L’insomnie, une condition fréquemment retrouvée dans la population, se caractérise d’abord par une difficulté à initier ou à maintenir le sommeil et/ou par des éveils précoces le matin ou encore par un sommeil non-réparateur. Lorsqu’elle n’est pas accompagnée par des troubles psychiatriques ou médicaux ou un autre trouble de sommeil et qu’elle perdure plus de 6 mois on parle alors d’insomnie primaire chronique. Selon certains, cette condition serait associée à un état d’hyperéveil caractérisé par une augmentation de l’activité autonome sympathique durant le sommeil et l’éveil. Le baroréflexe est un important mécanisme de contrôle à court terme des fluctuations de la tension artérielle (TA) et de la fréquence cardiaque agissant sur le cœur et les vaisseaux sanguins par l’entremise du système nerveux autonome. On appelle sensibilité baroréceptive (SBR) la capacité du baroréflexe de réagir et de contrôler les fluctuations de TA en modulant le rythme cardiaque. De manière générale, la SBR serait augmentée durant la nuit par rapport à la journée. Aussi, il semblerait que le baroréflexe soit impliqué dans le phénomène de baisse physiologique de la TA pendant la nuit. Or, des données de notre laboratoire ont démontré une augmentation de la TA systolique au cours de la nuit ainsi qu’une atténuation de la baisse nocturne de TA systolique chez des sujets avec insomnie primaire chronique comparé à des témoins bons dormeurs. De plus, il a été démontré que le baroréflexe était altéré de façon précoce dans plusieurs troubles cardiovasculaires et dans l’hypertension artérielle. Or, il semblerait que l’insomnie soit accompagnée d’un risque accru de développement de l’hypertension artérielle. Ces études semblent aller dans le sens d’une altération des mécanismes de régulation de la TA dans l’insomnie. Par ailleurs, une réduction de la SBR serait aussi impliquée dans des états associés à une augmentation de l’activité autonome sympathique. Ainsi, nous nous sommes demandé si le baroréflexe pouvait constituer un des mécanismes de contrôle de la TA qui serait altéré dans l’insomnie et pourrait être impliqué dans l’augmentation de l’activité sympathique qui semble accompagner l’insomnie. Jusqu’à présent, le baroréflexe reste inexploré dans l’insomnie. L’objectif principal de ce mémoire était d’évaluer de façon non-invasive la SBR à l’éveil et en sommeil chez 11 sujets atteints d’insomnie primaire chronique comparé à 11 témoins bons dormeurs. L’évaluation du baroréflexe a été effectuée de façon spontanée par la méthode de l’analyse en séquence et par le calcul du coefficient alpha obtenu par l’analyse spectrale croisée de l’intervalle RR et de la TA systolique. De façon concomitante, les paramètres de la variabilité de l’intervalle RR en sommeil et à l’éveil ont aussi été comparés chez ces mêmes sujets. Aucune différence significative n’a été notée au niveau des index de la SBR entre le groupe d’insomniaques et celui des bons dormeurs, à l’éveil ou en sommeil. Cependant, on observe des valeurs légèrement plus faibles de la SBR chez les insomniaques ayant mal dormi (efficacité de sommeil (ES) < 85%) comparés aux insomniaques ayant bien dormi (ES≥ 85%) à la nuit expérimentale durant l’éveil et en sommeil. Par ailleurs, aucune différence n’a été notée entre le groupe d’insomniaques et celui des bons dormeurs au niveau des paramètres de la variabilité RR considérés (intervalle RR, PNN50, LF et HF en valeurs normalisées). En effet, les insomniaques tout comme les bons dormeurs semblent présenter une variation normale de l’activité autonome en sommeil, telle que représentée par les paramètres de la variabilité RR. Ces résultats préliminaires semblent suggérer que les mécanismes du baroréflexe sont préservés chez les sujets atteints d’insomnie primaire chronique tels que diagnostiqués de manière subjective. Cependant, il est possible qu’une altération des mécanismes du baroréflexe ne se révèle chez les insomniaques que lorsque les critères objectifs d’une mauvaise nuit de sommeil sont présents. / Insomnia, one of the most common sleep complaint in the general population, is characterised firstly by a difficulty initiating or maintaining sleep and/or early awakenings or non-restorative sleep. Insomnia is defined as primary when not principally due to another medical or psychiatric condition or other sleep disorder, whereas a minimum of 6 months duration is required to define chronic insomnia. Some authors have hypothesized that insomnia is associated with a state of hyperarousal characterized by increased sympathetic activity during sleep and wakefulness. The arterial baroreflex is an important mechanism providing continuous short term regulation of heart rate and blood pressure (BP) by means of the autonomic nervous system influences over the pacemaker and the peripheral circulation. Baroreflex sensitivity (BRS) is the baroreflex’s capacity to react and control BP changes by adjusting the heart rate. BRS is known to be heightened during the night compared to daytime. Also, it seems that the baroreflex could be involved in the physiological day-to-night BP fall. Previous data from our laboratory demonstrated in subjects with chronic primary insomnia, higher night-time systolic BP and a significant attenuation of the physiologic day-to-night systolic BP fall compared to good sleepers. Besides, the baroreflex has been shown to be altered early in several cardiovascular diseases and to precede hypertension. Subjects with insomnia have been shown to have a higher likelihood to develop daytime hypertension. All of these findings point in the direction of altered BP regulatory mechanisms in insomnia. Furthermore, a reduction of BRS could be implicated in states where higher sympathetic autonomic activity is observed. We hypothesised that the baroreflex could be one of the BP control mechanisms which are altered in insomnia and could be involved in the heightened sympathetic activity observed in insomnia. To our knowledge, the baroreflex has never been investigated previously in insomnia. The primary goal of this study was to investigate non-invasively BRS during wakefulness and sleep in 11 subjects with chronic primary insomnia compared to 11 good sleepers. Baroreflex was investigated spontaneously by the sequence method and by the calculation of the alpha coefficient obtained by cross spectral analysis of RR interval and systolic BP. Simultaneously, RR interval variability components were also compared during wakefulness and sleep between the two groups. No significant differences were found for indices of BRS between insomniacs and good sleepers during wakefulness and sleep. However, slightly lower values of BRS during wakefulness and sleep were noted in insomniacs with poor sleep (sleep efficiency (SE) <85%) versus those with good sleep (SE≥ 85%) at the experimental night. As a secondary finding, no differences were found between the insomniacs and the good sleepers for any of the RR variability components considered (RR interval, PNN50, LF and HF in their normalized units). Indeed, insomniacs like good sleepers exhibited normal variation of autonomic activity during sleep as depicted by the RR variability components. Our preliminary results suggest that baroreflex mechanisms are preserved in subjects with a subjective complaint of chronic primary insomnia. Nevertheless, certain impairment may occur in insomniacs as a function of objective measures of poor sleep.

Quatre microélectrodes ont été insérées dans le ganglion stellaire gauche (GS) de préparations canines in vivo pour évaluer la décharge des potentiels d’action dans les neurones situés dans ce ganglion périphérique durant un état cardiovasculaire stable et suivant des injections systémiques et locales de nicotine. Durant les périodes de contrôle, des changements mineurs ont été observés dans la pression artérielle systolique, dans le rythme cardiaque et dans le temps de conduction atrio-ventriculaire. L’activité générée par les neurones du GS est demeurée relativement constante à l’intérieure de chaque chien, mais variait entre les préparations. L’administration de nicotine systémique a altéré les variables physiologiques et augmenté l’activité neuronale. Même si différents changements au niveau des variables physiologiques ont été observés entre les animaux, ces changements demeuraient relativement constants pour un même animal. La dynamique de la réponse neuronale était similaire, mais l’amplitude et la durée variaient entre et au sein des chiens. L’injection de nicotine dans une artère à proximité du GS a provoqué une augmentation marquée des potentiels d’action sans faire changer les variables physiologiques. La technique d’enregistrement permet donc de suivre le comportement de multiples populations de neurones intrathoraciques situés dans le GS. La relation entre l’activation neuronale du GS et les changements physiologiques sont stables pour chaque chien, mais varient entre les animaux. Cela suggère que le poids relatif des boucles de rétroaction impliquées dans la régulation cardiovasculaire peut être une caractéristique propre à chaque animal. / Four micro-electrodes were inserted in the left stellate ganglion (SG) of in vivo canine preparations to evaluate the firing of neuronal somata located in this peripheral ganglion during stable cardiovascular state and following local and systemic injection of nicotine. During control periods, minor changes were observed in systolic arterial pressure, the heart rhythm and the atrioventricular conduction time. The activity generated by SG neurons remained relatively constant within each dog, but the firing rate was variable among the preparations. Systemic nicotine administration altered the physiological variables and increased the neuronal activity. Although different patterns of physiological changes were observed among the preparations, it remained invariant upon successive injections in each animal. The behaviour of the neuronal response was similar but varies in amplitude and duration both within and between the dogs. Local injections of nicotine in an artery close to the SG induced a brief and huge burst of neuronal firing, but did not influence the physiological response. The recording technique thus permit to follow the behaviour of multiple intrathoracic neuronal populations located in the SG. The relation between the SG firing and the physiological changes is stable in each dog, but differed between the animals. It suggests that the weight of the different feedback loops involved in the cardiovascular regulation might be a characteristic feature of each animal and/or the position of the electrodes in the SG is critical, since different neuronal populations are present and could react differently.

Les récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) démontrent de plus en plus de capacités à activer des mécanismes jusqu’alors associés à des facteurs de transcription ou des molécules d’adhésion. En effet, de nouvelles preuves rapportent qu’ils pourraient également participer au guidage axonal qui est le mécanisme permettant aux axones de cellules nerveuses de rejoindre leur cible anatomique. Le guidage axonal se fait par l’interaction entre les molécules de guidage et une structure particulière présente à l’extrémité de l’axone, le cône de croissance. Par exemple, les RCPGs participent au guidage des cellules ganglionnaires de la rétine (CGR), dont les axones s’étendent de la rétine jusqu’au noyaux cérébraux associés à la vision. Cet effet est observé avec des RCPGs tels que les récepteurs aux cannabinoïdes (CB1 et CB2) et celui du lysophosphatidylinositol, le GPR55. Les RCPGs GPR91 et GPRG99, respectivement récepteurs au succinate et à l’α-cétoglutarate, se trouvent à la surface de ces CGRs, ce qui en font des candidats potentiels pouvant participer au guidage axonal. Dans ce mémoire, l’effet des ligands de ces récepteurs sur la croissance et la navigation des axones des CGRs fut analysé. L’impact produit par ces récepteurs ainsi que leurs ligands sur la morphologie des cônes de croissance fut déterminé en mesurant leur taille et le nombre de filopodes présents sur ces cônes. Pour évaluer le rôle du succinate et de l’a-cétoglutarate sur la croissance globale des axones de CGRs, la longueur totale des projections axonales d’explants rétiniens a été mesurée. L’effet de ces ligands des récepteurs GPR91 et GPR99 sur le guidage axonal a également été évalué en temps réel à l’aide d’un gradient créé par un micro injecteur placé à 45° et à 100µm du cône de croissance. La distribution in vivo des récepteurs GPR91 et GPR99 sur la rétine a été étudié à l’aide d’expériences d’immunohistochimie. Les résultats obtenus indiquent que l’ajout de 100µM de succinate produit une augmentation de la taille des cônes de croissance et du nombre de filopodes présents à leur surface. Il augmente également la croissance des axones. Ce type de réponse fut également observé lorsque les cellules furent soumises à 200µM d’α-cétoglutarate. Fait à noter, les deux récepteurs n’ont pas d’impact sur le guidage axonal. Ces résultats indiquent donc que les agonistes des récepteurs GPR91 et GPR99 augmentent la croissance des cellules ganglionnaires lorsqu’ils sont présents lors du développement. Par contre, ils n’ont pas d’influence sur la direction prise par les cônes de croissance. Ces nouvelles données sont un pas de plus dans la compréhension des mécanismes qui gèrent et participent au développement et la croissance des CGRs, ce qui pourrait donner de nouvelles cibles thérapeutique pouvant mener à la régénération de nerfs optiques endommagés. / G Protein-Coupled Receptors (GPCRs) show a greater role in activating mechanism usually associated to transcription factors or cell adhesion molecules. New evidence shows that some of these receptors have an impact on axon guidance, the mechanism by which neurons’ axons are able to grow from their origin and reach their anatomical target. Guidance is mediated via a structure at the tip of the axon called the growth cone, which can interact with surrounding molecules. Axons from retinal ganglion cells (RCGs) navigating from the retina to the cerebral nuclei associated with vision, are sensitive to some of the GPCR ligands. These GPCRs are the cannabinoid receptors CB1 and CB2 and the GPR55, a receptor for lysophosphatidylinositol. GPR91 and GPR99, respectively receptors for succinate and α-ketoglutarate, are expressed in RGCs making them prime candidates to have an impact on axon guidance. In this thesis, we will test the role of GPR91 and GPR99 ligands on RCG axon growth and guidance. To assess the impact of these receptors and their ligands on axon growth and guidance, first we evaluated their effects on growth cone morphology. To achieve this, we measured growth cone size and filopodia numbers, when exposed to 100 µM of succinate or 200µM of α-ketoglutarate. The effects of these ligands on axon growth were evaluated by measuring the total axon outgrowth from retinal explants. The role of GPR91 and GPR99 on growth cone turning, was determined by exposing a growing axon to a gradient of these ligands, originating from a micropipette situated 100 µm and 45° from the growth cone. The expression of these receptors in the retina was evaluated using immunohistochemistry. Results showed that the addition of 100 µM succinate induced an increase in both growth cone size and filopodia number. It also increased total axon growth. α-ketoglutarate, at a concentration of 200 µM, produced similar results. Noteworthy, both ligands had no effect on growth cone turning. In brief, these results indicate that GPR91 and GPR99 agonists induce an increase in RGC growth when present during development. They, however, have no effects on RGC growth cone turning. These new data provide a better understanding of the mechanisms controlling RGC development.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

La discipline neurologique met en présence des soignants sains et des patients frappés de handicaps extrêmes auxquels le progrès médico-technique, fondé au XVIIe sur la mathématisation de la nature et le modèle du « corps-machine », n’a pas mis de terme. Comment se représenter l’aphasie, l’anosognosie, les altérations motrices et sensorielles chez autrui ? On se réfèrera aux travaux de Husserl et aux phénoménologues du corps pour approcher le mystère du vécu de la chair dans la maladie neurologique autrement que la sémiologie conventionnelle l’enseigne. Ce contact bouleversant avec les grands cérébrolésés n’est pas exempt d’intérêt, voire de jouissance : le spectacle du dépouillement humain par la perte du langage, du mouvement ou d’autres attributs, pourrait, dans un effet de miroir, et par une « association accouplante », permettre au témoin ici neurologue de se démonter lui-même et tendre vers l’élucidation de sa propre chair. Mais le système nerveux, par quoi la douleur ou le plaisir se manifestent à la conscience et au corps, qui afflige en même tant qu’il est affligé, est condamné à la forclusion du fait de son rôle nécessaire de médiateur physiologique. L’exclusivité d’une visée intentionnelle, dénoncée par Michel Henry, soutenue et entretenue par l’essor hégémonique de l’imagerie médicale, semble manquer ici la souffrance insoluble dans la donation extatique. Ce travail qui proposait, dans une démarche critique, de revisiter les soubassements du savoir neurologique, nous conduit vers une aporie : quelle est la phénoménologie du handicap neurologique s’il ne s’écrit ni ne se lit en termes positifs ? Devant l’insuffisance du logos à dire les altérations du monde et des vécus de la chair, s’invitent la réserve puis la métaphore artistique. C’est spécifiquement le travail du peintre Simon Hantaï qui ouvrira une voie entre phénomène mondain et incarnation. Il s’agira avec lui, dans un renoncement au savoir totalisant, d’apprendre à mettre en perspective les données des neurosciences et, ce que ni la science ni l’empathie pour autrui ne peuvent expliciter. Nous suggèrerons d’intégrer à la pratique médicale neurologique une démarche éthique autrement appelée « sagesse des limites » ; limites entre les savoirs, dont la figure toujours complexe, instable et miroitante, n’est pas sans évoquer une dimension baroque de la neurologie. / [Summary made by Reverso] The neurological discipline puts in the presence of nursing healthy and patients struck by extreme handicaps in which the medical technical progress, based(established) in the XVIIth on the mathématisation of the nature and the model of the "body-machine", did not put term. How to represent itself the aphasia, the anosognosie, the driving and sensory changes to others? We shall refer to the works of Husserl and to the phénoménologues of the body to approach the mystery of the real-life experience of the flesh in the neurological disease otherwise than the conventional semiology teaches him(it). This contact upsetting with the cérébrolésés big is not exempt from interest, even from enjoyment: the show(entertainment) of the human perusal by the loss of the language, the movement or the other attributes, could, in an effect of mirror, and by an accouplante " association ", allow the witness(baton) here neurologist to get confused itself and to aim towards the clarification of its own flesh. But the nervous system, by which the pain or the pleasure show themselves in the consciousness and in the body, which saddens even so much that it is saddened, is condemned to the debarment because of its necessary role of physiological mediator. The exclusivity of a deliberate aim, denounced(cancelled) by Michel Henry, supported and maintained by the hegemonic development of the medical imaging, seems to miss here the insoluble suffering in the ecstatic donation. This work which suggested, in a critical approach(initiative), revisiting the bases of the neurological knowledge, leads(drives) us towards an aporia: what is the phenomenology of the neurological handicap if he does not spell nor is read in positive terms? In front of the insufficiency of logos to say the changes of the world and the real-life experiences of the flesh, invite each other the reserve then the artistic metaphor. It is specifically the work of the painter Simon Hantaï that will open a way between worldly phenomenon and embodiment. It will be a question with him, in a renunciation of the adding up knowledge, of learning to put in perspective the data of the neurosciences and, what neither the science nor the empathy for others can clarify. We shall suggest to integrate(join) into the neurological medical practice an ethical otherwise called approach(initiative) " wisdom of the limits "; limits between the knowledges, the face(figure) of which always complex, unstable and gleaming, is not without evoking a baroque dimension(size) of the neurology.

3 domaines cellulaires définissent l'épiderme de la queue de Ciona intestinalis. Le domaine des lignes médianes, donne naissance à deux structures différenciées larvaires, la nageoire et système nerveux périphérique. Il a été montré que les voies de signalisation BMP et FGF sont respectivement les inducteurs des lignes médianes ventrale et dorsale. Ce travail a consisté en la caractérisation des mécanismes moléculaires, situés à l'interface des signaux inducteurs et des processus de différenciation, définissant l'identité cellulaire des lignes médianes. L'identification des relations épistatiques reliant 7 facteurs de transcription impliqués dans ce processus suggère un fonctionnement en réseau hiérarchisé et place Msxb comme gène clé. Cette hiérarchie est validée par: un atlas d'expression spatio-temporelle, la perte de fonction de Msxb, l'analyse des régions cis-régulatrices de la transcription. Nous avons identifié 2 types d'enhancers, contrôlant respectivement les gènes précoces et tardifs du réseau. L'expression précoce de Msxb dans les précurseurs dorsaux est controlée par un enhancer distinct régulé par la voie FGF relayée par Otx et Nodal. Cette signature transcriptionnelle est retrouvée dans les enhancers de gènes co-exprimés, et chez l'orthologue de Msxb chez une autre ascidie. Enfin, nous montrons que la partie la plus postérieure des lignes médianes constitue un troisième compartiment, déployant un programme génétique distinct. Ce travail nous renseigne sur la structure, les mécanismes moléculaires de formation des lignes médianes, l'existence d'une signature transcriptionnelle évolutivement conservée pour le gène clé de l'acquisition de ce destin cellulaire. / Ciona intestinalis tail epidermis has 8 rows of cells defining 3 domains. One of them, the midline domain, gives rise to differentiated cells which form the larval fin and part of peripheral nervous system. Previous work has shown that BMP and FGF signalling are the inducers of ventral and dorsal midlines respectively. My work consisted in the identification of molecular events which lead epidermal cells to adopt midline fate, from induction to tail differentiation. We identified 7 transcription factors involved in this process. Identification of epistatic relationships suggest that these genes are in a hierarchical network where Msxb is a key gene. This hierarchy is validated by 1) a spatio-temporal expression atlas, 2) loss of function of Msxb, 3) cis-regulatory regions analysis for each network gene. We identified 2 types of enhancers, one capable to decouple ventral / dorsal signals used by early genes, and the other used by later genes, acting as a global response in both midlines. We showed that the early expression of Msxb in dorsal precursors is controled by a distinct enhancer, regulated by FGF9/16/20 via Otx and Nodal. This transcriptional signature is found in enhancers of co-expressed genes and in Msxb orthologue in another ascidian. Finally, we showed the most posterior part of the midlines is controlled by a distinct genetic program than the one used in dorsal and ventral midlines. This work gives insight into midlines structure, the mechanisms involved in their formation and a conserved transcriptional signature for the key gene involved in midline cell fate.

Le gène ALK code pour un récepteur à activité tyrosine kinase exprimé principalement dans le système nerveux central et périphérique au cours du développement chez le mammifère. Ces informations font suspecter un rôle développemental du récepteur ALK bien que ses fonctions précises ne sont pas connues. De la même manière, ses ligands et les voies de signalisation qui lui sont associés demeurent mal caractérisés. En 2008, des mutations ponctuelles du gène ALK ont été identifiées dans des formes sporadiques et familiales de neuroblastome. Deux hotspots de mutation sont situés dans le domaine tyrosine kinase. Ces travaux de thèse ont permis d’étudier l’implication du gène ALK dans l’oncogenèse du neuroblastome sous des aspects cellulaires, génomiques et fonctionnels. L’étude de la régulation de l’activation et de l’adressage de la protéine ALK a révélé qu’à la différence des récepteurs sauvages, l’activation constitutive conduit à une rétention intracellulaire associée à une maturation incomplète des récepteurs mutés. Par ailleurs, la caractérisation complète du locus ALK dans le neuroblastome a mis en évidence une fréquence élevée de réarrangements chromosomiques. Ce travail a notamment identifié un réarrangement chromosomique conduisant à l’expression d’un variant du récepteur ALK tronqué pour une partie du domaine extracellulaire. Ce variant, associé à l’agressivité tumorale, est activé de façon constitutive et présente des propriétés oncogéniques. Enfin, l’analyse de souris knock-in exprimant les mutations AlkF1178L et AlkR1279Q a révélé un rôle majeur du gène Alk dans le développement du système nerveux sympathique. En effet, ces souris présentent une hyperplasie des ganglions sympathiques mise en place chez l’embryon et associée à une augmentation de la prolifération cellulaire à la naissance. Ce travail a aussi mis en évidence la coopération oncogénique in vivo entre les mutations du gène Alk et la surexpression du gène MYCN dans le neuroblastome. Les tumeurs générées chez les souris partageant ces deux altérations se développent après une courte période de latence et avec une pénétrance complète. L’analyse des tumeurs a mis en évidence des propriétés conférées aux tumeurs par les mutations du gène Alk. En effet, ces tumeurs expriment des marqueurs cholinergiques et montrent des signes de différenciation. Ces animaux permettent de mieux comprendre le rôle du gène ALK dans l’oncogenèse du neuroblastome et constituent de bons modèles d’étude préclinique des neuroblastomes dépendants de ALK. / The ALK protein is a receptor tyrosine kinase mainly expressed in the central and peripheral nervous system during the development in mammals. These informations suggest that the ALK receptor might have a developmental role even though its functions remain unknown. Ligands and signaling pathways associated to this receptor are also poorly characterized. In 2008, point mutations of the ALK gene have been identified in sporadic and familial cases of neuroblastoma with two main hotspots of mutation in the kinase domain. This thesis project allowed to study the involvement of the ALK gene in neuroblastoma oncogenesis under cellular, genomic and functional aspects.The study of ALK protein activation and subcellular localization revealed that the constitutive activation of the kinase domain lead to an intracellular retention and to a lack of glycosylation. The genomic characterization of the ALK locus pointed out the high frequency of chromosomal rearrangements in neuroblastoma cell lines. This work notably identified the expression of a chromosomal rearrangement leading to a truncated protein variant of ALK lacking a part of the extracellular domain. This variant, associated with the tumoral aggressiveness, is constitutively activated and harbor oncogenic properties. Finally, the analysis of the knock-in mice expressing the two AlkF1178L and AlkR1279Q mutations demonstrated that the ALK gene has a key role in the regulation of the developing sympathetic nervous system. Indeed, these mice have an hyperplasia of sympathetic ganglia set up during embryogenesis and associated with an increased neuroblast proliferation at birth. This work also described the oncogenic cooperation between ALK mutations and MYCN overexpression in neuroblastoma. Tumors, generated in mice sharing those two alterations, arise with a full penetrance and a short latency. Histological and transcriptomic analysis of tumors identified specific properties provided by ALK mutations. Indeed, these tumors express cholinergic markers and harbor signs of differentiation. Those animals allow to better understand the role of the ALK gene in neuroblastoma oncogenesis and constitute good preclinical models for ALK dependant neuroblastoma.

La peau constitue l’une des premières lignes de défense contre les menaces extérieures. Elle présente un système nerveux sensoriel particulièrement développé capable d’interagir fonctionnellement avec son système immunitaire. Cependant ces interactions neuro-immunes sont encore très mal comprises et des analyses plus fines sont nécessaires pour décrypter le réel potentiel de ces neurones à réguler les réponses immunitaires. Nos travaux, présentés ici, se concentrent sur le rôle d'une sous-population de neurones sensoriels innervant la peau identifiée par le marqueur GINIP. La déplétion conditionnelle de ces neurones in vivo (souris GINIP-DTR), à révélé leur rôle central dans le contrôle de l'inflammation et de la réparation des tissus cutanés suite à une exposition aux UV. Les souris dépourvues de neurones GINIP+ présentent une augmentation du nombre de macrophages inflammatoires et des lésions profondes du derme comparées aux souris sauvages. Afin de disséquer les mécanismes moléculaires impliqués, nous nous sommes intéressés à la protéine XXX, un médiateur produit par une sous population de neurones GINIP+, les C-LTMR. In vitro, XXX réduit l’expression de cytokines pro-inflammatoires et favorise la production de médiateurs anti-inflammatoires par les macrophages. In vivo, l’absence de cette molécule (souris XXX-KO) accélère la différentiation des monocytes infiltrant en macrophages résidents, les rendant incapables de résoudre la fibrose du derme induite par les UV. Ces résultats suggèrent que les C-LTMR régulent fonctionnellement des cellules myéloïdes via XXX. / The skin is one of the body’s first lines of defense against external threats. This complex tissue contains a highly developed sensory nervous system and an immune system can cooperate to maintain homeostasis. However, these neuro-immune interactions are still poorly understood and further analyses are necessary to understand their role in skin immune response and tissue repair.The goal of the work presented here is to explore the role of a subset of skin sensory neurons identified by the marker GINIP. In vivo, the conditional depletion of these neurons (GINIP-DTR mice) revealed their central role in the control of inflammation and in the repair of skin exposed to UV (ultrat-violet) irradiation. Compared to wild type controls, mice lacking GINIP+ neurons displayed an increase in inflammatory macrophage number in the dermis associated with deep damage. To decipher the molecular mechanisms involved, we focused on the protein XXX, a mediator produced by a subset of GINIP+ neurons, the C-LTMR. In vitro, XXX reduced the expression of pro-inflammatory cytokines and promoted anti-inflammatory factors by macrophages. In vivo, the lack of this molecule (XXX KO mice) accelerated the differentiation of infiltrating monocytes in dermis resident macrophages, making them unable to resolve the fibrosis induced by UV treatment. These results suggest that C-LTMR regulates the myeloid cell response to UV irradiation via XXX.

Afin de poursuivre une cible en mouvement, le système nerveux central (SNC) utilise deux types de mouvements oculaires: la poursuite et les saccades. Les saccades sont des mouvements rapides et brefs de redirection de l’axe visuel d’un centre d’intérêt à un autre. La poursuite est un mouvement lent qui tend à maintenir la cible d’intérêt sur la fovéa. La vitesse de l’œil étant toujours inférieure à celle de la cible, une erreur positionnelle entre l’œil et la cible va croître en l’absence de mouvement correctif. Des saccades de rattrapage sont déclenchées par le SNC pour corriger cette erreur. Alors qu’il est largement reconnu que le système de la poursuite utilise un modèle interne du mouvement de la cible pour améliorer ses capacités, la modalité de contrôle de l’amplitude des saccades de rattrapage est sujette à controverse quant au rôle direct d’afférences sensorielles ou d’un modèle interne de la cible en mouvement. Nous avons développé un nouveau paradigme de transition de poursuite oculaire appliqué à l’Homme sain, dans lequel la cible change de manière imprévisible d’un profil de vitesse non constant périodique à un profil de vitesse non constant apériodique. Nos résultats confirment que le SNC utilise un modèle interne de la cible en mouvement pour contrôler l’amplitude des saccades de rattrapage. Ce modèle se construit progressivement à partir de 168 millisecondes après le changement de profil de vitesse et est utilisé conjointement par les systèmes de la poursuite et saccadique. Le substrat neuronal potentiel de ce modèle interne sera discuté à la lumière des connaissances issues de la littérature concernant le contrôle moteur et oculomoteur. / Two types of eye movements are combined while tracking a moving object: smooth pursuit and saccades. Saccades are rapid redirections of the visual axis between two centers of interest. Because pursuit gain is smaller than one, the eye would increasingly lag behind the target without any correcting movements. Thus, “catch-up saccades” are triggered by the central nervous system (CNS) to cancel this growing position error between the eye and the target. It is widely accepted that an internal model of target motion is used by the CNS to cancel inherent delays between visual input and smooth pursuit motor output, ensuring accurate tracking of moving targets. The amplitude of catch-up saccades triggered during smooth pursuit could be corrected by a delayed sensory signal to account for the ongoing target displacement during catch-up saccades. Yet, recent studies suggested that the correction of catch-up saccade amplitude must also be done through an internal model of target motion. We developed a new paradigm in which the target switches unexpectedly from one target with a non-constant periodic velocity profile to another with a non-constant aperiodic velocity profile. Our results in healthy humans confirm that the CNS uses an internal model of target motion to correct catch-up saccade amplitude. Internal model is being built gradually from 168 ms after the target switch. We show that a common internal model of target motion is shared within the CNS to control smooth pursuit and to correct catch-up saccade amplitude. The potential neuronal substrate of such an internal model will be discussed in the light of the knowledge from the literature on motor and oculomotor control.