Si certains cancers sont maintenant traités avec succès, la lutte à finir avec plusieurs autres tels les cancers cérébraux, passe impérativement par une meilleure connaissance des cellules constituant ces tumeurs et de ce qui les entoure. Les tumeurs cérébrales sont isolées du reste du corps par la barrière hémato-encéphalique, ce qui rend le traitement de ces dernières un défi de taille. Cibler le microenvironnement dans lequel évoluent ces tumeurs est un nouveau moyen d'augmenter peut être l'efficacité des thérapies anticancéreuses. En effet, les cellules endothéliales tumorales (CET) sont connues pour avoir un phénotype distinct des CE normales. Ces CE peuvent donc être une cible potentielle supplémentaire pour l'inhibition sélective de la croissance tumorale. En même temps, les tumeurs semblent être dirigées et initiées par une sous-population de cellules au sein de la tumeur, les cellules souches cancéreuses (CSC). Le concept des CSC a pris de l'envergure ces trois dernières années et la recherche de caractéristiques intrinsèques particulières des CSC semblerait un bon début pour l'avancement de l'oncologie. Une des signatures phénotypiques de plusieurs CSC est le marqueur CD133 ou Prominine-1. Comme les cellules cancéreuses ne sont pas la seule cible thérapeutique envisageable, les cellules endothéliales, composantes du milieu tumoral, ont servi de modèle pour l'étude de récepteurs aux facteurs plaquettaires. À l'aide de la lignée HBMEC (human brain microvascular endothelial cell), nous avons mis en évidence une migration préférentielle marquée des HBMEC en réponse à l'acide lysophosphatidique (LPA) comparativement à la sphingosine 1- phosphate (S1P), le LPA et la S1P étant deux facteurs plaquettaires. La voie des MAP (Mitogen-activated protein) kinases semble être une des voies activée chez les HBMEC stimulées au LPA. Nous avons démontré sous condition hypoxique, que cette migration était fortement inhibée (>50%) suite à l'invalidation de l'un ou l'autre des récepteurs au LPA, LPAR-1 ou LPAR-3, deux récepteurs qui s'exprimaient à la hausse suite à l'étude du profil génique des LPAR chez les HBMEC. Dans le but d'investiguer la réponse au LPA et à la S1P dans un modèle de résistance tumorale, une sous-population de cellules CD133(+) a été triée à partir de la lignée cellulaire de médulloblastome DAOY. Il a été observé que les cellules CD133(+) sont plus sensibles au LPA que les CD133(-) , fait qui a été constaté via une réponse précoce et plus intense de l'activation de la voie des MAP kinases chez les cellules CD133(+) ainsi que par une surexpression des récepteurs au LPA, en particulier, LPAR-2 et LPAR-4 chez cette même sous-population. En plus, la résistance des cellules CD133(+) a été reliée à un phénotype d'expression différentielle des récepteurs lipoprotéiques de basse densité (LRP). En effet, la déprivation en nutriments régule à la hausse l'expression des récepteurs LRP-1, LRP-1b et LRP-5 ainsi que celle du marqueur CD133. En somme, nous proposons que les LPAR constituent une cible propice pour combattre le cancer, que ce soit au niveau du compartiment tumoral cérébral ou vasculaire cérébral. Nos résultats suggèrent aussi que les CSC s'adaptent entre autre par l'intermédiaire de récepteurs LRP, qui constituent une autre cible thérapeutique du compartiment tumoral cérébral. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : cellule endothéliale, cellule souche cancéreuse, CD133, acide lysophosphatidique, récepteur au LPA, médulloblastome, low-density lipoprotein receptor-related protein.

Il est reconnu que les patients schizophrènes montrent des dysfonctions cognitives qui affectent principalement l'attention, la mémoire et les fonctions exécutives. Depuis l'arrivée des neuroleptiques (NLPs) atypiques, de nombreux chercheurs se sont penchés sur l'effet de ces traitements sur la performance cognitive de patients schizophrènes comparé aux traitements NLPs typiques. À ce jour, les études évaluatives concernant l'efficacité des NLPs montrent des résultats non homogènes. L'absence de groupe contrôle ou d'assignation randomisée en double-aveugle, la focalisation sur un aspect spécifique du fonctionnement cognitif sur le court terme, ou l'absence d'évaluation des effets des médications concomitantes sur les performances cognitives explique principalement les divergences dans les résultats de ces études. Les trois articles proposés dans le cadre de cette thèse visent à préciser les effets à long terme des NLPs typiques et atypiques sur l'attention, la mémoire épisodique verbale, l'apprentissage procédural et les fonctions exécutives de patients schizophrènes en prenant en compte l'ensemble de ces variables cliniques et méthodologiques. Les performances cognitives d'un groupe de patients schizophrènes traités avec un NLP atypique, la rispéridone, et d'un groupe de patients schizophrènes traités avec un NLP typique, l'halopéridol, ont été comparées à celle d'un groupe contrôle lors de tâches cognitives administrées à 0, 3, 6 et 12 mois. Dans l'ensemble, la rispéridone ne montre pas d'effet supérieur à l'halopéridol sur les fonctions cognitives mettant à contribution les systèmes dopaminergiques méso-cortico-limbiques. Cependant, la rispéridone montre un effet thérapeutique supérieur pour ce qui est de la réduction des symptômes négatifs, ainsi que de meilleures performances que sous traitement halopéridol lors de tâches d'apprentissage procédural. Les généralisations des travaux antérieurs sur les effets des neuroleptiques typiques et atypiques, qui n'avaient pas pris en compte d'évaluer les performances cognitives de patients à celles de sujets contrôles sains, sont limitées dans leur portée et posent problème. Il en va de même avec les travaux qui n'ont étudié que les effets d'une seule drogue à la fois ou l'effet à court terme de ces traitements. Les chercheurs qui se penchent sur les effets des NLPs sur les fonctions cognitives doivent prendre en compte ces facteurs méthodologiques non négligeables afin de tirer des conclusions plus justes. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : apprentissage procédural, attention, dopamine, fonctions exécutives, lecture en miroir, mémoire verbale, neuroleptique, schizophrénie, symptômes extrapyramidaux, symptômes négatifs, symptômes positifs.

La marijuana existe dans l'environnement humain depuis des milliers d'années, tant pour ses usages récréatifs que médicaux. Pour ces derniers, elle tend à être de plus en plus valorisée; voire considérée comme un produit « non dangereux» et même bénéfique. Pourtant, ses vertus médicinales soulèvent toujours interrogations et controverses au sein du monde médical et scientifique. Ce mémoire examine l'encadrement normatif applicable à l'utilisation de la marijuana à des fins médicales. Dans un premier temps, il présente de façon simplifiée la composition chimique de cette plante et évoque l'histoire mondiale de la marijuana. Le chapitre II expose les Conventions internationales adoptées pour surveiller la production, la distribution et l'usage de marijuana. Le chapitre III est consacré à la législation européenne et en particulier à celle de la France, de la Suisse, du Royaume-Uni et des Pays-Bas. Enfin, la situation en Amérique du Nord est présentée dans le chapitre IV de façon à comparer la position des États-Unis et celle du Canada. Tout au long de ce mémoire, l'auteur note l'interaction entre le législatif et le judiciaire dans le débat entourant l'accès légal à la marijuana à des fins thérapeutiques. / The marijuana has been known to humanity for thousands of years, for its recreational as weil as medical uses. In this contexts, it seems to be seen as "not dangerous" and even useful. However, among medical and scientific experts, discussions still occur about its medical characteristics. This paper studies the normative structures applicable to the use of marijuana for medical purposes. Firstly, it presents in a simplified way the chemical composition of this plant and describes its history. Chapter II introduces the International Conventions adopted in order to supervise the production, distribution and use of marijuana. Chapter III is dedicated to the European legislation and in particular the situation in France, Switzerland, the United Kingdom and the Netherlands. Finally, the situation in North America is presented in chapter IV comparing the positions of the United States of America and Canada. In this document, the author observes the interaction between the legislative regulations and the courts leading to the legal right to use marijuana for therapeutic purposes. / "Mémoire présenté à la Faculté des études supérieures en vue de l'obtention du grade de Maîtrise en droit, option recherche (LL.M.)"

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

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L'hypothermie thérapeutique modérée (HTM) consiste à abaisser la température corporelle d'un patient entre 32 et 34 °C. Cette méthode a prouvé ses vertus thérapeutiques pour la neuroprotection et la cardioprotection lors d'insultes hypoxiques ou ischémiques en empêchant les cellules touchées d'entrer en apoptose. La ventilation liquidienne totale (VLT) consiste à assurer les échanges gazeux dans les poumons à l'aide d'un liquide, typiquement des perfluorocarbones (PFC). Un ventilateur liquidien se charge ventiler le patient par un renouvellement cyclique de PFC oxygéné et à température contrôlée. La VLT, utilisant les PFC comme fluides caloporteurs et le poumon comme échangeur thermique, permet une induction d'HTM ultra rapide. Cependant, il n'existe encore aucun ventilateur liquidien avec une fonction automatisée d'induction rapide d'HTM par VLT. L'équipe Inolivent de l'Université de Sherbrooke possède la technologie de respirateur liquidien la plus évoluée au monde. Le but du présent projet est d'équiper le respirateur INOLIVENT-5.0 d'une fonction automatisée d'induction d'HTM et d'un contrôle de la température corporelle. Un capteur virtuel de la température du patient en fonction de la température du PFC expiré a été développé. Un système d'échangeur de chaleur bidirectionnel permettant de refroidir et de chauffer le PFC a été conçu et implanté. Le système d'échangeur de chaleur et le circuit de PFC ont été modélisés mathématiquement. Deux modèles par compartiments du poumon comme échangeur thermique en VLT sur des agneaux nouveau-nés et des lapins adultes ont pu être développés à l'aide de la littérature et d'expérimentations animales. A la suite de la validation in vivo du capteur virtuel de température et des modèles mathématiques, les contrôleurs de températures corporelles ont été conçus. Les contrôles pour l'induction rapide d'HTM par VLT ont été mis en place pour atteindre rapidement l'HTM, tout en assurant que la température du coeur ne descende pas sous 30°C, prévenant ainsi les arythmies cardiaques. Des contrôles différents ont dû être mis en place dépendamment si l'HTM est induite au départ de la VLT ou lors d'une VLT normotherme. De plus, un régulateur de la température corporelle a été conçu pour permettre des réchauffements progressifs à taux prescrits par l'utilisateur. Finalement, le capteur virtuel et les différents contrôleurs ont été validés sur 7 agneaux nouveau-nés à l'animalerie du Centre Hospitalier Universitaire de Sherbrooke (Canada) et sur 7 lapins adultes dans les laboratoires de l'École Nationale Vétérinaire d'Alfort (France). Le capteur virtuel et les contrôleurs fonctionnent correctement sur le modèle ovin et répondent aux spécifications fixées. Dans le cas du modèle lapin, les fréquences respiratoires et les volumes courants étant plus faibles que sur l'agneau, un biais apparaît au capteur virtuel et l'HTM est plus longue à atteindre, mais plusieurs pistes d'amélioration sont proposées.

L'efficacité de la remédiation cognitive assistée par ordinateur (RCAO) n'a pas été démontrée jusqu’ici dans le traitement des dépressions, la notion d’efficacité étant ici à évaluer non seulement sur le plan neurocognitif mais aussi sur le plan du retentissement fonctionnel et relationnel des troubles. En particulier, les facteurs favorisant le transfert des compétences cognitives vers la vie quotidienne du sujet sont à identifier afin de potentialiser l’effet de ce soin.Nous avons réalisé trois études :- La première a vérifié l’efficacité de la RCAO dans le traitement des dépressions et a précisé le rôle du thérapeute dans ce dispositif. Elle a montré l’importance de la motivation et de la métacognition pour en potentialiser les effets.- Notre seconde étude a adapté en français, et a débuté la validation, d’un outil anglophone d’auto-évaluation de la métacognition, le MCQ-30.- Notre troisième étude a testé, chez des personnes dépressives, un nouveau dispositif de soins alliant RCAO et développement métacognitif. Nos résultats confirment que la RCAO a une efficacité dans le traitement de la dépression sur les plans neuropsychologiques, cliniques et fonctionnels. Ils montrent aussi l'importance des aspects métacognitifs et motivationnels dont la prise en compte est nécessaire à une efficacité optimale dans des contextes différenciés. En particulier, une relation thérapeutique développant ces aspects renforce la diminution du retentissement fonctionnel et l’amélioration de la qualité de vie. La RCAO doit ainsi être utilisée comme support et médiation d’une relation psychothérapique nouvelle, tenant compte du profil éminemment singulier de chaque patient / The effectiveness of Computer-assisted cognitive remediation (CACR) hadn’t been proven so far in the treatment of depression, the notion of effectiveness having to be evaluated here not only on the neurocognitive level, but also on the level of the functional and relational impacts of the disorder. The factors favouring the transfer of cognitive skills towards the daily life of the subject in particular are to be identified in order to potentiate the effect of that care.We have conducted three studies:-The first one has verified the effectiveness of CACR in the treatment of depressions and specified the role of the therapist in this plan. It has proven the importance of motivation and metacognition to potentiate their effects.- Our second study has adapted in french, and started to validate, an english questionnaire for auto-evaluation of the metacognition, the MCQ-30.- Our third study has tested on depressive people a new set of cares combining CACR and metacognitive development.Our results confirm that CACR is effective in the treatment of depression on the neuropsychological, clinical and functional levels. They also demonstrate the importance of the metacognitive and motivational aspects, that have to be taken into account for an optimal effectiveness in differencial contexts. A therapeutic relationship developing these aspects in particular reinforces the diminution of functional impact and the improvement of the quality of life. The CACR thus has to be used as support and mediation of a new therapeutic relationship, taking into account the eminently singular profile of each patient.

L'aidant naturel d'un proche souffrant de schizophrénie qui suit une thérapie familiale perçoit certains éléments liés au processus à l'œuvre. Le but de cette étude est de recueillir des éléments susceptibles d'être communs à plusieurs prises en charge familiales. Il s'agit d'apporter des hypothèses de travail sur un domaine inexploré, et d'envisager un lien entre les exposés des aidants naturels et les concepts pratiques. Après avoir parcouru les références théoriques sur la thérapie familiale et sur les aidants naturels, une analyse thématique du contenu de cinq entretiens a été réalisée. Il s'agit d'entretiens ouverts afin de récolter un plus grand nombre d'hypothèses de travail. Les suivis des aidants sont hétérogènes par la durée et le type de suivi familial. Les résultats permettent de relever 29 thèmes. Parmi ceux-ci, deux semblent de premier ordre: la communication intrafamiliale et le positionnement. Ces thèmes semblent liés entre eux ainsi qu'à d'autres. Cela laisse penser qu'ils sont élaborés par les aidants comme occupant une place centrale dans le travail effectué avec les praticiens en psychothérapie familiale. Le moment spécifique de l’avènement du trouble est une période de grande détresse pour la famille. Celle-ci manifeste des attentes en termes de soutien, et d’accompagnement de la part des professionnels. Si elles sont négligées, la création de l’alliance thérapeutique peut être mise à mal, et entraver la prise en charge. Par ailleurs, il semble que perception circulaire et linéaire coexistent dans la représentation du problème que se fait le praticien. Cette étude propose des hypothèses qui demandent à être vérifiées par des recherches ultérieures. / Caregivers dealing with a family member with schizophrenia and undergoing a family therapy feel some effects related to the process. This research aims to identify perceived family features likely to be common to the various family care programs. Thus, this study has to do with working hypotheses based on a still unexplored field of psychology, and also, to seek a link between stories of caregivers and practical concepts. Having gone through references on family therapy and caregivers, a thematic analysis of five interviews has been carried out. Follow-up of caregivers is heterogeneous in terms of duration and type of family supervision. The interviews were open in order to collect a larger number of working hypotheses. The results can take up 29 topics. Among these, two of them seem to be high-order issues: intrafamilial communication and family status. These subjects appear to be connected to each other and to other areas. This suggests that both of them are elaborated by caregivers as a strong emphasis in the work of the family therapist. At the specific time when the disorder occurs, it's a period of extreme distress for all the family members. So that the family expresses expectations in counseling and support from professionals. If the demands are neglected, building the therapeutic alliance may be harmed and can, therefore, hinder the psychological management of patients with schizophrenia. Moreover, it appears that circular and linear perceptions co-exist in the problem representation of practitioners. This study proposes hypotheses that require subsequent verification during further research.

La prévalence de l’obésité est en constante augmentation dans les pays occidentaux, en raison d’une sédentarisation accompagnée d’une alimentation malsaine. L’obésité est souvent associée à une dysfonction endothéliale et à un risque athérogène élevé. Plusieurs observations cliniques ont montré que la modification du mode de vie, incluant la pratique régulière d’une activité physique et l’adoption d’un mode alimentaire sain, représente une stratégie efficace pour combattre l’obésité et ses complications cardiovasculaires. Cependant, de nombreux mécanismes précisant les effets thérapeutiques directs de l’exercice physique sur le risque athérogène lié à l’obésité sont encore largement inconnus. Le but principal de ce travail a donc été d’identifier, en utilisant un modèle de rat rendu obèse par un régime enrichi en graisse, les mécanismes athéro-protecteurs de l’exercice physique seul et/ou associé à une modification du régime alimentaire (du régime riche en graisse au régime standard). Nos résultats montrent que l’exercice physique, indépendamment de la diète utilisée, corrige la dysfonction endothéliale installée au cours de l’obésité. Cet effet bénéfique a été associé à une diminution du stress oxydatif au niveau vasculaire. En effet, nos résultats indiquent que l’exercice diminue l’activité de la NADPH oxydase au niveau aortique. De plus, nous montrons pour la première fois que l’exercice physique seul, indépendamment de la diète utilisée, est capable de moduler la translocation de la sous-unité de la NADPH oxydase p47phox (principal acteur dans l’activation de ce complexe enzymatique) vers la membrane. Nos résultats indiquent également que l’exercice physique, avec ou sans modification du régime, améliore la voie Akt/eNOS phosphorylée, suggérant une augmentation de la production du NO. Ainsi, l’exercice physique, même sans l’associer à un changement du mode alimentaire, peut être considéré comme une stratégie non-pharmacologique efficace pour le traitement du risque athérogène généré par l’obésité / The prevalence of obesity is increasing at an alarming rate in the western countries. It has been attributed to sedentariness and abundance of unhealthy food. Obesity is often associated with endothelial dysfunction and a high atherogenic risk. Several clinical investigations have reported that life style modification included physical exercise and the adoption of healthydiet was an efficient strategy to combat cardiovascular complications linked to obesity. However, numerous mechanisms by which exercise exerts the direct therapeutic effect on atherogenic risk linked to obesity are still unknown. Using the experimental model of high fat diet-induced obesity rat, the general aim of this study, was to identify the possible molecularmechanisms through which exercise with or without diet modification (high fat to standard diet) exerts an antiatherogenic action. Our results show that exercise independently of diet used, corrected the endothelial dysfunction induced by obesity. This benefit effect was associated with the decreased vascular oxidative stress. In effect, our results show that exercise alone was able to decrease NADPH oxidase activity in aortic tissue. Furthermore, we show for the first time that exercise, independently diet used, was able to modulate the translocation of p47phox subunit to membrane (which plays a pivotal role in NADPH oxidase activation). Ours results show also, that exercise with or without diet modification improves the Akt/eNOS phosphorylation pathway, suggesting that exercise increases NO production. In summary, exercise training even without diet modification, may be a non-pharmacological strategy treatment for atherogenic risk linked to obesity