Der wesentliche Dosis limitierende Faktor einer Strahlentherapie thorakaler Malignome ist die Strahlenempfindlichkeit des Lungenparenchymes, da sich mit einer Häufigkeit von 25-75 % aller Patienten ein Strahlenschaden des Lungengewebes entwickeln kann. Die Inzidenz einer Lungenfibrose nach 6- 12 Monaten liegt bei 15-30%. Die Kombination zytostatischer Medikamente mit ionisierender Strahlung kann die Ansprechraten verbessern, kann andererseits die Inzidenz einer Pneumonitis erhöhen. Die konkreten Mechanismen, die zu einer Pneumonitis und einer strahleninduzierten Fibrose führen, sind bislang noch nicht vollständig bekannt. Es wird vermutet, daß die ortsständigen Zellen der Lunge eine aktivere Rolle in der Pathogenese als bisher angenommen, einnehmen. Tiermodelle der Strahlenschädiung der Lunge zeigten ein sehr frühe Expression von TGF-ß-mRNA and fibronectin-mRNA nach Bestrahlung. TGF-ß und Fibronectin sind in der BALF und Serum von an thorakalen Malignomen erkrankten, strahlentherapeutisch behandelten Patienten erhöht. Neben Makrophagen und Typ II Pneumocyten als zelluläre Quellen der genannten Cytokine, sind Fibroblasten in der Lage beide Agentien in erheblichem Umfang zu synthetisieren. Ziele Um die aktive Rolle von Fibroblasten in der Pathogenese der strahleninduzierten Lungenfibrose in Abwesenheit von Entzündungszellen zu untersuchen, bestrahlten wir Lungenfibroblasten in vitro und beobachteten folgende Parameter. 1. Zellwachstum 2. Synthese von Fibronectin 3. Synthese von Kollagen ( Procollagen-I-Peptid) 4. Synthese von TGF-ß1 Methoden Humane fetale Lungenfibroblasten (MRC-5 ,ICN Biochemicals Eschwege ,Deutschland) wurden in DME Medium kultiviert unter Zugabe von 10% FCS plus L-Glutamine, Penicillin G , Amphotericin B und Gentamycin; Luftfeuchtigkeit 100% , Temperatur 37°, CO2 5%, Medienwechsel erfolgten zweimal wöchentlich und 24 Stunden vor den Messungen. 24h nach der Aussaat der Zellen erfolgte die Strahlenapplikation (CO 60; 4.5, 7.5, 10.5 Gy ). Messungen erfolgten an den Tagen 3,6,9,12,15 nach Bestrahlung. Hierfür wurden folgende Materialien verwandt. Fibronectin (ELISA), Takara TGF beta (ELISA), DPC Biermann Procollagen-I-Peptide (ELISA), Takara LDH ( kinetischer Assay), Sigma Cell counts (Zählkammer) Alle Messungen wurden zweimal unternommen. Ergebnisse: 1. Das Zellwachstum wurde dosisabhängig gehemmt. 2. Beginnend am 3 Tag stieg die Syntheserate des Fibronectin dosisabhängig. 3. Ähnliche Beobachtungen wurde bzgl der Procollagen-I-Peptid Synthese beobachtet. 4. TGF-ß Spiegel fanden sich nach Bestrahlung ab Tag 6 bis zum 4-fachen über dem Ausgangswert erhöht und kehrten ziwschen den Tagen 9 und 15 auf das Ausgangsniveau zurück. 5. Eine Erhöhung des LDH wurde nicht beobachtet. Dies zeigte, dass eine Zytolyse kein wesentlichen Einfluß hatte. Disskusion: Bei Bestrahlung humaner fetaler Lungenfibroblasten wird das Zellwachstum dosisabhängig limitiert. Dies wurde nicht durch einen strahlenbedingt erhöhten Zelltod hervorgerufen , da das bestimmte LDH ( ein Marker der Zytolyse) in den Zellkulturüberständen nicht erhöht war. Wir vermuten, das durch Bestrahlung eine Differenzierung von Progenitor Fibroblasten zu postmitotischen Fibrocyten erfolgte, wie auch bereits von anderen Arbeitsgruppen berichtet. TGF-ß fand sich nach Bestrahlung in den Zellkulturüberständen deutlich erhöht. Es wird angenommen , daß TGF-ß eine Schlüsselrolle in der Pathogenese fibrosierender Erkrankungen der Lunge, der Leber, der Niere spielt und ebenso in die Enstehung der durch ionisierende Bestrahlung hervorgerufene Lungenfibrose eingebunden ist. Unsere Experimente haben gezeigt , daß Fibroblasten in der Lage sind große Mengen TGF-ß and Fibronectin - sogar in Abwesenheit von Entzündungszellen- zu erzeugen und sich vermutlich autokrin stimulieren können. Dieser Mechanismus wird als wichtiger Co-Faktor in der Pathobiologie verschiedener zur Fibrose führender Lungenerkrankungen angenommen. Schlussfolgerung Fibroblasten produzieren erhöhte Mengen TGF-ß und Fibronectin nach Applikation ionisierender Strahlung. Sie könnten in der Pathogenese der Strahlenschädigung der Lunge eine aktivere Rolle spielen als bisher angenommen. / Introduction The major dosis limiting factor of radiation therapy of thoracic malignomas is the lung which may develop radiation injury with a frequency of 25-70% of patients .The incidence of lung fibrosis after 6-12 months ist 15-30 %. Combination of cytostatic drugs with ionizid radiation can improve response rates, but may result in a higher incidence of pneumonitis. The exact mechanisms leading to pneumonitis and radiation induced fibrosis of the lung are yet unknown.The structural cells of the lung are of the lung are probably involved in the pathogenesis in a more active way than thougt until now. Animal models of radiation injury of the lung showed a very early expression of TGF-beta -mRNA and fibronectin-mRNA after irradiation. TGF-ß and Fibronectin were elevated in BALF and in serum. Macrophages and type-II-pneumocytes are thought to be the cellular source, but fibroblasts also are capable to synthesize both agents in large amounts. Aims In order to investigate the active role of fibroblasts in the pathogenesis of radiation fibrosis we irradiated human lung fibroblasts in vitro. We focused on following points: 1. cell growth 2. synthesis of fibronectin 3. synthesis of collagen (procollagen-I-peptid) 4. synthesis of TGF-beta-1 Methods Human fetal lung fibroblasts (MRC-5 ,ICN Biochemicals Eschwege ,Germany) cultured in DME-medium plus 10 % FCS plus L-glutamine, penicillin G, amphotericin B and gentamycine; air humidity 100 %, temp. 37°C, CO2 5%; change of medium twice weekly and 24 hr. before measurements. 24hrs. after seeding, application of ionizing radiation (CO 60; 4.5, 7.5, 10.5 Gy ). Measurements on day 3,6,9,12,15 after irradiation: Fibronectin (ELISA), Takara TGF beta (ELISA), DPC Biermann Procollagen-I-Peptide (ELISA), Takara LDH ( kinetic assay), Sigma Cell counts (counting chamber) All measurements have been done twice. Results 1. cell growth was inhibited in a dose dependent manner. 2. Beginning at day 3 cell related synthesis of fibronectin was increased depending on the dose of irradiation. 3. Similar observations were made in synthesis of procollagen-I-peptide. 4. TGF-beta levels were increased four fold after irradiation beginning on day 6 and returned to basal values between day 9 and 15 (the cells treated with 10.5 Gy were an exception. Here we found a furthermore higher secretion rate ). 5. No elevation of LDH was noticed, showing that cytolysis was not important in these effects. Discussion Irradiation of fetal human lung fibroblasts inihibited cell growth in a dose depend manner. This was not due to cell death initiated by ionizing rays, because LDH ( marker of cytolysis) was not elevated in culture supernatants. We assume that irradiation induces differentiation of progenitor-fibroblasts to promitotic fibrocytes as reported by other groups. TGF-beta was considerably elevated in culture supernatants after irradiation. TGF-beta is assumed to play a key role in fibrosing disease of lung, liver and kidney and may be involved in radiation induced lung fibrosis as well. Our experiments show, that fibroblasts are able to produce high amounts of TGF-beta and fibronectins - even if inflammatory cells are absent- and may stimulate themselves in an autocrine manner.This mechanism is thought to be an important co-factor in the pathobiology of different fibrosing disorders of the lung and may be important in radiation injury of the lung as well. Conclusion Fibroblasts produce increased amounts of TGF-beta and fibronectin after irradiation. They may play a more active role in the pathogenesis of radiation injury than thought up to now.

The radiosensitivity of tumour cells depends mainly on their capacity to maintain genomic integrity. This requires efficient repair of radiation-induced DNA double strand breaks, a process governed by the cell cycle. Based on their functions in cell cycle regulation and DNA damage repair, we hypothesised that targeting of CDK2 and CDK9 modifies cancer cell response to radiotherapy. Therefore, we evaluated the significance of CDK2 and CDK9 for the cellular radiation response in a panel of human head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) cell lines. In order to achieve our goal, we performed a series of experiments to measure several key parameters such as clonogenic radiation survival, cell cycling, DNA damage repair and apoptosis. We found that loss of CDK2 radiosensitises mouse embryonic fibroblasts (MEFs) as well as HNSCC two dimensional (2D) cell cultures. However, under more physiological three dimensional (3D) growth conditions in laminin-rich extracellular matrix, targeting of CDK2 failed to modulate the radiosensitivity of HNSCC cells. Moreover, CDK2 attenuated the repair of radiogenic double strand breaks (DSBs) in MEFs as well as SAS and FaDu HNSCC cells indicating a possible role of CDK2 in DNA damage repair. However, we found that CDK2 is dispensable for cell cycle and checkpoint regulation in response to irradiation in SAS and FaDu cells. Taken together, our results suggest that targeting of CDK2 may not provide a therapeutic benefit to overcome HNSCC cell resistance to radiotherapy. We also showed that depletion of CDK9 clearly enhances the radiosensitivity of HNSCC cultures. In addition, the ectopic expression of CDK9 has a radioprotective effect. These findings suggest a potential role of CDK9 in the radiation response of HNSCC cells. Moreover, our study indicates a possible role of CDK9 in the DNA damage repair response and cell cycling of HNSCC cells. Conclusively, on the basis of these data, targeting of CDK9 in addition to conventional radiotherapy might be a viable strategy to overcome cancer cell resistance.

Ziel der Arbeit ist es, technische, psychologische und gestalterische Grundlagen fuer medizinische Spezialbereiche zu erarbeiten. Es lassen sich wesentliche Ergebnisse zusammenfassen: Die detailliert betrachteten Bereiche der Strahlentherapie, der Lithotripsie und der Kernspintomographie (MRT) erfordern jeweils genaue Analysen, um die funktionellen Ablaeufe, die in der Arbeit nur eine untergeordnete Rolle spielen, die technischen Details und die psychologischen Rahmenbedingungen zu ermitteln. Daraus ergeben sich jeweils unterschiedliche Anforderungen an die Gestaltung der einzelnen Bereiche, in Abhaengigkeit der technischen und psychologischen Voraussetzungen. Zukuenftig werden interventionelle Methoden auch im Bereich des MRT eine Rolle spielen. Fuer diese multifunktionelle Nutzung der Raeume sind groessere Flaechen vorzusehen. Die weitere Entwicklung der Geraete und neuer Technologien liegt in der Hand von Wissenschaftlern und Herstellern, so dass sich zukuenftig Anforderungen an Raeume ergeben werden, die heute nur im Ansatz bedacht werden koennen. Die technische Weiterentwicklung der Geraete wird sich auf die bauliche Planung auswirken: inzwischen sind zahlreiche Geraete deckenhaeng anzuordnen, wie z.B. Monitore zur Darstellung durch Roentgen oder Sonographie zur Ueberwachung von Koerperfunktionen wie z. B. Herzschlag, sowie fuer Eingriffe unter Video-Bildgebung. (Abstract mit Genehmigung des Informationszentrum Raum und Bau/IRB Verlag entnommen aus der Datenbank RSWB Raum, Städtebau, Wohnungswesen, Bauwesen)

In-beam Positron Emission Tomography (PET) is a system for monitoring high precision radiation therapy which is in the most cases applied to the tumors near organs at risk. High quality and fast availability of in-beam PET images are, therefore, extremely important for successful verification of the dose delivery. Two main problems make an in-beam PET monitoring a challenging task. Firstly, in-beam PET measurements result in a very low counting statistics. Secondly, an integration of the PET scanner into the treatment facility requires significant reduction of the sensitive surface of the scanner and leads to a dual-head form resulting in imaging artifacts. The aim of this work is to bring the imaging process by means of in-beam PET to optimum quality and time scale. The following topics are under consideration: - analysis of image quality for in-beam PET; - image reconstruction; - solutions for building, testing, and integration of a PET monitoring system into the dedicated treatment facility.

Mainz, Universität, Habilitation.

Dieser Beitrag ist mit Zustimmung des Rechteinhabers aufgrund einer (DFG-geförderten) Allianz- bzw. Nationallizenz frei zugänglich.

An uncommon case with semi-spheric perivesical calcification after pelvic radiotherapy is reported and the possible pathogenesis of this phenomenon is discussed. / Dieser Beitrag ist mit Zustimmung des Rechteinhabers aufgrund einer (DFG-geförderten) Allianz- bzw. Nationallizenz frei zugänglich.

Background: Advancement in diagnosis and treatment of various cancer entities led to an increasing incidence of brain metastases in the last decades. Surgical excision of single and multiple brain metastases is one of the central treatment options beside radiotherapy, radiosurgery and chemotherapy. To evaluate the benefit of surgery with/without whole-brain radiation therapy (WBRT) in single brain metastases and the influence of image guidance for brain metastases resection, 104 patients were retrospectively evaluated for post-operative outcome. Patients and Methods: Between January 1994 and December 1999 150 patients were surgically treated for brain metastases at the Department of Neurosurgery at the Technical University of Dresden. Outcome could be evaluated in 104 patients with respect to special treatment strategies and survival time (69 patients with single and 35 patients with multiple lesions). Results: Most metastases originated from primary lung and breast tumours. Karnofsky performance score improved on average by 10 after surgery. The extent of the extracerebral tumour burden was the main influence on survival time. Patients’ age below 70 years was combined with prolonged survival time (median survival time, MST: 4.5 months vs. 7 months). Patients with solitary cerebral metastasis had a MST of 16 months, whereas patients with singular lesions had a MST of 7 and 4 months, depending on the extent of the extracerebral tumour growth. Additional post-operative WBRT with 30 Gy was combined with an increase in MST in patients with single brain metastasis (surgery + WBRT: MST 13 months; surgery only: MST 8 months). In addition, the rate of recurrent cerebral tumour growth was distinctly higher in the non-WBRT group. Neuronavigation did not significantly improve post-operative survival time. In 80% of patients extracerebral tumour growth limited patients’ survival. Conclusion: Surgery is an initial treatment option in patients with single and multiple brain metastases especially with large tumours (> 3 cm). Post-operative WBRT seems to prolong survival time in patients with single brain metastasis by decreasing local and distant tumour recurrence. Neuronavigational devices permit a targeted approach. Multiple processes can be extirpated in one session without prolonging the hospitalisation time for the patient. However, neuronavigational devices cannot assure complete tumour resection. / Hintergrund: Fortschritte in der Diagnostik und Therapie von Krebserkrankungen haben in den letzten Jahrzehnten zu einer steigenden Inzidenz von Hirnmetastasen geführt. Die chirurgische Entfernung singulärer und multipler Hirnmetastasen stellt neben Strahlentherapie, Radiochirurgie und Chemotherapie eine zentrale Therapieoption dar. Um die Wertigkeit der chirurgischen Behandlung von singulären Hirnmetastasen mit/ohne Ganzhirnbestrahlung (WBRT) und den Einfluss der Neuronavigation zu untersuchen, wurden 104 Patienten retrospektiv bezüglich ihres postoperativen «Outcomes» untersucht. Patienten und Methoden: Zwischen Januar 1994 und Dezember 1999 wurden 150 Patienten mit Hirnmetastasen in der Klinik für Neurochirurgie der Technischen Universität Dresden operiert. Das «Outcome » von 104 Patienten konnte bezüglich der verschiedenen Behandlungsstrategien und Überlebenszeit ausgewertet werden (69 Patienten mit singulären und 35 Patienten mit multiplen Läsionen). Ergebnisse: Die meisten Metastasen stammen von Lungen- und Mammakarzinomen. Nach operativer Behandlung verbesserte sich der Karnofsky-Index um durchschnittlich 10. Das Ausmaß der extrazerebralen Tumormasse stellte die Haupteinflussgröße für die Überlebenszeit dar. Ein Lebensalter unter 70 Jahren war mit einer verlängerten Überlebenszeit verbunden (mittlere Überlebenszeit, MÜZ: 4,5 Monate vs. 7 Monate). Patienten mit solitären Metastasen hatten eine MÜZ von 16 Monaten, während Patienten mit singulären Läsionen, abhängig vom Ausmaß des extrazerebralen Tumorwachstums, eine MÜZ von 7 bzw. 4 Monaten aufweisen. Eine zusätzliche postoperative WBRT mit 30 Gy zeigte eine Verbesserung der MÜZ bei Patienten mit singulären Hirnmetastasen (OP + WBRT: MÜZ 13 Monate; OP allein: MÜZ 8 Monate). Gleichzeitig war die Rate der zerebralen Tumorrezidive in der Nicht-WBRT Gruppe deutlich höher. Die postoperative Überlebenszeit wurde durch Verwendung der Neuronavigation nicht signifikant verbessert. In 80% der Patienten limitierte das extrazerebrale Tumorwachstum die Überlebenszeit. Fazit: Bei Patienten mit singulären und multiplen Metastasen stellt die initiale chirurgische Tumorentfernung eine Therapiealternative insbesondere bei großen Tumoren (> 3 cm) dar. Eine postoperative WBRT scheint die ÜLZ der Patienten mit singulären Hirnmetastasen durch Begrenzung des Auftretens von Rezidivtumoren zu verlängern. Die Neuronavigation erlaubt eine gezielte Zugangsplanung. Multiple Prozesse können einzeitig operiert werden, ohne dass die postoperative stationäre Verweildauer verlängert wird. Hingegen wird eine radikale Tumorentfernung durch Verwendung der Neuronavigation nicht gewährleistet. / Dieser Beitrag ist mit Zustimmung des Rechteinhabers aufgrund einer (DFG-geförderten) Allianz- bzw. Nationallizenz frei zugänglich.

Brain metastases are treated with surgery, radiotherapy, radiosurgery, and chemotherapy. In this review, recently published studies concerning different treatment strategies are presented with respect to solitary lesions, multiple metastases, and recurrent tumor growth. Selection criteria for the appropriate therapy are: control of the primary tumor, extent of extracerebral metastases, time interval between diagnosis of the primary tumor and the development of cerebral lesions, number of cerebral metastases, Karnofsky performance scale score, and age. Treatment approaches were evaluated with respect to median survival time and quality of life. A singular brain metastasis can be treated with surgery or with radiosurgery. Especially when the primary tumor is under control, there are few extracerebral lesions which are stable, the Karnofsky performance scale score is above 70, the lesion is larger than 3 cm in diameter and surgically accessible surgery is the treatment of choice. Postoperative adjuvant radiotherapy may delay relapse. Median survival time ranges between 10 to 18 months. Radiosurgery can be applied in lesions smaller than 3 cm in diameter and is the treatment of choice in lesions which are surgically not accessible. Multiple metastases are treated either by conventional radiotherapy, radiosurgery or surgery. Commonly, no more than 3 lesions are approached by either surgery or radiosurgery. Median survival time ranges between 6 to 9 months for both treatment concepts, but without therapy only is 4–6 weeks. According to the clinical and neurological condition of the patient, recurrent brain metastases can be treated by operation, reirradiation, or radiosurgery. The efficacy of chemotherapy depends on the chemosensitivity of the primary tumor and the ability to penetrate the blood-brain barrier. Long-term survivors with cancer disease encourage to perform active treatment strategies. / Hirnmetastasen werden durch Operation, Ganzhirnbestrahlung, Radiochirurgie und Chemotherapie behandelt. In dieser Übersichtsarbeit werden kürzlich publizierte Studien bezüglich der Therapiekonzepte für solitäre Läsionen, multiple Metastasen und Tumorrezidive vorgestellt. Auswahlkriterien für eine angemessene Behandlung sind: Kontrolle des Primärtumors, Ausmaß der extrakraniellen Metastasen, Zeitintervall zwischen Diagnose des Primärtumors und dem Auftreten der Hirntumoren, Anzahl der zerebralen Metastasen, Karnofsky-Performance-Scale-Score und Lebensalter. Behandlungskonzepte wurden nach der medianen Überlebenszeit und Lebensqualität ausgewertet. Singuläre Hirnmetastasen können operativ oder radiochirurgisch behandelt werden. Insbesondere wenn der Primärtumor unter Kontrolle ist, wenige extrazerebrale Läsionen bestehen und diese stabil sind, der Karnofsky-Performance-Scale-Score über 70 ist, die Tumoren größer als 3 cm im Durchmesser und chirurgisch erreichbar sind, ist die Operation die Methode der Wahl. Postoperative adjuvante Strahlentherapie kann erneute Progression verzögern. Die mediane Überlebenszeit liegt zwischen 10 und 18 Monaten. Für Läsionen, die kleiner als 3 cm sind und chirurgisch nicht erreicht werden können, ist die Radiochirurgie die Therapie der Wahl. Multiple Metastasen können durch konventionelle Ganzhirnbestrahlung, Radiochirurgie oder Operation behandelt werden. Im allgemeinen werden nicht mehr als 3 Herde operativ oder radiochirurgisch angegangen. Die mediane Überlebenszeit liegt bei beiden Therapieformen zwischen 6 und 9 Monaten, ohne Behandlung hingegen bei nur 4–6 Wochen. Entsprechend dem klinischen und neurologischen Zustand der Patienten können Rezidive von Hirnmetastasen durch chirurgische Entfernung, erneute Bestrahlung oder durch Radiochirurgie therapiert werden. Die Wirkung der Chemotherapie hängt von der Chemosensitivität des Primärtumors und der Durchlässigkeit der Blut-Hirn-Schranke für das Chemotherapeutikum ab. Langzeitüberleber motivieren zu aktiven Behandlungsstrategien. / Dieser Beitrag ist mit Zustimmung des Rechteinhabers aufgrund einer (DFG-geförderten) Allianz- bzw. Nationallizenz frei zugänglich.

Originally presented as the author's Thesis (Ph. D.)--"Otto von Guericke" Universität Magdeburg, 2003. / "Elektrotechnik"--Cover. Includes bibliographical references (p. 145-149).