Contexte Autant dans une population schizophrène que non schizophrène, l‘abus de substance a pour conséquence la manifestation de symptômes psychiatriques et neurologiques. Dans les présentes études cas-témoins, nous avons examiné les différences initiales ainsi que les changements suite au traitement de 12 semaines à la quetiapine au niveau de la sévérité de la toxicomanie et des symptômes psychiatriques et neurologiques chez 3 groupes distincts. Ces 3 groupes sont: des patients schizophrènes avec une toxicomanie (double diagnostic: DD), des patients schizophrènes sans toxicomanie concomittante (SCZ) et finalement, des toxicomanes non schizophrènes (SUD). Parallèlement, afin de nous aider à interpréter nos résultats, nous avons mené deux revues systématiques: la première regardait l‘effet d‘antipsychotiques dans le traitement de troubles d‘abus/dépendance chez des personnes atteintes ou non de psychoses, la deuxième comparait l‘efficacité de la quetiapine et sa relation dose-réponse parmi différents désordres psychiatriques. Méthodes Pour nos études cas-témoins, l‘ensemble des symptômes psychiatriques et neurologiques ont été évalués via l‘Échelle du syndrome positif et négatif (PANSS), l‘Échelle de dépression de Calgary, l‘Échelle des symptômes extrapyramidaux (ESRS) ainsi qu‘avec l‘Échelle d‘akathisie de Barnes. Résultats À la suite du traitement de 12 semaines avec la quetiapine, les groupes SCZ et DD recevaient des doses de quetiapine significativement plus élevées (moyenne = 554 et 478 mg par jour, respectivement) par rapport au groupe SUD (moyenne = 150 mg par jour). Aussi, nous avons observé chez ces mêmes patients SUD une plus importante baisse du montant d‘argent dépensé par semaine en alcool et autres drogues, ainsi qu‘une nette amélioration de la sévérité de la toxicomanie comparativement aux patients DD. Par conséquent, à la fin de l‘essai de 12 semaines, il n‘y avait pas de différence significative dans l‘argent dépensé en alcool et drogues entre les deux groupes de toxicomanes iv or, les patients DD présentait, comme au point de départ, un score de toxicomanie plus sévère que les SUD. Étonnamment, aux points initial et final de l‘étude, le groupe DD souffrait de plus de symptômes parkinsoniens et de dépression que le groupe SCZ. Par ailleurs, nous avons trouvé qu‘initiallement, les patients SUD présentaient significativement plus d‘akathisie, mais qu‘en cours de traitement, cette akathisie reliée à l‘abus/dépendance de cannabis s‘est nettement améliorée en comparaison aux patients SCZ. Enfin, les patients SUD ont bénéficié d‘une plus grande diminution de leurs symptômes positifs que les 2 groupes atteints de schizophrénie. Conclusions Bref, l‘ensemble de nos résultats fait montre d‘une vulnérabilité accentuée par les effets négatifs de l‘alcool et autres drogues dans une population de patients schizophrènes. Également, ces résultats suggèrent que l‘abus de substance en combinaison avec les états de manque miment certains symptômes retrouvés en schizophrénie. De futures études seront nécessaires afin de déterminer le rôle spécifique qu‘a joué la quetiapine dans ces améliorations. / Background Psychiatric and neurological symptoms are consequences of substance abuse in schizophrenia and non-schizophrenia patients. The present case-control studies examined differences in substance abuse/dependence, and psychiatric symptoms and neurological symptoms in substance abusers with [dual diagnosis (DD) group] and without schizophrenia [substance use disorder (SUD) group] and in non-abusing schizophrenia patients (SCZ group) –undergoing 12-week treatment with quetiapine. Furthermore, two systematic reviews were conducted in order help explain our results. The first examined the usefulness of antipsychotics for the treatment of substance abuse/dependence in psychosis and non-psychosis patients. The second examined the dose-response and comparative efficacy of quetiapine across psychiatric disorders. Methods Psychiatric symptoms and neurological symptoms were evaluated with the Positive and Negative Syndrome Scale, the Calgary Depression Scale for Schizophrenia, the Extrapyramidal Symptoms Rating Scale, and the Barnes Akathisia Rating Scale. Results DD and SCZ patients were receiving significantly higher doses of quetiapine (mean = 554 and 478 mg per day, respectively), relative to SUD patients (mean = 150 mg per day). We found that SUD patients showed greater improvement in weekly dollars spent on alcohol and drugs and SUD severity, compared to DD patients. At endpoint, there was no significant difference in dollars spent, but DD patients still had a higher mean SUD severity. Interestingly, DD patients had significantly higher parkinsonism and depression than SCZ patients at baseline and endpoint. On the other hand, we found that SUD patients had significantly more akathisia at baseline, improved more than SCZ patients, and this was related to cannabis abuse/dependence. Finally, SUD patients improved more in Positive and Negative Syndrome Scale positive scores than DD and SCZ patients. Conclusions Taken together, our results provide evidence for increased vulnerability to the adverse effects of alcohol and drugs in schizophrenia patients. They also suggest that substance abuse/withdrawal may mimic some symptoms of schizophrenia. Future studies will need to determine the role quetiapine played in these improvements.

Le tube digestif héberge une communauté microbienne complexe, le microbiote intestinal, dont les capacités métaboliques sont plus riches et diversifiées que celles codées par le génome de l'hôte. L'implication du microbiote intestinal dans divers aspects de la physiologie de l'hôte, comme le métabolisme nutritionnel et l'immunité, est depuis longtemps étudiée. En revanche, l'action potentielle du microbiote sur le développement et le fonctionnement du cerveau constitue une nouvelle piste de recherche, encore peu explorée. Dans ce contexte, nous avons réalisé une première étude générale de l'action du microbiote intestinal sur le cerveau en comparant les fonctions sensori-motrices, le comportement de type anxieux, l'état d'activation de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien et le profil cérébral des monoamines de rats F344 axéniques et conventionnels. Les résultats révèlent que, chez cette lignée particulièrement sensible au stress, l'absence de microbiote intestinal exacerbe le comportement de type anxieux et la réponse hormonale au stress, et atténue le métabolisme dopaminergique cérébral. Afin d'étudier par quel moyen le microbiote peut agir sur le cerveau, une seconde étude a été menée, ciblant un métabolite bactérien spécifique, l'indole, dont certains dérivés oxydés par le foie sont connus pour avoir des propriétés neuroactives. L'indole est un métabolite naturel du microbiote intestinal, dont la surproduction pourrait survenir lors d'une dysbiose du microbiote. Deux cas de surproduction ont été modélisés : chronique et aiguë. Dans les deux cas, des modifications importantes du comportement de l'hôte ont été observées. En situation de surproduction chronique, l'indole favorise des comportements de type anxieux et dépressif, tandis qu'une surproduction aiguë a un effet sédatif marqué. D'un point de vue mécanistique, nous confirmons que l'indole peut agir sur le système nerveux central par la voie sanguine impliquant les dérivés oxydés et montrons pour la première fois qu'il peut aussi agir en activant les noyaux cérébraux du nerf vague.

La dépendance à la cocaïne est un problème de santé publique d'importance croissante. Il n'existe pas actuellement de traitement pharmacologique validé dans la dépendance à la cocaïne. Les essais thérapeutiques nécessitent une méthodologie qui permette d'évaluer l'efficacité des médicaments employés. Il n'existait pas à ce jour de mesure d'efficacité des traitements pharmacologiques dans la dépendance à la cocaïne validée en français. Nous avons mis au point et validé des questionnaires pouvant servir de mesures intermédiaires d'efficacité pour les essais pharmacologiques dans la dépendance à la cocaïne. Nous avons choisi de nous intéresser à deux types de variables intermédiaires : le craving et les symptômes psychotiques. Le craving est le besoin impérieux de reconsommer une drogue. Ce concept psychologique est un marqueur de dépendance. Nous avons conçu un questionnaire de craving en langue française : l'OCCS (Obsessive Compulsive Cocaïne Scale), en nous basant sur les travaux de plusieurs équipes travaillant dans le domaine de la dépendance à l'alcool. Nous avons validé ce questionnaire sur une population de 119 sujets cocaïnomanes suivis en centre de soins (Vorspan et al 2012). Nous avons notamment montré que les scores à ce questionnaire étaient corrélés à une mesure de craving par échelle visuelle analogique, étaient supérieurs chez les sujets dépendants par rapport aux sujets abuseurs de cocaïne, et étaient sensible au changement. Nous avons déjà utilisé le questionnaire de craving OCCS dans un essai thérapeutique en ouvert d'aripiprazole chez 10 patients dépendants du crack non schizophrènes (Vorspan et al 2008). Nous proposons également de l'utiliser pour évaluer l'efficacité d'interventions non pharmacologiques dans la dépendance à la cocaïne, comme la stimulation cérébrale profonde (Vorspan et al 2011), ou des interventions psychothérapeutiques. Les symptômes psychotiques se composent de différentes manifestations (hallucinations, idées délirantes et modifications comportementales). Nous avons choisi d'adapter en français un questionnaire évaluant les symptômes psychotiques transitoires survenant dans les quelques minutes à quelques heures suivant une consommation de cocaïne : le SAPS-CIP (Scale for Assessment of Positive Symptoms for Cocaine-Induced Psychosis). Nous avons montré que ces symptômes sont fréquents mais d'intensité variable dans une population de patients cocaïnomanes suivis en centre de soins (Vorspan et al, soumis), et qu'ils étaient sensibles au changement (Vorspan et al 2011). Il existe des hypothèses de vulnérabilité génétique à la survenue des symptômes psychotiques lors de l'usage de cocaïne. La vulnérabilité à cette complication pourrait être un facteur de protection vis-à-vis de l'acquisition d'une dépendance à la cocaïne (Brousse et al 2010). La mesure des symptômes psychotiques survenant lors de l'usage de drogue permet de modéliser une vulnérabilité pharmacogénétique vis-à-vis des addictions. Nous proposons d'utiliser ces deux mesures (OCCS pour le craving et SAPS-CIP pour les symptômes psychotiques) dans les essais thérapeutiques dans la dépendance à la cocaïne. En effet, il paraît pertinent, au regard des particularités cliniques de la dépendance à la cocaïne, de viser une réduction ou une disparition de ces deux ordres de symptômes. Une diminution du craving pourrait constituer une variable intermédiaire de l'objectif final d'obtenir une abstinence de la drogue. Une diminution des symptômes psychotiques pourrait constituer un moyen de réduction de la morbi-mortalité liée à l'usage de cocaïne.

Contexte - La dépression est le trouble mental le plus répandu, mais son étiologie et les facteurs de risque qui lui sont associés demeurent encore largement inconnus, notamment en post-ménopause. Une influence des facteurs hormonaux et anthropométriques est fortement suggérée sur le risque de symptômes dépressifs (SDS) mais pourrait être différente selon que les SDS en post-ménopause ont été précédés d'un antécédent de trouble psychologique (SDS récurrents) ou non (SDS isolés). Objectif - Les données de la cohorte française E3N ont été utilisées pour évaluer les associations entre les facteurs reproductifs endogènes, l'utilisation de traitements hormonaux de la ménopause (THM), les mesures anthropométriques, la corpulence au cours de la vie, et le risque de SDS chez les femmes post-ménopausées. Résultats - Nos résultats suggèrent que la parité est associée à une diminution de risque, tandis que l'irrégularité des cycles en pré-ménopause et les antécédents de symptômes de la ménopause sont associés à un augmentation de risque de SDS en post-ménopause. Une ménopause plus tardive pourrait avoir un effet bénéfique sur le risque de SDS isolés ou précédés d'un premier trouble en post-ménopause. Notre étude n'a cependant pas mis en évidence d'effet bénéfique à long terme des THM sur les SDS, bien que, chez les utilisatrices en cours, la durée de prise de traitement et la voie orale étaient associées à une diminution de risque de SDS isolé. Un poids ou un indice de masse corporelle élevé n'étaient associés qu'aux SDS récurrents. En revanche, les femmes de plus faible poids ou ayant un faible indice de masse corporelle, mais aussi celles ayant un rapport tour de taille/tour de hanches élevé, avaient un risque augmenté de SDS. Enfin, nos résultats suggèrent que des facteurs anthropométriques précoces, tels qu'un poids de naissance élevé ou une forte corpulence dans l'enfance, peuvent également être associés au risque de SDS isolés en post-ménopause. Les femmes ayant un faible poids de naissance ou dont la corpulence augmentait fortement à la puberté pourraient d'autre part être à risque de SDS récurrents.Conclusion - Notre étude suggère que les associations entre les facteurs hormonaux et anthropométriques et les SDS en post-ménopause dépendent de l'histoire psychologique des femmes et proposent ainsi de nouvelles hypothèses. Ces résultats demandent cependant à être reproduits dans des études prospectives qui permettraient d'apporter de nouveaux arguments en faveur de la causalité.

Cette étude longitudinale visait à vérifier si les traits de personnalité (selon le modèle en cinq facteurs, « Big Five ») au début de l’adolescence (12-13 ans) permettent de prédire les symptômes intériorisés deux ans plus tard (14-15 ans), en contrôlant pour le niveau initial de symptômes intériorisés ainsi que l’influence de plusieurs facteurs de risque connus. Les données employées proviennent d’une étude longitudinale prospective. L’échantillon compte 1036 adolescents provenant de huit écoles secondaires québécoises. Les adolescents ont répondu à un questionnaire autorévélé. Des modèles d’équations structurales ont d’abord démontré la pertinence de conceptualiser les symptômes intériorisés comme une variable latente. D’autres modèles ont démontré que certains traits de personnalité prédisent effectivement les symptômes intériorisés ultérieurs. Cependant, contrairement aux études effectuées auprès d’adultes, le rôle de la Stabilité émotionnelle et de l’Extraversion n’est pas significatif après que l’influence de facteurs de risque connus et du sexe ait été contrôlée. Ce sont plutôt le Contrôle et l’Amabilité qui sont significativement reliés aux symptômes intériorisés ultérieurs dans la présente étude. Les résultats soulignent également le rôle important des facteurs de risque liés aux relations avec les pairs. Finalement, des modèles d’équations structurales multi-groupes ont mis en évidence des différences sexuelles significatives dans les relations prédictives. Cette étude confirme que les traits de personnalité des adolescents peuvent jouer un rôle dans le développement des symptômes intériorisés, ce qui leur confère une pertinence théorique et clinique. / The goal of this longitudinal study was to determine if personality traits (according to the Big Five model) in early adolescence (12-13 years old) can predict internalizing symptoms two years later (14-15 years old), after controlling for the initial level of internalizing symptoms and the influence of various known risk factors. Data came from a prospective longitudinal study. The sample includes 1036 adolescents from eight high schools in the province of Quebec. Adolescents filled a self-reported questionnaire. Structural equation models first confirmed that internalizing symptoms can be conceptualized as a latent variable. Other models showed that some personality traits do predict subsequent internalizing symptoms. However, unlike adult studies, the role of Emotional stability and Extraversion is not significant after controlling for known risk factors and gender. In this study, it is rather Conscientiousness and Agreeableness which are significantly related to subsequent internalizing symptoms. Indeed, a low level of Conscientiousness and a high level of Agreeableness are significantly related to subsequent internalizing symptoms among adolescents. The results also confirmed the important role of peer relationships factors. Finally, multiple-group structural equation models showed significant gender-specific predictive relations. This study confirms that adolescents’ personality traits can play a role in the development of internalizing symptoms, which supports their relevance for both theory and clinical practice.

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Background : L’accident Vasculaire Cérébral (AVC) est la deuxième cause de décès au Liban et dans le monde. Il existe une pénurie d'informations fiables concernant l'épidémiologie de l'AVC au Liban. L’objectif de cette étude est d’identifier les facteurs de risque et les symptômes d'AVC dans la population libanaise et de développer un score pour la future prédiction de l'AVC et un score pour le diagnostic de l'AVC en situation d'urgence.Méthodes : Une étude cas-témoin a été menée pour la génération des scores. Les données ont été collectées à l’aide d’une fiche de collecte de données conçue dans deux hôpitaux tertiaires au Liban entre le 1er janvier 2012 et le 31 décembre 2014. Une régression logistique a permis de déterminer les facteurs de risque et les symptômes d'AVC. Les coefficients arrondis ont engendré un score pour le risque d’AVC (ROSS) et un score de diagnostic de l'AVC (DS-Stroke). Une autre étude cas-témoin a été menée pour la validation des scores, où les données ont été collectées à l'aide d'un questionnaire normalisé dans cinq différents hôpitaux tertiaires entre le 1er janvier 2015 et le 31 décembre 2016. Le ROSS et le DS-Stroke ont été validés en les comparant au diagnostic final des hôpitaux.Résultats : En total, 732 participants ont été inclus dans l'étude de génération du score (202 cas d'AVC et 530 contrôles sans AVC) et 650 participants ont été inclus dans l'étude de validation du score (205 cas et 445 contrôles sans AVC). Plusieurs facteurs de risque et symptômes ont été associés à l'AVC au Liban. Le ROSS et le DS-Stroke ont été construits et évalués avec des hautes zones sous la courbe et des valeurs négatives et positives prédictives élevées.Conclusion : Le ROSS est un bon outil d'évaluation des risques pour améliorer la prévision de l'AVC dans la population libanaise et serait particulièrement intéressant dans le cadre des soins primaires afin de réduire l'incidence de l'AVC. Le DS-Stroke est un autre outil précieux à utiliser pour le diagnostic de l'AVC à l'urgence et serait intéressant pour l'utilisateur afin d'avoir un diagnostic précis de l'AVC, appeler à d'autres tests d'urgence si nécessaire et d’accélérer le traitement pour les patients AVC. / Background: Stroke is the second leading cause of death in Lebanon and worldwide. There is a scarcity of reliable information about the epidemiology of stroke in Lebanon. We aim to identify stroke risk factors and symptoms in the Lebanese population and develop a score for future stroke prediction and another for stroke diagnosis at emergency.Methods: A case-control study was conducted for the scores generation. Data were collected through a designed data collection sheet at two tertiary hospitals in Lebanon between January 1st, 2012 and December 31st, 2014. A logistic regression determined stroke risk factors and symptoms and the rounded coefficients generated a Risk of Stroke Score (ROSS) and a Diagnosis Score for Stroke (DS-Stroke). Another case-control study was conducted for the scores validation where data were collected through a standardized questionnaire at five different tertiary hospitals between January 1st, 2015 and December 31st, 2016. ROSS and DS-Stroke were validated by comparing them to the hospitals final diagnosis.Results: In total, 732 participants were included in the score generation study (202 stroke cases and 530 stroke-free controls) and 650 participants were included in the score validation study (205 cases and 445 stroke-free controls). Many risk factors and symptoms were found to be associated with stroke in Lebanon. ROSS and DS-Stroke were constructed and validated with high areas under the curve and high negative and positive prediction values.Conclusion: ROSS is a good risk assessment tool for use to improve the prediction of stroke in the Lebanese population and would be of particular interest in the primary care setting to reduce stroke incidence. DS-Stroke is another valuable tool to use for stroke diagnosis at emergency and would be interesting to user in order to have an accurate diagnosis of stroke, call for further emergency testing if necessary and speed up the treatment for stroke patients.

Cette étude a pour but d’identifier les principaux facteurs associés au fardeau des aidants de patients atteints de démence. A ce jour, les résultats de la littérature ne mettent pas clairement en évidence la spécificité du lien entre les symptômes comportementaux et psychologiques (SCP) et le fardeau de l’aidant. Cette étude a pour objectif d’étudier l’association entre les SCP et le fardeau de l’aidant, dans le cadre spécifique d’un Centre Local d’Information et de Coordination (CLIC). Celui-ci a comme particularité de toucher une population vivant majoritairement à domicile et en milieu rural, éloignée des centres experts. Les évaluations se sont effectuées au domicile du patient. Les SCP ont été mesurés en utilisant le NPI chez 100 patients présentant une démence. Le fardeau de l’aidant a été évalué en utilisant l’échelle de fardeau de Zarit. Les résultats des analyses de régression linéaire montrent une association significative entre le score global du NPI et le score de fardeau. Cette association perdure, même après l’ajustement de ce score avec d’autres variables explicatives. D’autre part, des analyses univariées ont permis de mettre en évidence une association entre quasiment tous les SCP et le fardeau de l’aidant. Enfin, une analyse hiérarchique a permis de définir plusieurs profils de binômes aidant-aidé. Cette étude renforce l’idée de la nécessité d’un accompagnement spécifique des aidants de patients atteints de démence. Dans le cadre du CLIC, une étude pilote a ainsi pu être initiée avec une intervention structurée auprès des aidants depuis le mois d’avril 2007. Elle est précisément centrée sur la prise en compte des stratégies d’ajustement face aux SCP. / The purpose of this study is to identify the principal factors associated with the burden of caregivers of patients with dementia. To date, the results of the literature do not clearly underline the specificity of the link between the Behavioral and psychological symptoms (BPS) and the burden of caregiver. This study aims then to study association between the BPS and the burden of caregiver, within the particularly framework of a Local Center of Information and Coordination (CLIC), touching a population alive mainly in residence in rural environment and far away from the expert centers. The evaluations were carried out in the residence of the patients. The BPS were evaluated by using the NPI among 100 patients with dementia. The burden of caregiver was evaluated by using the scale of burden of Zarit. The results of the linear regression analyses show a significant association between the total score obtained with the NPI and the score of burden. This association continues, even after the adjustment of this score with other known explanatory variables. In addition, the univaried analyses enabled us to highlight an association between almost all the BPS and the burden of caregiver. Distinct profiles of patient and caregiver are also defined. This study reinforces the idea of the need for a specific accompaniment of caregiver of patients with dementia. Within the framework of the CLIC, a pilot study thus could be initiated with an intervention structured near caregiver since April 2007. It is precisely centered on the taking into account of the strategies of adjustment facing BPS.

Le projet de thèse porte sur la consommation de substances psychoactives chez les adolescents et le lien séquentiel entre la consommation de drogues, la performance cognitive, et la santé mentale des jeunes. Les objectifs de la thèse sont : 1) de tester la relation entre la prise de cannabis, ou d’alcool, et la performance cognitive, et d’en observer la séquence, 2) de vérifier si la relation entre la consommation et la performance cognitive permet, en partie, de comprendre l’apparition de symptômes de psychopathologie chez les jeunes, et 3) de définir les pratiques les mieux fondées empiriquement pour prévenir la consommation de substances chez les adolescents. Le premier chapitre de la thèse évalue la relation et la séquence entre les habitudes de consommation d’environ 4000 jeunes de la région métropolitaine de Montréal (Qc, Canada) et la trajectoire de leur développement cognitif sur une période de quatre ans. Dans un deuxième chapitre, la thèse évalue comment la relation entre la consommation et la performance cognitive de ces mêmes jeunes peut expliquer, sur une période de cinq ans, une partie de la relation observée entre la consommation et l’apparition de symptômes de psychopathologie. Dans un dernier chapitre, la thèse fait la revue des données portant sur trois types d’interventions préventives afin d’identifier comment la recherche empirique peut bonifier les efforts de prévention de la toxicomanie chez les adolescents. Les données ont été extraites d’une cohorte d’adolescents issus de la population générale, suivis longitudinalement, dans le cadre de l’étude Co-Venture (n = 3826, âgés de 12 ans à l’admission dans l’étude, suivis annuellement pendant 5 ans). Les résultats ont démontré que, bien que certains facteurs semblent prédisposer un sous-groupe de jeunes à une consommation hâtive ainsi que des difficultés neuropsychologiques, la consommation de drogues, notamment de cannabis, semble liée, de façon à la fois ponctuelle et durable, à un délai du développement cognitif, plus particulièrement des fonctions exécutives. Cette association avec le cannabis semble, en faible partie, jouer un rôle médiateur dans la relation qui unit cette consommation et l’émergence de symptômes de psychopathologie chez les adolescents. Toutefois, des facteurs prédisposants semblent contribuer à l’association entre ces trois variables. Bien que la recherche identifie que plusieurs programmes de prévention peuvent être efficaces, la majorité d’entre eux présentent des effets modestes et ponctuels. Les programmes les plus probants semblent s’inscrire dans le registre des approches de prévention ciblées. Pour bonifier nos méthodes de prévention de la toxicomanie chez les adolescents, nous pourrions tenir compte de certains facteurs prédisposants et les utiliser comme cible d’intervention; par exemple, le fonctionnement cognitif basal pourrait constituer une piste intéressante. De plus, le tempérament ou la personnalité semblent mieux établis pour prévenir la consommation de façon durable et pour aborder les enjeux cognitifs et psychologiques associés à la consommation abusive de substances. Mots-clés : Alcool, cannabis, adolescence, fonctions cognitives, symptômes de psychopathologie, devis longitudinaux, médiation, prévention / This thesis project addresses adolescents’ substance misuse and the sequential link between drug use, cognitive performance, and mental health outcomes in youth. The objectives of this thesis are: 1) to test the relation and sequence between cannabis or alcohol use and cognitive outcomes, 2) to verify if the relation between substance use and cognitive outcomes could help understand, in part, why young substance users report psychopathology symptoms, and 3) to review evidence-based interventions to prevent adolescent substance misuse and to assess what contribution could stem from the collected empirical data. The first chapter of this thesis assesses the relation and sequence between substance use behaviour of nearly 4000 youth from the Montreal metropolitan area (QC, Canada) and their cognitive development over four years. In a second chapter, this thesis analyzes how the association between substance use and cognitive outcomes could partially explain, over five years, the link observed between substance use and the appearance of psychopathology symptoms. In a final chapter, this thesis reviews data surrounding three types of preventative interventions to identify how empirical research could improve addiction prevention strategies. The data was extracted from a group of adolescents issued from the general population followed longitudinally in the scope of the Co-Venture study (n = 3826, from 12 years of age upon admission to the study, followed up annually for a period of five years). The results demonstrated that, although certain factors seem to predispose a sub-group of young people to early consumption and neuropsychological difficulties, drug consumption, especially cannabis consumption, seem to reliably predict a delay in the development of cognitive faculties, particularly the executive functions of the brain. This association with cannabis appears, to a small extent, to partially mediate the link already observed between said consumption and the emergence of psychopathology symptoms in adolescents. Still, predisposing factors seem to contribute to the association between these three variables. Although research would appear to show that several prevention strategies could be effective, most of them present modest and punctual results. The best-substantiated programs appeared to be those that adhered to a targeted prevention approach. To improve our methods of substance use prevention, one could take predisposing factors into account and use them to inform specialized intervention. Baseline cognitive functioning could constitute a particularly promising avenue. All the same, certain predisposing factors such as temperament or personality seem better equipped to prevent early-onset substance misuse and to address the psychological and cognitive issues associated with adolescent substance intake. To improve addiction prevention methods in adolescents, one could factor into account predisposing factors and use them to inform specialized intervention; for example, baseline cognitive functioning could constitute a promising avenue. In addition, temperament or personality traits seem better established to prevent early-onset substance use and to address the psychological and cognitive issues associated with adolescents’ substance misuse. Key words: Alcohol, cannabis, adolescence, cognitive functions, psychopathology symptoms, longitudinal data, mediation, prevention

Au-delà des symptômes moteurs classiques de la maladie de Parkinson, d’autres troubles neuropsychiatriques, émotionnels ou cognitifs sont fréquemment observés chez le patient parkinsonien. L’apathie, définie comme une importante diminution des comportements motivés dirigés vers un but, est l’un des troubles neuropsychiatriques le plus souvent rapporté en clinique. Si ce symptôme est relativement bien maitrisé par les traitements dopaminergiques, l’application de la stimulation haute fréquence du noyau subthalamique (SHF-NST), traitement neurochirurgical de référence, entraîne sa résurgence chez environ 50 % des patients stimulés. De nombreuses données suggèrent que cette résurgence est liée à la diminution du traitement dopaminergique, permise grâce aux effets spectaculaires de la SHF-NST sur les symptômes moteurs. Au contraire, d’autres études proposent un rôle délétère direct de la SHF-NST sur les comportements motivés. Malheureusement, chez le patient, il n’est pas possible de dissocier l’effet des différents traitements. Ainsi, afin de comprendre les bases neurobiologiques de l’apathie dans la maladie de parkinson, notre laboratoire a récemment développé un modèle animal chez le rat, basé sur des approches de lésions sélectives, partielles et bilatérales des neurones dopaminergiques du mésencéphale, reproduisant un déficit motivationnel pouvant s’apparenter à l’apathie parkinsonienne.L’objectif de ce travail doctoral a été d’étudier l’effet de la SHF-NST sur les comportements motivés chez le rat sain et dans ce modèle animal, et d’en comprendre les mécanismes neurobiologiques. Pour cela, nous avons utilisé un nouveau système de stimulation portatif chez le rat, permettant d’appliquer une SHF-NST chronique et ininterrompue chez l’animal libre de ses mouvements. Dans un premier temps, nous avons évalué l’effet motivationnel de la SHF-NST chez le rat sain et parkinsonien à l’aide de tests de référence. Nous avons ainsi pu montrer que la SHF-NST induisait un déficit motivationnel sévère chez le rat sain, ou exacerbait le déficit présent chez le rat lésé. Dans un deuxième temps, compte tenu de l’efficacité chez le patient des agonistes des récepteurs dopaminergiques D2 et D3 (RD2 et RD3) sur l’apathie pré ou post opératoire, nous avons voulu corriger ce trouble induit par la SHF-NST avec un tel traitement. Cette étude pharmacologique nous a amené à montrer que le pramipexole, un agoniste D2 D3, permet de traiter complétement le déficit induit par la SHF-NST. Enfin, compte tenu de ces résultats pharmacologiques, nous avons voulu vérifier si les effets délétères de la SHF-NST ou thérapeutiques du pramipexole, étaient sous-tendus par une modification d’expression des récepteurs D2 et D3. Pour cela nous avons utilisé une nouvelle technique d’hybridation in situ pour quantifier les transcrits D2 et D3. Si la SHF-NST ne semble pas impacter l’expression de ces récepteurs, l’effet thérapeutique du pramipexole pourrait être sous tendu par une baisse d’expression du RD3 au sein du noyau accumbens.Les données obtenues au cours de ce travail doctoral suggèrent donc fortement que la SHF-NST pourrait en elle-même induire de l’apathie post opératoire. De plus, malgré l’apport thérapeutique de l’activation des RD2 et RD3 sur ce symptôme, son origine serait sous tendue par un autre mécanisme qui reste à être élucider. / Apart from the classical motor symptoms of Parkinson’s disease, neuropsychiatric, emotional or cognitive impairments are also commonly observed in parkinsonian patients. Apathy, defined as a decrease in goal directed motivated behaviours, is one of the most frequently reported neuropsychiatric symptom in PD. This impairment is relatively well alleviated by dopaminergic treatment, but subthalamic nucleus high frequency stimulation (STN-HFS), the gold standard neurosurgical treatment, leads to the resurgence of this symptom in 50% of patients. Clinical evidence suggests that this is due to the reduction of the dopaminergic treatment, made possible by the great effect of STN-HFS on motor symptoms. However, some studies propose a direct deleterious action of STN-HFS on motivated behaviors. Unfortunately, it is impossible to dissociate the effect of the different treatments in patients. Thus, in order to better understand the neurobiological basis of apathy in Parkinson’s disease, our laboratory recently developed a rodent model, based on selective, partial and bilateral lesion of mesencephalic dopaminergic neurons, reproducing a motivational deficit reminiscent of parkinsonian apathy.The aim of this thesis project is to assess the effect of STN-HFS on motivated behaviours in normal and parkinsonian rats, and to unravel the essential mechanisms. We have used a new micro-stimulation system, allowing chronic STN-HFS in freely moving animals. First, we evaluated the motivational effect of STN-HFS in healthy and lesioned rats, using appropriate behavioural tests. We showed that STN-HFS induces a motivational impairment in healthy rats, and exacerbates the deficit observed in parkinsonian rats. Then, considering their therapeutic effect on apathy before or after STN-HFS in patients, we used D2 and D3 dopaminergic receptor agonists to try to manage this deficit in rats. It was thus demonstrated that pramipexole, a D2 D3 agonist, completely alleviated this STN-HFS induced deficit. This result prompted to assess whether the deleterious effect of STN-HFS, or the beneficial effect of pramipexole, depended on modulation of D2 and D3 expression. We therefore applied a new in situ hybridization technique to quantify D2 and D3 mRNAs. We found that STN-HFS alone did not modify their expressions, but the therapeutic effect of pramipexole could be liked to down-regulation of D3 receptors within the nucleus accumbens.Our data strongly suggest that STN-HFS itself may induce post-operative apathy. Moreover, despite the beneficial effect of D2 and D3 agonist on this symptom, its origin could depend on other mechanisms that will need to be deciphered.