L’hypoxo-ischémie (HI) cérébrale néonatale représente une des principales causes de mortalité et de morbidité chez les nouveau-nés. Sa physiopathologie implique différents processus délétères menant vers la perte neuronale et responsables de séquelles neuro-cognitives. L'hypothermie thérapeutique est le seul traitement actuel mais est insuffisant. Cette étude a caractérisé et comparé l’effet de deux types de cellules issues du sang de cordon humain, les cellules mononuclées (HUCBCs) et les progéniteurs endothéliaux tardifs (ECFCs) sur l’amélioration des scores neuro-comportementaux mais aussi à l’échelle moléculaire et fonctionnelle dans le modèle d’hypoxo-ischémie néonatale à court (7 jours après l’épisode ischémique) et long terme (12 semaines après l’épisode ischémique).L’injection intrapéritonéale d'ECFCs ou de HUCBCs, 2 jours après HI, améliore les capacités de motricité et de mémorisation précoce et tardive des animaux à l’âge adulte, et diminue les comportements anxieux. Ces résultats sont associés à une augmentation de la densité capillaire en temps précoce et tardif. L’imagerie de perfusion cérébrale SPECT/CT a objectivé une restauration complète de la perfusion cérébrale de l’hémisphère lésé à l’âge adulte par les deux types cellulaires. Ces observations tardives sont associées à un effet protecteur précoce de ces cellules sur l’augmentation de la survie neuronale et la diminution de l’astrogliose réactionnelle ou encore sur la composante inflammatoire par diminution de l’activation microgliale pro-inflammatoire au niveau striatal. Les résultats de cette étude ouvrent ainsi de nouvelles perspectives pour l’usage des ECFCs dans le traitement de l’HI néonatale. / Neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy (NHIE) is a dramatic perinatal complication, associated with poor neurological prognosis despite neuroprotection by therapeutic hypothermia, in the absence of an available curative therapy. We evaluated and compared ready-to-use human umbilical cord blood cells (HUCBCs) and bankable but allogeneic endothelial progenitors (ECFCs) as cell therapy candidate for NHIE. We compared benefits of HUCBC and ECFC transplantation 48 hours after injury in male rat NHIE model, based on the Rice-Vannucci approach. Based on behavioral tests, immune-histological assessment and metabolic imaging of brain perfusion using SPECT, HUCBC or ECFC administration provided equally early and sustained functional benefits, up to 8 weeks after injury. These results were associated with total normalization of injured hemisphere cerebral blood flow assessed by SPECT/CT imaging. In conclusion, even if ECFCs represent an efficient candidate, HUCBCs’ autologous criteria and easier availability make them the ideal candidate for hypoxic-ischemic cell therapy.

L'apnée obstructive du sommeil (AOS) est un problème de santé important, affectant jusqu’à 38% de la population générale et augmentant en prévalence avec l’âge. L'AOS mène à une hypoxémie intermittente, une fragmentation du sommeil et des changements de flot sanguin qui peuvent provoquer des dommages vasculaires et neuronaux. Récemment, des anomalies de flot sanguin cérébral (FSC) mesurées à l’éveil ont été observées chez les adultes présentant de l’AOS sévère. On ne sait toutefois pas si ces anomalies s’accentuent avec le temps et si le traitement de l'AOS (généralement la pression positive continue - PPC) peut diminuer ces anomalies chez les personnes âgées. Ainsi, ce projet de maîtrise vise à déterminer si le traitement par PPC d’une durée de 18 mois chez les personnes apnéiques de plus de 55 ans normalise le FSC mesuré en tomographie d'émission monophotonique. De plus, ce projet vise à investiguer les effets à moyen-terme de l'AOS non traitée relativement à un groupe contrôle. Nous avons émis l’hypothèse que les sujets avec de l'AOS traitée par PPC auront des augmentations de FSC dans des régions précédemment hypoperfusées alors que les individus avec l'AOS non traitée auront des diminutions de FSC à travers le temps dans des régions sensibles à l’AOS. Nous avons évalué 12 participants contrôles et 23 participants nouvellement diagnostiqués avec de l’AOS. Ces-derniers ont été référés à une clinique d’AOS et 13 d’entre eux ont suivi un traitement par PPC. Pour l’analyse de l’imagerie par émission monophotonique, nous avons utilisé une méthode basée sur le voxel ainsi qu’une méthode d’extraction pour mesurer les changements à travers le temps dans chacun des groupes. Nous avons observé une augmentation du FSC chez le groupe traité au niveau du gyrus temporal inférieur gauche. De plus, nous avons observé des diminutions de FSC chez le groupe non traité au niveau de l’hippocampe gauche, du gyrus parahippocampal droit et du pôle temporal supérieur gauche. Aucun changement n’a été observé chez le groupe contrôle. Les diminutions de FSC observées dans le groupe non traité pourraient être causées par les conséquences de l’AOS, notamment par une combinaison de diminution du calibre vasculaire et une perte cellulaire. En éliminant ces mécanismes pathologiques, le traitement par PPC permettrait une revascularisation et une prolifération cellulaire. Puisque les régions cérébrales affectées par l’AOS dans ce projet sont associées au déclin cognitif, d’autres études sont nécessaires pour clarifier le lien entre l’AOS, son traitement et la démence. / Obstructive sleep apnea (OSA) is an important health problem, affecting up to 38% of the general population and increasing in prevalence with age. OSA causes blood flow changes leading to vascular and neuronal damage. Indeed, decreases in regional cerebral blood flow (rCBF) have been observed in OSA. The treatment of OSA is continuous positive airway pressure (CPAP). CPAP treatment has been associated with increases in rCBF. However, studies evaluating rCBF in OSA were predominantly composed of middle-aged people. Therefore, we don’t know if these results could be generalized to the aging population. Thus, this master's project aims to determine whether an 18-month CPAP treatment for apneic individuals older than 55 years normalizes the rCBF measured in single-photon emission computed tomography. In addition, this project aims to investigate the longitudinal effects of untreated OSA relative to a control group. We hypothesized that treated subjects will have rCBF increases in previously hypoperfused regions while individuals with untreated OSA will have decreased rCBF over time in OSA-sensible regions. We evaluated 12 control participants and 23 newly diagnosed participants with OSA. The latter were referred to an OSA clinic and 13 of them followed a CPAP treatment. For the analysis of single photon emission imaging, we used a voxel-based method and an extraction method to measure changes over time in each of the groups. We observed an increased rCBF in the treated group in the left inferior temporal gyrus. In addition, we observed decreased rCBF in the untreated group in the left hippocampus, the right parahippocampal gyrus, and left superior temporal pole. No change was observed in the control group. The decreased rCBF seen in the untreated group could be caused by the consequences of OSA, including a combination of decreased blood vessels caliber and cell loss. By eliminating these pathological mechanisms, CPAP treatment would allow revascularization and cell proliferation. Since brain regions affected by OSA in this project are associated with cognitive decline, further studies are needed to clarify the link between OSA, its treatment, and dementia.

Las enfermedades cardiovasculares (ECVs) son la principal causa de mortalidad en el mundo Occidental. El interés de prevenir y tratar las ECVs ha desencadenado un rápido desarrollo de los sistemas de adquisición de imágenes médicas. Por este motivo, la cantidad de datos de imagen recolectados en las instituciones de salud se ha incrementado considerablemente. Este hecho ha aumentado la necesidad de herramientas automatizadas para dar soporte al diagnóstico, mediante una interpretación de imagen confiable y reproducible. La tarea de interpretación requiere traducir los datos crudos de imagen en parámetros cuantitativos, los cuales son considerados relevantes para clasificar la condición cardiaca de un paciente. Para realizar tal tarea, los métodos basados en modelos estadísticos de forma han recibido favoritismo dada la naturaleza tridimensional (o 3D+t) de las imágenes cardiovasculares. Deformando el modelo estadístico de forma a la imagen de un paciente, el corazón puede analizarse de manera integral. Actualmente, el campo de las imágenes cardiovasculares esta constituido por diferentes modalidades. Cada modalidad explota diferentes fenómenos físicos, lo cual nos permite observar el órgano cardiaco desde diferentes ángulos. El personal clínico recopila todas estas piezas de información y las ensambla mentalmente en un modelo integral. Este modelo integral incluye información anatómica y funcional que muestra un cuadro completo del corazón del paciente. Es de alto interés transformar este modelo mental en un modelo computacional capaz de integrar la información de manera global. La generación de un modelo como tal no es simplemente un reto de visualización. Requiere una metodología capaz de extraer los parámetros cuantitativos relevantes basados en los mismos principios técnicos. Esto nos asegura que las mediciones se pueden comparar directamente. Tal metodología debe ser capaz de: 1) segmentar con precisión las cavidades cardiacas a partir de datos multimodales, 2) proporcionar un marco de referencia único para integrar múltiples fuentes de información, y 3) asistir la clasificación de la condición cardiaca del paciente. Esta tesis se basa en que los modelos estadísticos de forma, y en particular los Modelos Activos de Forma, son un método robusto y preciso con el potencial de incluir todos estos requerimientos. Para procesar múltiples modalidades de imagen, separamos la información estadística de forma de la información de apariencia. Obtenemos la información estadística de forma a partir de una modalidad de alta resolución y aprendemos la apariencia simulando la física de adquisición de otras modalidades. Las contribuciones de esta tesis pueden ser resumidas así: 1) un método genérico para construir automáticamente modelos de intensidad para los Modelos Activos de Forma simulando la física de adquisición de la modalidad en cuestión, 2) la primera extensión de un simulador de Resonancia Magnética Nuclear diseñado para producir estudios cardiacos realistas, y 3) un método novedoso para el entrenamiento automático de modelos de intensidad y de fiabilidad aplicado a estudios cardiacos de Resonancia Magnética Nuclear. Cada una de estas contribuciones representa un artículo publicado o enviado a una revista técnica internacional. / Cardiovascular diseases (CVDs) are the major cause of death in the Western world. The desire to prevent and treat CVDs has triggered a rapid development of medical imaging systems. As a consequence, the amount of imaging data collected in health care institutions has increased considerably. This fact has raised the need for automated analysis tools to support diagnosis with reliable and reproducible image interpretation. The interpretation task requires to translate raw imaging data into quantitative parameters, which are considered relevant to classify the patient’s cardiac condition. To achieve this task, statistical shape model approaches have found favoritism given the 3D (or 3D+t) nature of cardiovascular imaging datasets. By deforming the statistical shape model to image data from a patient, the heart can be analyzed in a more holistic way. Currently, the field of cardiovascular imaging is constituted by different modalities. Each modality exploits distinct physical phenomena, which allows us to observe the cardiac organ from different angles. Clinicians collect all these pieces of information to form an integrated mental model. The mental model includes anatomical and functional information to display a full picture of the patient’s heart. It is highly desirable to transform this mental model into a computational model able to integrate the information in a comprehensive manner. Generating such a model is not simply a visualization challenge. It requires having a methodology able to extract relevant quantitative parameters by applying the same principle. This assures that the measurements are directly comparable. Such a methodology should be able to: 1) accurately segment the cardiac cavities from multimodal datasets, 2) provide a unified frame of reference to integrate multiple information sources, and 3) aid the classification of a patient’s cardiac condition. This thesis builds upon the idea that statistical shape models, in particular Active Shape Models, are a robust and accurate approach with the potential to incorporate all these requirements. In order to handle multiple image modalities, we separate the statistical shape information from the appearance information. We obtain the statistical shape information from a high resolution modality and include the appearance information by simulating the physics of acquisition of other modalities. The contributions of this thesis can be summarized as: 1) a generic method to automatically construct intensity models for Active Shape Models based on simulating the physics of acquisition of the given imaging modality, 2) the first extension of a Magnetic Resonance Imaging (MRI) simulator tailored to produce realistic cardiac images, and 3) a novel automatic intensity model and reliability training strategy applied to cardiac MRI studies. Each of these contributions represents an article published or submitted to a peer-review archival journal.

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Submitted by Claudinei Pracidelli (cpracide@ipen.br) on 2016-06-22T14:26:41Z No. of bitstreams: 0 / Made available in DSpace on 2016-06-22T14:26:41Z (GMT). No. of bitstreams: 0 / Dissertação (Mestrado em Tecnologia Nuclear) / IPEN/D / Instituto de Pesquisas Energeticas e Nucleares - IPEN-CNEN/SP

Submitted by Claudinei Pracidelli (cpracide@ipen.br) on 2016-06-22T14:26:41Z No. of bitstreams: 0 / Made available in DSpace on 2016-06-22T14:26:41Z (GMT). No. of bitstreams: 0 / O 99mTc é o radionuclídeo mais utilizado em medicina nuclear. No Brasil os geradores de 99Mo/99mTc são produzidos exclusivamente pelo Centro de Radiofarmácia do IPEN-CNEN/SP, com 99Mo importado de diferentes fornecedores. O 99Mo (t1/2 = 66 h), por ser um produto de fissão do 235U, pode conter impurezas radionuclídicas prejudiciais à saúde humana. Dessa forma, para que o gerador seja utilizado de forma segura, é necessário que o 99Mo seja avaliado por ensaios de controle de qualidade e atenda à alguma especificação descrita em farmacopeia. A Farmacopeia Europeia (FE) apresenta monografia, com parâmetros (identificação, pureza radioquímica e pureza radionuclídica), métodos de análise, e limites, para avaliação da qualidade da solução de [99Mo] na forma de molibdato de sódio, que é utilizada como matéria-prima no preparo dos geradores de 99Mo/99mTc. No entanto, observa-se uma dificuldade na implementação e execução dos métodos por parte dos produtores de geradores, com pouca literatura sobre o assunto, provavelmente devido à falta de praticidade dos métodos propostos e à extensa lista de reagentes utilizados. Nesse trabalho foram avaliados vários parâmetros de qualidade do 99Mo descritos na monografia da FE. Foram estudados métodos de separação do 99Mo de suas impurezas radionuclídicas por extração em fase sólida (SPE) e por TLC. Após separação por SPE, foi proposta a quantificação de metais por ICP-OES para avaliar a porcentagem de retenção de Mo e a porcentagem de recuperação de Ru e Te e Sr em diversos tipos de cartuchos, em substituição ao uso de radiotraçadores. Observou-se que a marca de cartucho de SPE para separação do 99Mo recomendada pela FE apresentou baixa recuperação para Ru, quando comparado aos outros cartuchos de troca aniônica disponíveis no mercado. Amostras de 99Mo de diferentes fornecedores mundiais foram analisadas. Observou-se que é possível realizar a quantificação de 103Ru em amostras de 99Mo mesmo com tempos de decaimento acima de 4 semanas. Um método alternativo de separação do 99Mo do 131I por TLC apresentou resultados promissores. Não foi feita a quantificação das impurezas radionuclídicas emissoras beta e alfa. Todas as amostras analisadas apresentaram resultados dentro das especificações da FE para pureza radioquímica (>95%) e pureza radionuclídica. / Dissertação (Mestrado em Tecnologia Nuclear) / IPEN/D / Instituto de Pesquisas Energeticas e Nucleares - IPEN-CNEN/SP

La caméra Compton est un dispositif permettant d’imager les sources de rayonnement gamma. Ses avantages sont sa sensibilité (absence de collimateur mécanique) et la possibilité de reconstruire des images 3D avec un dispositif immobile. Elle également adaptée pour des sources à large spectre énergétique. Ce dispositif est un candidat prometteur en médecine nucléaire et en hadronthérapie. Ces travaux, financés par le projet européen ENVISION (European NoVel Imaging Systems for ION therapy) Coopération-FP7, portent sur le développement de méthodes de reconstruction d’images pour la caméra Compton pour la surveillance de la thérapie par ions. Celle-ci nécessite idéalement une reconstruction temps réel avec une précision millimétrique, même si le nombre de données acquises est relativement faible. Nous avons développé des méthodes analytiques et itératives. Leurs performances sont analysées dans le contexte d’acquisitions réalistes (géométrie de la caméra, nombre d’événements). Nous avons développé une méthode analytique de rétroprojection filtrée. Cette méthode est rapide mais nécessite beaucoup de données. Nous avons également développé des méthodes itératives utilisant un algorithme de maximisation de la fonction de vraisemblance. Nous avons proposé un modèle probabiliste pour l’estimation des éléments de la matrice système nécessaire à la reconstruction et nous avons développé différentes approches pour le calcul de ses éléments : l’une néglige les incertitudes de mesure sur l’énergie, l’autre les prend en compte en utilisant une distribution gaussienne. Nous avons étudié une méthode simplifiée utilisant notre modèle probabiliste. Plusieurs reconstructions sont menées à partir de données simulées, obtenues avec Geant4, mais provenant aussi de plusieurs prototypes simulés de caméra Compton proposés par l’Institut de Physique Nucléaire de Lyon (IPNL) et par le Centre de recherche de Dresde-Rossendorf en Allemagne. Les résultats sont prometteurs et des études plus poussées, à partir de données encore plus réalistes, viseront à les confirmer. / The Compton camera is a device for imaging gamma radiation sources. The advantages of the system lie in its sensitivity, due to the absence of mechanical collimator, and the possibility of imaging wide energy spectrum sources. These advantages make it a promising candidate for application in hadrontherapy. Funded by the european project ENVISION, FP7-Cooperation Work Program, this work deals with the development of image reconstruction methods for the Compton camera. We developed both analytical and iterative methods in order to reconstruct the source from cone-surface projections. Their performances are analyzed with regards to the context (geometry of the camera, number of events). We developped an analytical method using a Filtered BackProjection (FBP) formulation. This method is fast but really sensitive to the noise. We have also developped iterative methods using a List Mode-Maximum Likelihood Expectation Maximization (LM-MLEM) algorithm. We proposed a new probabilistic model for the computation of the elements of the system matrix and different approaches for the calculation of these elements neglecting or not the measurement uncertainties. We also implemented a simplified method using the probabilistic model we proposed. The novelty of the method also lies on the specific discretization of the cone-surface projections. Several studies are carried out upon the reconstructions of simulated data worked out with Geant4, but also simulated data obtained from several prototypes of Compton cameras under study at the Institut de Physique Nucléaire de Lyon (IPNL) and at the Research Center of Dresden-Rossendorf. Results are promising, and further investigations on more realistic data are to be done.

Le rôle que pourrait jouer l’interaction des systèmes cholinergiques (ACh) et dopaminergiques (DA) semble crucial dans la physiopathologie de certaines maladies neurodégénératives, en particulier dans la démence à corps de Lewy (DCL). Ce travail de thèse se propose de valider un protocole d’imagerie moléculaire en tomographie d’émission monophotonique, consistant en un marquage de l’ACh et de la DA chez un même individu, afin de pouvoir étudier in vivo les interactions ACh/DA.Après avoir mis au point chez des sujets âgés et des patients atteints de maladie d’Alzheimer une méthode d’imagerie cérébrale quantitative des neurones ACh utilisant un radioligand sélectif du transporteur vésiculaire de l’ACh, le [123I]-IBVM, et basée sur une modélisation pharmacocinétique, nous avons montré le potentiel de cette méthode à mettre en évidence une atteinte différentielle des circuits ACh dans la Paralysie Supranucléaire Progressive et l’Atrophie Multisystématisée. Dans la dernière partie de ce travail de thèse, nous avons pour la première fois réalisé un double marquage des systèmes ACh et DA dans la DCL, en utilisant, en plus du [123I]-IBVM, un radioligand sélectif du transporteur de la dopamine et validé en routine clinique, le [123I]-FP-CIT. En parallèle, une étude comportementale évaluant la présence d’hallucinations, de fluctuations cognitives, d’altérations des rythmes circadiens ainsi qu’un bilan des performances neuropsychologiques, ont été menés. Cette étude est actuellement en cours de réalisation. Les tous premiers résultats montrent l’existence de liens cohérents entre les données d’imagerie moléculaire et les données cliniques. / The question of how acetylcholine (ACh) and dopamine (DA) could be involved together in the pathophysiology of some neurodegenerative disorders is essential, particularly in dementia with Lewy bodies (DLB). The present study aims at assessing an in vivo molecular imaging method of both ACh and DA brain systems using single photon emission computed tomography. In the first part of the present study, a method based on pharmacokinetic analysis making it possible to quantify ACh neurons in vivo, using [123I]-IBVM, a specific radioligand of vesicular acetylcholine transporter, was developed and validated in healthy subjects and Alzheimer’s disease patients. Then, we showed the ability of our method to demonstrate a differential alteration of ACh pathways in Progressive Supranuclear Palsy and Multiple System Atrophy patients. In the last part of this study, we imaged for the first time both ACh and DA systems in DLB patients, using not only [123I]-IBVM, but also [123I]-FP-CIT, a specific radioligand of dopamine transporter. Concomitantly, a behavioral exploration of hallucinations, fluctuating cognition and disturbances of circadian rhythms was achieved in these patients, as well as a neuropsychological examination. This study is currently in progress. The first results show consistent links between imaging and clinical data.