Submitted by Daniele Amaral (daniee_ni@hotmail.com) on 2017-10-16T18:31:31Z No. of bitstreams: 1 TeseWIF.pdf: 2113715 bytes, checksum: 6432f11b933c0c20bd1a2e05f8ba6252 (MD5) / Approved for entry into archive by Ronildo Prado (producaointelectual.bco@ufscar.br) on 2017-10-31T11:05:59Z (GMT) No. of bitstreams: 1 TeseWIF.pdf: 2113715 bytes, checksum: 6432f11b933c0c20bd1a2e05f8ba6252 (MD5) / Approved for entry into archive by Ronildo Prado (producaointelectual.bco@ufscar.br) on 2017-10-31T11:06:09Z (GMT) No. of bitstreams: 1 TeseWIF.pdf: 2113715 bytes, checksum: 6432f11b933c0c20bd1a2e05f8ba6252 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-10-31T11:11:20Z (GMT). No. of bitstreams: 1 TeseWIF.pdf: 2113715 bytes, checksum: 6432f11b933c0c20bd1a2e05f8ba6252 (MD5) Previous issue date: 2017-08-11 / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) / The nucleus of the solitary tract (NTS) is the primary site of visceral afferents, such as baroreceptors and arterial chemoreceptors. Recent data from our laboratory have shown that the microinjection of acetylcholine (ACh) into the commissural moiety of the NTS (cNTS) of decorticated arterially-perfused in situ preparations of male juvenile rats did not change the sympathetic nerve activity (SNA), but increased the phrenic nerve activity (PNA). Furthermore, we demonstrated that the ACh-induced responses in cNTS involve the activation of both nicotinic and muscarinic receptors. However, nicotinic receptors seem to play a more relevant role in the control of breathing, especially considering that such receptor antagonism promotes a decrease in the KCN- activated peripheral chemoreflex tachypneic response. However, the effects of specific nicotinic and muscarinic agonists in the cNTS on respiratory and sympathetic responses have not been studied yet. Once established the involvement of nicotinic receptors in the cNTS on peripheral chemoreflex ventilatory responses activated by cytotoxic hypoxia (KCN), we also evaluated the involvement of the cholinergic system in the cNTS on respiratory and sympathetic responses induced by hypercapnia or 24 h sustained hypoxia. Therefore, this project proposed to study the effects of selective activation of distinct cholinergic receptors in the cNTS on respiratory and sympathetic activities and the role of the cholinergic system in cNTS on sympathetic and respiratory activities reflex changes in response to hypercapnia or sustained hypoxia. We observed that the injection of both nicotinic and muscarinic agonists in the cNTS induces an increase in SNA and changes in the respiratory modulation pattern. The nicotinic agonist induces a decrease in respiratory frequency, as well as the blockade of the enzyme acetylcholinesterase. It was also observed that the cholinergic agonists promote an increase in the amplitude and duration of the pre-inspiratory (pre-I) period of the hypoglossal nerve and also increased the amplitude of the vagus nerve. When it comes on the protocols involving hypoxia, we observed that the cholinergic antagonists injected into the cNTS of rats previously exposed to hypoxia promoted a decrease in sympathetic activity, increased respiratory frequency, decreased hypoglossal nerve amplitude, and decreased post-inspiratory peak amplitude of the vagus nerve, but only the muscarinic antagonist decreased phrenic nerve amplitude and hypoxia-induced hypoglossal nerve pre-I increase. Regarding to the experiments with hypercapnia, we verified that the nicotinic antagonist in the cNTS inhibited the hypercapnia-induced increase in pre-I of the hypoglossal nerve. In addition, the nicotinic antagonist injected into the cNTS also potentiated the recruitment of late-E activity from the abdominal nerve. Taken together, the responses observed with the cholinergic agonists and injected into the cNTS, as well as the antagonists upon hypoxia, suggest the involvement of cholinergic pathways in the cNTS in the modulation of sympathetic and respiratory responses to sustained hypoxia. On the other hand, it seems that only nicotinic receptors in the cNTS are involved in hypercapnia-induced increase in pre-inspiratory activity and active expiration. / O núcleo do trato solitário (NTS) é o sítio primário de aferências viscerais, como barorreceptores e quimiorreceptores arteriais. Estudos recentes do nosso laboratório demonstraram que, em preparações in situ, decorticadas e perfundidas intra-arterialmente, a microinjeção de acetilcolina (ACh) na porção comissural do NTS (NTSc) não alterou a atividade simpática (SNA), mas promoveu aumento da atividade do nervo frênico (PNA). Além disso, evidenciamos que as respostas induzidas pela ACh no NTSc envolvem a ativação dos receptores nicotínicos e muscarínicos. Contudo, os receptores nicotínicos parecem desempenhar um papel mais relevante no controle da respiração, principalmente considerando que o antagonismo de tais receptores promove uma redução da resposta taquipneica do quimiorreflexo periférico ativado pelo KCN. Entretanto, os efeitos de agonistas específicos nicotínicos e muscarínicos, bem como a inibição da inibição da degradação de ACh no NTSc sobre as respostas respiratórias e sobre a atividade simpática ainda não foram estudados. Sabendo-se da participação dos receptores nicotínicos do NTSc sobre as respostas ventilatórias dos quimiorreceptores periféricos ativados por hipóxia citotóxica (KCN), avaliamos também a participação do sistema colinérgico do NTSc sobre as respostas simpática e respiratória induzidas por hipercapnia ou hipóxia sustentada por 24 h. Portanto, este projeto se propôs a estudar o efeito da ativação seletiva de diferentes receptores colinérgicos no NTSc sobre as atividades simpática e respiratória e o papel do sistema colinérgico no NTSc sobre as alterações reflexas nas atividades simpática e respiratória em resposta à hipercapnia ou hipóxia sustentada por 24 h. Observamos que a injeção de agonistas tanto nicotínico quanto muscarínico no NTSc promovem aumento da SNA e modifica o seu padrão de modulação respiratória. O agonista nicotínico induz uma diminuição da frequência respiratória, assim como o bloqueio da enzima acetilcolinesterase. Também foi observado que os agonistas colinérgicos promovem um aumento na amplitude e duração do período préinspiratório (pre-I) do nervo hipoglosso e também aumento na amplitude do nervo vago. Com relação aos protocolos envolvendo hipóxia, observamos os antagonistas colinérgicos injetados no NTSc de ratos previamente expostos à hipóxia, promoveu diminuição da atividade simpática, aumento da frequência respiratória, diminuição da amplitude do nervo hipoglosso e diminuição da amplitude do pico pós-inspiratório do nervo vago, mas somente o antagonista muscarínico diminuiu a amplitude do nervo frênico e o aumento do pre-I do nervo hipoglosso induzido pela hipóxia. Com relação aos experimentos com hipercapnia, verificamos que o antagonista nicotínico no NTSc inibiu o aumento do pre-I do nervo hipoglosso induzido pela hipercapnia. Além disso, o antagonista nicotínico injetado no NTSc também potencializou o recrutamento de atividade late-E do nervo abdominal. Tomados em conjunto, as respostas observadas com os agonistas colinérgicos injetados no NTSc, bem como com os antagonistas mediante a hipóxia, sugerem a participação de vias colinérgica do NTSc na modulação das respostas simpática e respiratória à hipóxia sustentada. Por outro lado, apenas os receptores nicotínicos do NTSc parecem estar envolvidos com o aumento da atividade pré-inspiratória e da expiração ativa induzidos por hipercapnia. / FAPESP: 2013/22526-4

Esta tese avaliou as respostas fisiológicas à hiperinsulinemia aguda em mulheres na pós-menopausa, verificando os efeitos isolados e associados da terapia hormonal (TH) e do treinamento aeróbico (TF) sobre estas respostas. Assim, 31 mulheres histerectomizadas, saudáveis e na pós-menopausa foram divididas, aleatoriamente e de forma duplo cega, nos grupos: PLA-CO(n=7), TH-CO(n=6), PLA-TF(n=10), TH-TF(n=8). Os grupos TH receberam valerato estradiol (1 mg/dia) e os PLA, placebo. Os grupos TF treinaram em cicloergômetro, 3x/sem em intensidade moderada e os CO permaneceram sedentários. Antes e após 6 meses, foi realizado um clampeamento euglicêmico/hiperinsulinêmico. Em resposta à hiperinsulinemia, houve aumento das catecolaminas plasmáticas, da modulação simpática cardíaca, da pressão arterial sistólica, da frequência cardíaca e do fluxo sanguíneo. Após 6 meses, o TF aumentou a sensibilidade à insulina e reduziu o aumento da noradrenalina durante a hiperinsulinemia. Tanto isoladamente quanto em associação, o TF e a TH impediram a redução do aumento do fluxo sanguíneo durante a hiperinsulinemia, o que foi observado no grupo PLA-CO. Além disso, quando associadas, estas condutas reduziram o aumento da adrenalina durante a hiperinsulinemia. Concluindo: em mulheres pós-menopausadas saudáveis, a hiperinsulinemia aguda aumentou a atividade simpática e promoveu vasodilatação, levando ao aumento da pressão arterial sistólica e da frequência cardíaca, sem alterar a pressão diastólica, respectivamente. O TF aumentou a sensibilidade à insulina, diminuindo a ativação simpática e mantendo a vasodilatação induzida pela hiperinsulinemia, enquanto que a TH teve o mesmo efeito sobre a vasodilatação, sem alterar a sensibilidade à insulina. A associação das duas condutas teve pouco efeito aditivo / This thesis evaluated the physiological responses to acute hyperinsulinemia in post-menopausal women, analyzing the isolated and combines effects of hormone therapy (HT) and aerobic training (AT) on these responses. Thus, 31 healthy, hysterectomized postmenopausal women were randomly divided (in a double-blinded manner) into groups: PLA-CO(n=7), HT-CO(n=6), PLA-AT(n=10), HT-AT(n=8). HT groups received valerato estradiol (1 mg/day) while PLA groups received placebo. AT groups trained on cycle ergometer, 3x/week at moderate intensity, while CO groups stayed sedentary. Before and after 6 months, an euglycemic hyperinsulinemic clamp were performed. Hyperinsulinemia increased plasma catecholamines, sympathetic cardiac modulation, systolic blood pressure, heart rate, and blood flow. After 6 months, AT increased insulin sensitivity and reduced insulin induced increase in norepinephrine. AT and HT, applied alone or together, abolished the decline in insulin induced increase in blood flow that was observed in PLA-CO. Besides, the association of both interventions decreased insulin induced increase in epinephrine. In conclusion: in healthy postmenopausal women, acute hyperinsulinemia increased sympathetic activity but produced vasodilation, which resulted in an increase in systolic blood pressure and heart rate, with no change in diastolic blood pressure, respectively. AT increased insulin sensitivity, decreasing sympathetic activation and maintaining vasodilatory response during hyperinsulinemia, while HT had the same effect on vasodilation without changing insulin sensitivity. The association of both interventions had minor addictive effects

Submitted by Biblioteca do Instituto Biomédico BIB (uffbib@gmail.com) on 2017-06-05T17:21:23Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Dissertação_JOAODARIO.pdf.crdownload: 224743 bytes, checksum: 241e082c7654d24673c8cce10e478287 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-06-05T17:21:24Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Dissertação_JOAODARIO.pdf.crdownload: 224743 bytes, checksum: 241e082c7654d24673c8cce10e478287 (MD5) / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Exercício isométrico de preensão manual (EPM) está associado com aumento regional da perfusão cerebral. Caracterizada por mecanismos complexos, especulasse a contribuição do sistema nervoso simpático (SNS) na regulação do fluxo sanguíneo cerebral nessas condições. Assim, o objetivo deste estudo foi determinar a contribuição do SNS na distribuição do fluxo sanguíneo cerebral durante exercício de preensão manual. O fluxo sanguíneo de ambas artérias carótidas internas (ACI, Doppler) e pressão arterial (Finometer) foram simultaneamente determinados em nove homens jovens saudáveis (27±5 anos) em repouso e durante dois minutos de EPM (30% da contração voluntária máxima), sob controle e bloqueio alfaadrenérgico do tipo 1 (α1-bloqueio) (170 min após ingestão de Prazosin [50ug/kg]). Para confirmar a eficiência do bloqueio farmacológico, administrou-se fenilefrina intravenosa (FE-1ug/kg) antes, 150 minutos após a ingestão do Prazosin e ao final do protocolo. A pressão parcial ao final da expiração de CO2 (PetCO2, sistema de reinalação) foi controlada ao longo do estudo. Durante repouso, o fluxo sanguíneo de ambas ACI foi semelhante (p>0,05). No exercício, observou-se aumento da pressão arterial (p<0,05) e mudanças na distribuição regional do fluxo sanguíneo cerebral pelo aumento da perfusão da ACI contralateral (p<0,05). A condutância vascular também indicou uma distribuição regional do fluxo sanguíneo cerebral através de uma maior redução da perfusão na ACI ipsilateral (p<0,05). O Prazosin foi eficaz para induzir o bloqueio alfa adrenérgico do tipo 1. Durante o repouso na condição α1-bloqueio, a pressão arterial, o fluxo sanguíneo e condutância vascular não apresentaram diferença com o repouso da condição controle (P>0,05). Sob bloqueio alfa-adrenérgico do tipo 1, o EPM provocou uma menor resposta da pressão arterial (P<0,05). Foram observadas alterações similares na perfusão de ambas ACIs (p>0,05) assim como na redução da condutância (p>0,05). Estes resultados indicam a contribuição SNS na regulação do fluxo sanguíneo cerebral durante EPM. / Static Handgrip Exercise (SHG) is associated with increases in regional cerebral perfusion. Thus, the objective of this study was to determine the contribution of the SNS in the distribution of cerebral BF during SHG. The BF of the both internal carotid artery (ICA Doppler) and mean arterial pressure (MAP, Finometer) were simultaneously determined in 9 healthy young men (27 }5 years) at rest and during 2 minutes of SHG (30 % of the maximum voluntary contraction) under control (CT) and alpha1-adrenergic blockade (170 min after ingestion of Prazosin [50ug/kg]). To confirm the efficacy of pharmacologic blockade, intravenous phenylephrine (PE- 1ug/kg) was administered before, 150 minutes after Prazosin ingestion and at the end of protocol. End-tidal CO2 (rebreathing system) was monitored throughout the study. The BF of both ACI were similar (p>0.05) during rest. At exercise, the MAP increased (p<0.05) and changes in the distribution of regional cerebral BF were observed by an increase in perfusion of the contralateral ICA (p<0.05). Vascular conductance (VC) also indicated a regional distribution of cerebral BF through greater reduction of perfusion in the ICA ipsilateral (p<0.05). Prazosin was effective to induce alpha1-adrenergic blockade. During rest alpha1-adrenergic blockade, MAP, BF and VC showed no difference at rest to control condition (P>0.05). Under alpha1-adrenergic blockade, the SHG produced a lower MAP response (p<0.05), whereas similar changes were observed in both ICAs perfusion (p>0.05) as in conductance reduction (p>0.05). These results indicate the SNS contribuition to cerebral blood flow regulation during SHG.

INTRODUÇÃO: Pacientes com síndrome metabólica (SMet) apresentam aumento na atividade nervosa simpática muscular (ANSM) e diminuição no ganho do controle barorreflexo arterial (CBR). E, a apnéia obstrutiva do sono (AOS), uma comorbidade frequentemente encontrada em pacientes com SMet, exacerba essas disfunções autonômicas. Sabe-se que a incidência dos disparos e o padrão oscilatório da ANSM dependem do ganho (sensibilidade) e do tempo de retardo (latência) do CBR da ANSM (CBRANSM). Contudo, o padrão oscilatório da ANSM e o tempo de retardo do CBRANSM em pacientes com SMet associada ou não à AOS são desconhecidos. Além disso, estudos prévios demonstram que o treinamento físico associado à dieta hipocalórica (TF+D) diminui a incidência dos disparos da ANSM e aumenta o ganho do CBR em pacientes com SMet. No entanto, os efeitos de TF+D no padrão oscilatório da ANSM e no ganho e tempo de retardo do CBRANSM em pacientes com SMet associado ou não a AOS permanecem desconhecidos. MÉTODOS: Foram estudados quarenta e quatro pacientes com SMet (critérios do ATP III), sem uso de medicamentos, que foram divididos em dois grupos de acordo com a presença da AOS (SMet-AOS, n=23 e SMet+AOS, n=21). Um grupo controle saudável (n=12) foi, também, incluído no estudo. Para avaliar o efeito da intervenção, os pacientes foram divididos consecutivamente em quatro grupos: 1- Sedentário sem AOS (SMet-AOS Sed, n=10); 2- Sedentário com AOS (SMet+AOS Sed, n=10); 3- TF+D sem AOS (SMet-AOS TF+D, n=13) e; 4- TF+D com AOS (SMet+AOS TF+D, n=11). Os grupos TF+D foram submetidos ao treinamento físico aeróbio (40 min, 3 vezes por semana) associado à dieta hipocalórica (-500 kcal/dia) durante quatro meses e os grupos sedentários não realizaram a intervenção (TF+D) e somente receberam orientações clínicas. A AOS foi determinada através do índice de apneia e hipopneia (IAH) >15 eventos/hora (polissonografia). A ANSM (microneurografia), pressão arterial (batimento a batimento, método oscilométrico), padrão oscilatório da ANSM (relação dos componentes de baixa frequência-BF, e alta frequência-AF da ANSM, BFANSM/AFANSM, análise espectral autorregressivo monovariada) e o CBRANSM espontâneo (ganho e tempo de retardo, análise espectral autorregressivo bivariada) foram avaliados durante o repouso na posição deitada por 10 minutos. RESULTADOS: No período pré-intervenção, os pacientes com SMet-AOS e SMet+AOS apresentaram redução no BFANSM/AFANSM (P=0,01 e P<0,001, respectivamente) e no ganho do CBRANSM (P=0,01 e P<0,001, respectivamente), em comparação com o grupo Controle. E, os pacientes com SMet+AOS apresentaram menor BFANSM/AFANSM (P=0,02) e ganho do CBRANSM (P<0,001) em comparação com SMet-AOS. Ainda, o tempo de retardo do CBRANSM estava aumentado no grupo SMet+AOS em comparação com os grupos SMet-AOS e Controle (P=0,01 e P<0,001, respectivamente). Após a intervenção TF+D, ambos os grupos SMet-AOS e SMet+AOS apresentaram redução do peso corporal, circunferência abdominal e pressão arterial sistólica e aumento consumo de oxigênio no pico do exercício. Nos pacientes com SMet-AOS, o TF+D aumentou o BFANSM/AFANSM (P<0,05) e o ganho do CBRANSM (P<0,01). Nos pacientes com SMet+AOS, o TF+D aumentou o nível de saturação mínima de O2 (P=0,02) durante a polissonografia, o BFANSM/AFANSM (P=0,001) e o ganho do CBRANSM (P<0,01) e, diminuiu o IAH (P<0,01) durante a polissonografia e o tempo de retardo do CBRANSM (P=0,01). Nenhuma alteração foi observada em ambos os grupos sedentários. CONCLUSÕES: O TF+D aumenta o padrão oscilatório da ANSM e o ganho do CBRANSM em pacientes com SMet, independentemente da presença da AOS. No entanto, este efeito é mais pronunciado em pacientes com SMet+AOS, já que após a intervenção o tempo de retardo do CBRANSM foi também diminuído nestes pacientes / INTRODUCTION: Patients with metabolic syndrome (MetS) have increased muscle sympathetic nerve activity (MSNA) and decreased arterial baroreflex control (BRC). Obstructive sleep apnea (OSA), a comorbidity often found in patients with MetS, exacerbates these autonomic dysfunctions. It is known that burst incidence and the oscillatory pattern of MSNA depend on the gain (sensitivity) and the time delay (latency) of BRC of MSNA (BRCMSNA). However, the oscillatory pattern of MSNA and the time delay of BRCMSNA in patients with MetS either with or without OSA are unknown. Moreover, previous studies have shown that exercise training associated with hypocaloric diet (ET+D) decreases the burst incidence of MSNA and increases the gain of BRC in patients with MetS. However, the effects of ET+D on the oscillatory pattern of MSNA and on the gain and time delay of BRCMSNA in patients with MetS with or without OSA remain unknown. METHODS: Forty-four never-treated MetS patients (ATP III criteria) were allocated in two groups according to the presence of OSA (MetS-OSA, n=23 and MetS+OSA, n=21). A healthy control group (n=12) was also included in the study. To evaluate the effect of the intervention, patients were consecutively divided into four groups: 1- Sedentary without OSA (MetS-OSA Sed, n=10); 2- Sedentary with OSA (MetS+OSA Sed, n=10); 3- ET+D without OSA (MetS-OSA TF+D, n=13) and 4- ET+D with OSA (MetS+OSA ET+D, n=11). ET+D groups were submitted to aerobic exercise (40 min, 3 times per week) associated to hypocaloric diet (-500 kcal / day) for four months and sedentary groups did not perform the intervention (ET+D) and only received clinical orientations. OSA was determined by the apnea-hypopnea index (AHI) >15 events/hour (polysomnography). The MSNA (microneurography), blood pressure (beat-to-beat basis, oscillometry method), oscillatory pattern of MSNA (relationship of the components of low frequency - LF, and high frequency - HF of MSNA, LFMSNA/HFMSNA, monovariate autoregressive spectral analysis) and spontaneous BRCMSNA (gain and time delay, bivariate autoregressive spectral analysis) were evaluated during rest at lying position for 10 min. RESULTS: In the pre-intervention period, patients with MetS-OSA and MetS+OSA showed reduced LFMSNA/HFMSNA (P=0.01 and P<0.001, respectively) and gain of BRCMSNA (P=0.01 and P<0.001, respectively) compared to Control group. And, the patients with MetS+OSA had lower LFMSNA/HFMSNA (P=0.02) and gain of BRCMSNA (P<0.001) compared to MetS- OSA. The time delay of BRCMSNA was higher in MetS+OSA group compared to MetS-OSA and Control groups (P=0.01 and P<0.001, respectively). After ET+D, both groups MetS-OSA and MetS+OSA decreased body weight, waist circumference and systolic blood pressure and increased peak oxygen uptake during exercise. In patients with MetS-OSA, the ET+D increased LFMSNA/HFMSNA (P<0.05) and the gain of BRCMSNA (P<0.01). In patients with MetS+OSA, ET+D increased minimum oxygen saturation level (P=0.02) during polysomnography, the LFMSNA/HFMSNA (P=0.001) and the gain of BRCMSNA (P<0.01) and decresed AHI (P<0.01) during polysomnography and the time delay of BRCMSNA (P=0.01). No alterations were observed in both sedentary groups. CONCLUSION: ET+D increase the oscillatory pattern of MSNA and the gain of BRCMSNA in patients with MetS, regardless of the presence of OSA. However, this effect is more pronounced in patients with MetS+OSA, since after intervention the time delay of BRCMSNA was also diminished in these patients

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Hintergrund: Die chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) ist eine der Haupttodesursachen weltweit. Eine gesteigerte Aktivität des sympathischen Nervensystems wird als wesentlicher pathophysiologischer Aspekt vermutet. Grundsätze: Die vorliegende Arbeit untersuchte die muskelsympathische Nervenaktivität (MSNA) und die Baroreflex-Sensitivität bei COPD-Patienten und gesunden Probanden in Ruhe sowie unter moderater körperlicher Belastung. Ergebnisse: COPD-Patienten zeigten in Ruhe eine signifikant gesteigerte MSNA sowie eine signifikant verminderte Baroreflex-Sensitivität. Diese Ergebnisse bestätigen die Resultate vorausgegangener Publikationen der Arbeitsgruppe. In der vorliegenden Arbeit konnte erstmals ein signifikanter Anstieg der MSNA unter moderater statischer Belastung bei COPD-Patienten nachgewiesen werden. Fazit: In der vorliegenden Arbeit konnte erstmals eine Korrelation zwischen sympatho-vagaler Imbalance und verminderter körperlicher Leistungsfähigkeit bei COPD-Patienten nachgewiesen werden. Eine Modifikation der neuro-humoralen Aktivität bei COPD-Patienten könnte in Zukunft eine Rolle in der Behandlung der COPD spielen und sollte in größeren, randomisierten Studien untersucht werden.