterschiede bei der ST-Gruppe gegenüber der IN-Gruppe als statistisch signifikant: 10,20 ± 4,78 (Median 8,5) vs. 16,73 ± 8,57 (Median 15) Tage (p = 0,045). Die Gewichtsentwicklung verlief in beiden Studiengruppen nicht different. Die Kinder in der ST-Gruppe konnten bei einem Gewicht von 116% des Geburtsgewichtes vollständig enteral ernährt werden, in der IN-Gruppe bei einem Gewicht von 122% des Geburtsgewichtes. Die Inzidenz der nekrotisierenden Enterokolitis (4%) und anderer Komplikationen blieb in beiden Studiengruppen niedrig. Die Diagnose „Ernährungsschwierigkeiten“ wurde mit klaren Symptomen definiert und in der IN-Gruppe doppelt so oft gestellt, wie in der ST-Gruppe (14 vs. 7) Schlussfolgerung Das Standardisieren führte unter den Studienbedingungen nicht zu einer Beschleunigung des Nahrungsaufbaus. Anhand unserer Ergebnisse ist es möglich, dass die hypotrophen Frühgeborenen von der standardisierten Ernährung entsprechend des Ernährungsprotokolls profitieren. Diese Hypothese muss in einer neuen Studie überprüft werden. Diese Kinder konnten schneller vollständig enteral ernährt werden, als Frühgeborene, mit individuellem enteralem Nahrungsaufbau. Ein standardisiertes Nahrungsprotokoll ist im klinischen Alltag durchsetzbar, und darauf aufbauend ein enteraler Nahrungsaufbau unter strenger klinischer Beobachtung ohne Komplikationen erfolgreich durchführbar.