Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

La Maladie de Huntington (MH) reste à ce jour une pathologie neurodégénérative dévastatrice pour laquelle aucun traitement n'est disponible. L'agrégation de la Huntingtine Mutante (Htt PolyQ) joue un rôle majeur dans les processus pathologiques. Dans ce contexte, des études récentes ont démontré que la partie N-terminale de la Huntingtine Humaine (Htt wt) ou de son Homologue drosophile (dHtt) sont toutes deux capables de réduire l'agrégation et la toxicité de Htt PolyQ. En se basant sur cette observation, le travail de thèse décrit dans ce manuscrit a mis au point un découpage du fragment N-terminal de Htt wt de manière à isoler en son sein, une courte séquence de 23 acides aminés (nommée P42), capable d'inhiber spécifiquement l'agrégation de Htt PolyQ en modèle cellulaire. L'effet protecteur de ce peptide a été confirmé in vivo, sur un modèle drosophile de la MH. Le potentiel thérapeutique que représente P42 a servi de point de départ à une étude menée sur le modèle murin R6/2 de la MH. L'effet de P42 a été potentialisé par l'ajout du peptide de transduction TAT de manière à faciliter son entrée dans les cellules cibles. Puis, la protéine fusion P42-TAT a été vectorisée sous forme de microémulsion de manière à assurer à la fois une administration simple de la molécule, et un accès au système nerveux central. Ce protocole original a permis d'observer des bénéfices sans précédent sur les phénotypes comportementaux, histologiques et moléculaires que présentent les souris R6/2.Au-delà de son aspect thérapeutique, P42 est avant tout une séquence méconnue située dans une région cruciale de la Huntingtine. L'étude du rôle physiologique de ce site, a mené à une meilleure compréhension de la fonction sauvage de la protéine toute entière. En outre, une analyse biochimique a montré la capacité du fragment N-terminal de Htt wt à se lier aux microtubules. Cette interaction avec le cytosquelette dépend de plusieurs processus (clivages, dimérisation) et semble affilier la Huntingtine à la grande famille des MAP.L'identification de P42 ouvre donc une voie nouvelle vers la compréhension du rôle physiologique de la Huntingtine, mais représente surtout un espoir thérapeutique captivant. / Huntington's disease (HD) is a devastating and incurable neurodegenerative disorder. Aggregation processes of mutant Huntingtin (Htt PolyQ) play a central part in the pathology onset. In this context, recent studies pointed out the capacities of wild-type Huntingtin N-terminus to reduce both aggregation and toxicity associated with Htt PolyQ. The drosophila Homologue shares the sames properties. Basing on these observations, the present work realised a cut of human Huntingtin N-terminus in order to identify the region responsible for therapeutic benefits. This screen highlighted a 23 amino-acid sequence (noted P42), that inhibits Htt PolyQ aggregation in a HeLa cells model. Then, the protective effect of this peptide was confirmed in vivo, in a HD drosophila model.P42 therapeutic potential was explored in the R6/2 HD mouse model. The entry of the peptide into cells, was potentialised by grafting to P42, the transduction sequence of TAT. Then, the fusion protein P42-TAT was vectorised in microemulsion, in order to enhance the delivery of the peptide to the brain by resorting to a non-invasive administration way. This original protocol exhibited highly-significant rescues on behavioural, histological and molecular R6/2 phenotypes..Over the therapeutic aspect, P42 also represents an important region of Huntingtin. The study of this site led to a better understanding of Huntingtin physiological function. Biochemestrial experiments underlined the binding of Htt N-terminus on microtubules networks. This interaction depends on a range of complex processes (dimerization, cleavage) and suggests that the Huntingtin belongs to the family of Structual MAPs.In summary, the identification of P42 enhances the knowledge about Huntingtin function, and opens a new promising therapeutical avenue for HD.

L’objet de notre recherche est une enquête sur la dimension psychocorporelle des nouvelles interactions sociales multiculturelles. Pour cette enquête nous faisons référence au répertoire conceptuel de la psychomotricité et en particulier aux concepts de schéma corporel, de l’image du corps, de dialogue tonique et de cadre thérapeutique. La psychomotricité est adoptée comme point de référence privilégié car la motricité, le corps et la relation sont des objets d’intervention propres à cette discipline. A partir d’une méthodologie qualitative, notre analyse mêle l’élaboration théorique avec des analyses empiriques conduites sur le terrain articulant des interviews, des observations vidéo et des tests de psychomotricité. Les résultats obtenus, soulignent que la psychomotricité n’est pas suffisante pour répondre aux besoins de soin des sujets appartenant à d’autres cultures et mettent en évidence la nécessité d’une refondation épistémologique interculturelle de la psychomotricité en tant que pratique d’éducation et de thérapie à médiation corporelle. / The aim of the research has been to examine the psycho-physical aspect of contemporary multi-cultural social interactions. Reference is made to the conceptual repertoire of psychomotricity, in particular to the concepts of body schema, body image, tonic dialogue and therapeutic setting. Psychomotricity has been taken as the point of reference due to the fact that motricity, the body and the subject’s relationship with his/her body are the principal means of intervention appertaining to this discipline. Starting from using a qualitative methodology, the analysis combines the theoretical elaboration with in situ empirical analyses in the form of interviews, video observations and psychomotricity tests. The results obtained underline that psychomotricity is no longer adequate in responding to the needs of people who belong to other cultures and highlight that psychomotricity as an educational practice and corporeal therapy must undergo an epistemological, intercultural overhaul.

La simplification des algorithmes diagnostiques a entrainé une augmentation de la suspicion d’une embolie pulmonaire (EP). Sa prévalence est passée de 50% à moins de 20%. L’évocation du diagnostic peut être gênée par la coexistence d’une Broncho Pneumopathie Chronique Obstructive (BPCO). La 1ère étape de prise en charge d’un patient suspect d’EP est l’évaluation de la probabilité clinique, par exemple par le score de Genève. Nous montrons qu’en revenant au résultat de ce score, le clinicien prédit le risque de décès et de ré-hospitalisation dans les 3 mois que le patient ait – ou n’ait pas- d’EP. Ces résultats devraient permettre d’aider à décider d’un traitement ambulatoire ou d’une hospitalisation. De plus, nous montrons que l’existence d’une BPCO est associée à une modification de la présentation clinique de la Maladie Veineuse Thrombo-Embolique (MVTE): alors que ratio dans la population sans BPCO est de 2 Thromboses Veineuses Profondes (TVP) pour une 1 EP, ce rapport s’inverse dans la population de patients souffrant de BPCO. Ce point est critique car nous montrons par ailleurs que les patients BPCO avec MVTE présentent une moins bonne évolution que les patients sans BPCO, avec une augmentation du nombre de décès et de complication hémorragique pendant les 3 mois de suivi. En se concentrant sur les patients avec BPCO, il apparait que ceux se présentant initialement avec une EP sont plus à risque de mourir et de saigner dans les 3 mois de suivi par rapport aux patients BPCO avec TVP. Il est donc indispensable de trouver un traitement protégeant efficacement les patients BPCO avec EP d’une récidive embolique, mais sans augmenter le risque hémorragique / The simplification of the management of patients with a suspicion of pulmonary embolism (PE) has led to an increase in PE suspicion, but also a decrease in PE prevalence from 50% to 20% of patients suspected of PE. The co-existence of Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) may mimic PE symptoms leading to a decrease of PE suspicion. The first step of the management of PE suspicion is the assessment of the clinical probability, for example with the Geneva Rule. We have shown that clinician may predict 3-month mortality and readmission rate if they return to the Geneva Rule results, even if PE has been confirmed or ruled out. It may help the clinician to propose an outpatient management or a hospitalization. Moreover, we have found that PE was the more frequent form of venous thromboembolism (VTE) presentation in COPD patients, although it is Deep Venous Thrombosis (DVT) in non-COPD patients. This point is crucial as COPD patients with VTE have a decreased survival with more frequent bleeding than non-COPD patients. When focusing on COPD patients, those presenting with PE were at higher risk of dying and bleeding than those presenting with DVT during the 3-month follow-up. A more efficient treatment but without an increase in the bleeding risk is needed

Le traitement AVK concerne plus d’1% de la population française. Il représente un problème de santé publique majeur en raison de son importante iatrogénie. Les causes peuvent être notamment reliées à la complexité du parcours de soins des patients, à leurs erreurs, méconnaissances et incompréhensions. L’éducation thérapeutique (ETP) permettrait de contribuer à rendre ce patient autogestionnaire de ses propres risques. Cette recherche qualitative vise à proposer un modèle d’ETP en en identifiant les compétences d’auto-soins et d’adaptation à la maladie et en en précisant le programme, les méthodes pédagogiques et d’évaluation. Le protocole de recherche comporte une revue de la littérature sur les connaissances des patients, des entretiens de type semi-directifs de patients traités par AVK et de soignants-éducateurs, et enfin des entretiens avec un groupe d’experts. Trente-six entretiens associés à une revue extensive de la littérature ont permis d’élaborer un référentiel de huit compétences. Vingt-et-un objectifs pédagogiques découlent de ces compétences. Les principales difficultés des patients concernaient la mise en lien des concepts constitutifs du paradigme du traitement par AVK. Les huit compétences du référentiel correspondent à la gestion intelligible et sans danger d’un traitement anticoagulant. Les différents types de soignants-éducateurs envisagés pour ce modèle d’ETP se retrouvent dans le parcours de soins habituel des patients. Notre modèle pédagogique se veut applicable à différents contextes de soins. Les propositions tentent de répondre à la problématique de l’intelligibilité du traitement AVK et de rendre accessible aux patients l’éducation thérapeutique. / The VKA treatment concerns more than 1% of the french population. It represents a major public health problem beacause of its consirable drug related iatrogny....

La non-adhésion (NA) est un enjeu majeur en transplantation rénale (TR). Nous avons réalisé une revue systématique dans laquelle les facteurs liés à la NA sont discutés. Et, sachant que la variabilité des taux sanguins d'anti-calcineurine (CNI) pose la question de NA, nous avons essayé d'identifier les facteurs qui lui sont associés. 37 articles sur l'adhésion ou NA en TR, publiés entre 2009 à 2014, ont été analysés. La NA fluctuait entre 2 et 96% et plusieurs facteurs lui étaient associés : a. jeune, homme, faible support social, sans emploi, faible éducation h. >3 mois post Tx, donneur vivant, >6 comorbidités c. >5 médicaments/j, >2 prises/j d. Croyances et/ou comportements négatifs e. Dépression et/ou anxiété. Puis, nous avons réalisé une étude transversale sur une cohorte de patients à 1 an post greffe de rein. . Les données cliniques, de l'entretien du pharmacien clinicien (PC) et de 6 questionnaires ont été collectées. 408 patients ont été inclus (61.2% d'hommes, âge médian 54 ans). Nous avons comparé 2 groupes selon le coefficient de variation (CV) des CNI : CV<30% (n=302) et >30% (n=106). En analyse univariée la distance hôpital-domicile, la ciclosporine, le délai post greffe et la présence de divergences à la conciliation médicamenteuse, étaient associés à un risque élevé de CV>30%. A l'inverse, le tacrolimus LP conférait un risque plus faible. En analyse multivariée, la présence de divergences était significative (OR=3.2 IC95% [1.21-9.01], p=0.02). Un CV>30% des CNI après 1 an de greffe semble refléter un phénomène de NA pouvant être confirmé par l'entretien avec le PC et constituer un outil simple pour la pratique clinique. / Non-adherence (NA) is a major issue after kidney transplantation (Tx). We realized a systematic review, in which criteria related to NA were discussed. And, considering that calcineurin inhibitors (CNI) blood levels variability raises the question of NA, we tried to identify factors associated to it. 37 studies on adherence and NA in TX, published between 2009 and 2014 were reviewed. NA fluctuated from 2 to 96% and sseveral factors were related to NA: a.Young age, male, low social support, unemployed, low education b. >3 months after Tx, living donor, >6 comorbidities c. >5 drugs/d, > 2 intakes/d d. Negative beliefs and/or behaviors e. Depression and anxiety. Then, we realised a cross sectional study on a cohort of kidney recipients grafted for more than 1 year. We recorded: clinical data, data from a clinical pharmacist (CP) interview and from 6 self-reports. 408 recipients were enrolled (61.2% male, median age 54 years old). We compared 2 groups according to a coefficient of variation (CV) for CNI blood levels: CV<30% (n=302) and >30% (n=106). In univariate analysis, the distance hospital-home, cyclosporine, time since Tx, discrepancies in the reconciliation process were associated with a greater risk of CV>30%. By contrast, tacrolimus once daily conferred a lower risk of CV >30%. In multivariate analysis discrepancies remained significant (OR=3.2 CI 95% [1.21-9.01], p=0.02). ACV >30% for CNI blood levels after lyear post Tx seems to reflect NA, and could easily be confirmed by the CP interview. This could be a simple method to detect NA in clinical routine.

Nous cherchons à comprendre et à expérimenter la création d’un dispositif d’action collective coordonnée autour de parcours de soins, que nous avons appelé CareHolder. Ce dispositif se caractérise par sa gouvernance, des instruments, des activités et des acteurs marqués par leur diversité, sans liens organisationnels prédéfinis et qu’aucune autorité supérieure n’oblige à travailler ensemble. Nous appuyant sur la perspective du sensemaking et du sensegiving (Weick), nous avons posé l’hypothèse que la construction collective de sens puisse être à l’origine d’une construction sociale s’organisant ex-nihilo. Nous analysons ce processus de construction à deux niveaux d’analyse : 1) le déploiement du processus de création collective de sens comme construction d’un processus social basé sur la mise en sens d’une activité collective de soin (l’Éducation Thérapeutique du Patient) et 2) le rôle du sensegiver dans sa capacité à soutenir le «CareHolder». L’Éducation Thérapeutique du patient est ici envisagée comme outil thérapeutique et comme outil managérial. Nos principaux résultats ont mis en évidence les habiletés du sensegiver dans ce processus de construction, qui sont au nombre de trois, à savoir sa capacité à : 1) mettre en relation les acteurs, 2) favoriser l’équivocité pour animer et régénérer une vision et 3) savoir ancrer ce qui émerge des relations en jouant sur des éléments rituéliques et en permettant aux acteurs de « prendre place » dans cet environnement nouveau de travail collectif avec le patient. Nous suggérons des recommandations empiriques et des pistes de recherches futures / We are trying to understand and experiment with the creation of a collective action program that is coordinated around approved health care pathways. This program is called CareHolder, and is based in an area not far from a large city in the Provence-Alpes-Côte d’Azur region. It distinguishes itself for its governance, tools, activities, and for its key players marked by their diversity, without any predefined organizational links and without a higher authority requiring them to work together. By relying on the perspectives of sensemaking and sensegiving (Weick), we have stated the hypothesis that the collective sensemaking process is at the root of a social structure organized ex-nihilo. We shall analyze this process on two analytical levels: 1) the unfolding of the collective sensemaking process as the development of a social process based on giving sense to a collective healthcare program (Therapeutic Patient Education), and 2) the role of the sensegiver in its capacity to support the “CareHolder”. The Therapeutic Patient Education is here envisaged both as a therapeutic tool and as a managerial tool. We have analyzed the emergence and the implementation of the CareHolder over several years. Our main results have highlighted the three skills of the sensegiver during the collective sensemaking process: 1) bringing the players together, 2) promoting equivocality to encourage and clarify an outlook, and 3) being able to anchor what emerges from the relations by relying on ritualistic elements and enabling the players to ‘settle into’ this new collective working environment with the patient. We propose empirical recommendations and future research paths