L'auteur n'a pas fourni de résumé en français / Individuals do not always enact their intentions into behaviours, which may lead to severe outcomes especially in health-related fields. Self-regulation strategies, like cuedependent plans interventions, have shown efficiency to help to counter the intentionbehaviour gap. Yet, no review has been realised recently to bring a qualitative and quantitative analyses of this effect.Firstly, we carried out a qualitative review to evaluate the effectiveness of cuedependent planning intervention to increase health-related behaviours. We included 329 studies with experimental and prospective designs that measured or evaluated the effect of cue-dependent plans (e.g. implementation intention, action planning, coping planning) on health-related behaviours, among general, clinical and student population. The qualitative analysis revealed for instance that implementation intentions were used in majority, even if the if-then format was not systematically adopted. However, we oticed confusion between the terminologies of the plans and the theories. A quantitative review will be realised to evaluate the effect size and the moderators that could magnify or diminish the effects of cuedependent planning interventions on health-related behaviours. Second, we presented two studies that tested the effectiveness of cue-dependent planning interventions on physical activity, which was the most represented health outcome in cue-dependent planning interventions, according to our review. Motivational (mental simulation) and volitional (implementation intention) interventions were combined to promote physical activity participation. The first study, adopting a cluster randomised controlled trial design among students, did not show any significant effect neither of the mental simulation plus implementation intention intervention, nor of the implementation intention intervention compared to the control condition. The second study adopted a more rigorous methodology with a full-factorial randomised controlled design, with a larger sample and objective measures of physical activity (attendance to gym centre). Nevertheless, the study revealed no statistically significant main or interactive effects of the mental simulation and implementation intention conditions on physical activity outcomes. Findings were not in line with previous research that showed effects of cue-dependent plans to promote physical activity. This adds to the necessity of identifying the moderators of these interventions in health behaviours.Thirdly, cue-dependent planning interventions are needed in illness behaviours. In chronic disease, non-adherence to medication is a public health problem that can lead to negative health outcomes. Even if the patients want to take their treatment, they may, for instance, forget it and fail to enact the behaviour. We tested the ability of an intervention adopting implementation intention and coping planning to promote medication adherence. In a randomized controlled trial, outpatients with cardiovascular diseases were randomly allocated to either an implementation intention and coping planning condition, or to a noplanning control condition. Findings revealed no significant effect of the intervention on medication adherence. However, post hoc moderator analyses showed that the beliefs moderated the effect of the intervention, which was effective in patients with lower necessity beliefs compared to those with higher necessity beliefs. The design used in the study did not enable to test the direct an interactive effect on medication adherence, so it would be necessary to replicate these findings with a full factorial design among patients with cardiovascular diseases.

Les pharmakons-aliments (aliments utilisés en thérapeutique sans être administrés selon les modes de la médecine conventionnelle) ont été ignorés des recherches en anthropologie de l’alimentation comme en ethnopharmacologie. Ils font l’objet de cette étude qui porte sur les rituels thérapeutiques de la zone Centre de la Mésoamérique, et plus particulièrement la limpia. Une étude anthropo-sémiologique des actes de cette pratique thérapeutique montre que ces aliments sont essentiellement utilisés dans deux métaséquences du rituel, qui correspondent à l’intervention du thérapeute sur le patient d’une part, sur son entourage d’autre part : l’acte fondamental réalisé avec un/des agent/s nettoyant/s et les offrandes aux entités non-ordinaires responsables de l’affection. Une recherche synchronique et diachronique est menée sur ces aliments particuliers, sur la place qu’ils occupent dans le rituel thérapeutique, sur les réseaux trophiques dans lesquels ils s’insèrent et sur les raisons de leur évolution au cours des siècles. / Pharmakons-foods used in therapeutics without being administered in accordance with established medical practices, have been ignored by research both in the anthropology of food and in ethnopharmacology. They are the matter studied in this exploration of therapeutic rituals in the Central Mesoamerican area, more particularly la limpia. The semiological-anthropological study of the acts which constitute this therapeutic practice shows that these foods are essentially used in two of the ritual’s metasequences, corresponding to the practitioner’s intervention on the patient on one hand and on the surrounding environment on the other: the fundamental act performed using one or several cleansing agents and the offerings to the non-ordinary entities responsible for the affliction. These particular foods are studied in their synchronic and diachronic aspects: the place they occupy in therapeutic rituals, the trophic networks they partake in, and the reasons behind their evolution over the centuries.

L'adénocarcinome canalaire pancréatique (PDAC) est une maladie agressive à pronostic sombre et à forte mortalité. Il est donc crucial de rechercher de nouvelles cibles thérapeutiques et de nouveaux traitements. Une option intéressante pourrait être le ciblage du métabolisme du Fer. En effet, la transformation cellulaire s'accompagne généralement d'un accroissement des besoins en fer et de l'augmentation du récepteur de la transferrine de type 1, TfR1, le récepteur majeur impliqué dans l'approvisionnement des cellules en Fer par l'internalisation de la transferrine plasmatique chargée en fer. Nous avons utilisé un anticorps monoclonal humain IgG1 anti-TfR1 (H7) pour cibler le TfR1 dans le PDAC. Le traitement in vitro de 3 lignées de PDAC, établies à partir de tumeurs primaires de patients (BxPC3 et HPAC) ou d'une métastase hépatique (CFPAC) par H7 inhibe la viabilité cellulaire en réduisant la prolifération et induisant l'apoptose. H7 bloque efficacement l'internalisation de la transferrine chargée en Fer avec pour conséquence une baisse du Fer libre intracellulaire, une augmentation du TfR1 et une diminution de la ferritine, protéine de stockage du fer. Le traitement par H7 induit également l'expression du suppresseur de tumeur NDRG1 (N-myc downstream regulated gene 1), une cible prometteuse dans le cancer du pancréas, et la formation de sphères par la lignée HPAC in vitro, montrant que la déprivation en fer inhibe aussi les cellules initiatrices de tumeur dans ce modèle. Enfin, H7 recrute les cellules Natural Killer in vitro et induit efficacement l’ADCC (cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps). In vivo, dans 2 modèles de PDAC chez la souris (greffe de la lignée BxPC3 ou d’une tumeur dérivée d’un patient (PDX)), H7 diminue la croissance tumorale et augmente l'activité anti-tumorale du traitement chimiothérapeutique standard (gemcitabine). Ces résultats suggèrent que le ciblage du TfR1 par l'anticorps H7, seul ou en combinaison avec le traitement chimiothérapeutique standard est une stratégie prometteuse pour le traitement du PDAC. / Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is a highly aggressive disease associated with poor diagnosis and high mortality. It is therefore necessary to search for new therapeutic targets and treatments. One of the interesting options would be targeting iron metabolism. Indeed, cell transformation is generally accompanied with increased needs for iron together with increased expression of the transferrin receptor 1, TfR1, the major receptor involved in cellular iron supply via the internalization of plasma transferrin loaded with iron.We have used a fully human internalizing anti-TfR1 antibody (IgG1), namely H7, to target TfR1 in PDAC. On three PDAC cell lines, BxPC3, HPAC (established from primary tumor), and CFPAC (established from hepatic metastasis), H7 treatment decreased cellular viability in vitro as a result of combined proliferation inhibition and apoptosis induction. H7 blocked efficiently transferrin internalization, and, likely due to a decrease in the labile iron pool, induced the upregulation of TfR1 and the downregulation of the iron storage protein ferritin. Interestingly, H7 treatment also induced the expression of the metastasis suppressor N-myc downstream regulated gene 1 (NDRG1), a promising therapeutic target in pancreatic cancer. H7 also decreased the ability of HPAC cell line to form tumor sphere in vitro indicating its inhibitory effect tumor initiating cells. Finally, H7 was able to recruit Natural killer cells and mediate antibody-dependent cell cytotoxicity on PDAC cell lines in vitro. In vivo, both in a PDAC cell line (BxPC3) and a patient derived xenograft (PDX) mouse model, H7 treatment decreases tumor growth and increases the anti-tumor activity of the Gemcitabine standard treatment. These data provide evidence that targeting pancreatic cancer with the iron depriving anti-TfR1 antibody, alone or in combination with gemcitabine might be a promising strategy in PDAC.

La présente recherche se propose d’examiner les multiples intérêts de faire intégrer l’approche psychanalytique dans un cadre spécifique de prise en charge pour des sujets toxicomanes : la communauté thérapeutique (CT). A partir de mon expérience clinique au Liban avec des sujets addictés, rencontrés dans une CT, j’expose les écueils de cette modalité de soin basée uniquement sur l’approche comportementale. Je décris aussi la clinique de la toxicomanie comme “clinique du semblable”. Cette clinique repose sur des processus identificatoires qui prennent appui sur un trépied : le regard social vis-à-vis du phénomène toxicomaniaque, un certain discours scientifique concernant les addictions, mais surtout sur le fonctionnement psychique propre aux sujets toxicomanes. Le point nodal de ma réflexion se trouve dans le fait qu’à la rencontre d’un soignant qui n’a pas nécessairement été usager de drogue lui-même, la plupart des patients addictés arguent qu’il n’est pas semblable à eux, donc il ne comprendrait jamais leur souffrance. Cette situation peut être considérée comme une forme de résistance, mais elle me permet de concevoir la fonction de la drogue sous l’angle de la problématique identificatoire. Je me propose donc, en me basant sur la psychanalyse, à déconstruire un pseudo-savoir constitué autour d’un phénomène complexe, savoir qui tend à figer les toxicomanes dans des notions qui mènent à des pratiques controversées (notamment en CT). J’essaye ainsi de recentrer la question de l’usage de drogue sur le patient addicté lui-même, avec ses failles et ses fantasmes identificatoires qui l’incitent à s’agréger aux communautés de personnes ayant des comportements bien codifiés. / This research intend to examine the multiple interests to integrate the psychoanalytic approach in a specific context of care for drug addicts : the therapeutic community (TC). Based on my clinical experience in Lebanon with drug abusers that I have met in CT, I expose the pitfalls of this form of care founded exclusively on the behavioral approach. I also describe the drug addiction as “clinic of the similar”. This clinic is based on identification processes that rely upon a tripod : the social opinions regarding the drug dependency phenomenon, some scientific discourse about addiction, but especially on the dependent subjects own psychological functioning. The central hub of my proposition is located in the fact that when they meet a caregiver who has not necessarily been drug user himself, most addicted patients argue that he is not similar to them, so he would never understand their pain. This situation can be considered as a form of resistance, but it allows me to conceive the function of the drug in terms of identificatory issues. I use psychoanalytic theory to deconstruct a pseudo-knowledge built around the complex phenomenon of drug addiction. This knowledge tends to freeze addicts in concepts that lead to controversial practices (including CT). I try to refocus the question of the substance abuse on the addicted patient himself, with his identification problems and fantasies that incite him to join a community of people having behaviors well codified.

Si l’efficacité des psychothérapies semble maintenant faire consensus, la recherche vient aujourd’hui interroger directement le processus psychothérapeutique. Notre travail s’inscrit dans cette démarche et se fonde sur l’étude de l’interaction verbale issue d’une psychothérapie émergente, la psychothérapie EMDR, Eyes Movement Desensitization and Reprocessing. La traduction française est désensibilisation et retraitement par les mouvements oculaires. Ce dispositif thérapeutique s’avère prometteur dans le champ du soin psychique, et est principalement identifié parmi les pratiques psychothérapeutiques comme étant celle où le thérapeute exerce une action physique sur son patient et ce, au moyen de stimulations bilatérales alternées (notamment par le biais de mouvements oculaires). L’EMDR bénéficie dans le champ de la recherche majoritairement d’études s’intéressant aux effets physiologiques en lien principalement avec les mouvements des yeux pendant le traitement. Or, en vertu du fait que l’EMDR s’agence aussi autour d’un protocole verbal, nous nous inscrivons dans le champ des études qui considèrent que la psychothérapie est avant tout un « événement de parole » (Labov et Fanshel, 1977). Ainsi, en nous appuyant sur l’étude du langage, à la fois tel qu’il est prévu par le protocole et tel qu’il est dispensé par le thérapeute en séance, nous venons compléter ces travaux en nous plaçant à un niveau de description clinique, à hauteur du sujet. Dans une première partie, nous nous situons sur le plan théorique, nous éclairons les phases 3 et 4, prototypes du protocole EMDR à la lumière de théories issues du champ de la pragmatique mais aussi à la lumière des théories issues de la psychanalyse. Dans une seconde partie de recherche empirique, nous examinons un corpus constitué de trois suivis psychothérapeutiques filmés et retranscrits. En nous inscrivant dans le réel de la pratique telle qu’elle se donne à entendre, nous mettons en œuvre une méthodologie d’analyse exploratoire et qualitative issue du paradigme de la pragmatique. Pour ce faire, nous nous référons aux travaux menés au sein de l’analyse linguistico-pragmatique des interventions du thérapeute et de la Logique Interlocutoire. Nous dégageons certaines caractéristiques de la matrice langagière qui viennent souligner son importance, son rôle et ses effets dans l’instauration d’un processus de changement qui apparaît bénéfique pour le patient / As the efficiency of psychotherapies is now widely recognized, research questions the psychotherapeutic process. In this vein, we review and study the verbal interactions resulting from an emerging psychotherapy, the Eyes Movement Desensitization and Reprocessing (EMDR) psychotherapy. This therapy is very promising in the field of psychic care. It is a psychotherapeutic practice in which the therapist exercises a physical action on his patient by means of alternating bilateral stimulations – notably by ocular movements. Thus far, research on EMDR has primarily examined the physiological effects related mainly to eye movements during treatment. Because EMDR also has a verbal protocol, we review it in the framework of studies that consider psychotherapy as a "speech event" above all (Labov and Fanshel, 1977). Based on a study of language, both as provided for in the protocol and as used by the therapist in session, we attempt to pursue these works by placing ourselves at a level of clinical description, at the level of the subject. In a first part, we follow a theoretical approach, and review phases 3 and 4 and prototypes of the EMDR protocol, in light of theories in the field of pragmatics and theories stemming from psychoanalysis. In a second part of empirical research, we examine a corpus consisting of three psychotherapeutic follow-ups, which have been filmed and transcribed. By placing ourselves into the reality of the practice, as it is commonly understood, we implement a methodology of exploratory and qualitative analysis emerging from the paradigm of pragmatics. To do this, we refer to the works carried out within the linguistic-pragmatic analysis of the interventions of the therapist as well as to interlocutory logic. We highlight some characteristics of the language matrix that demonstrate its importance, its role and its effects in the implementation of a process of change that appears to be beneficial for the patient

L’éducation du patient adulte entre normalisation et normativité. Le développement de l’éducation du patient tente de répondre à l’inexorable progression du diabète et des autres maladies chroniques. L’objectif de cette thèse est d’interroger les rapports aux normes de santé des malades et des soignants. Il s’agit de comprendre ce qui sous-tend le développement de cette pratique avec une médecine qui progresse dans son approche scientifique. La pédagogie devient alors prescription à trouver la norme de santé. La substitution d’une norme médicale par une norme pédagogique pose question sur la démarche éducative entre normalisation et normativité. La normalisation expose le patient aux normes issues d’une médecine fondée sur les sciences alors que la normativité invite le malade à la recherche de ses propres normes de vie avec sa maladie. La démarche éthique permet de questionner l’autonomie prescrite et nous invite à partager nos impuissances pour mieux partager nos savoirs. Le courage nous paraît au cœur de la délibération pour adapter la démarche éducative à chaque situation singulière et permettre à l’éducation du patient d’être thérapeutique. / Education of adult patients : between normalization and normativity. The development of patient education attempts to address the relentless progression of diabetes and other chronic diseases. The objective of this thesis is to examine therelationships between medical standards for patients and caregivers. It aims to understand what underlies the development of this practice with medicine that is progressing in its scientific approach. Then pedagogy becomes a prescription to find health standards. There placement of a medical standard with an educational standard brings into question the educational process between normalization and normativity. Normalization exposes thepatient to the rules that come from science-based medicine while normativity invites the patient to find their own standards in order to live with their illness. The ethical approach makes it possible to question the prescribed autonomy and invites us to share ourweaknesses in order to better share our knowledge. Courage seems to be at the core of the deliberation to adapt an educational approach to each individual situation to enable patient education to be therapeutic.

Les systèmes de complexes récifaux de l’archipel de la Nouvelle-Calédonie sont explorés depuis près de quarante années pour leur exceptionnelle biodiversité. En effet, de part une position sous-tropicale unique, proche de zones tectoniques actives et du sous-continent Australien, les récifs et lagons néo-calédoniens abritent une importante faune et flore marine relativement protégée des perturbations climatiques. Ces organismes marins se sont avérés être un réservoir considérable de molécules des plus originales et ayant une forte propension à présenter un intérêt thérapeutique notamment dans le cadre du traitement du cancer. L’objectif de cette thèse était de poursuivre cette quête en puisant les substances naturelles dans des macroalgues de Nouvelle-Calédonie. La modulation de la mort cellulaire programmée a notamment été ciblée. Ainsi, les travaux réalisés sur sept espèces de macroalgues rouges (Rhodophyceae) et brunes (Phaeophyceae) collectées dans le lagon Sud de la Nouvelle-Calédonie (arrêté N°197-2016/ARR/DENV) ont permis de révéler leur potentiel dans l’inhibition de la prolifération de cellules cancéreuses en culture. Une espèce de macroalgue rouge a plus particulièrement été travaillée et a conduit à la caractérisation de deux molécules bioactives, dont une n’avait pas été décrite auparavant.  L’étude de leur mécanisme d’action cellulaire a révélé que celles-ci pouvaient constituer de nouvelles pistes thérapeutiques intéressantes dans la recherche de nouveaux traitements en chimiothérapie en tant qu’agents antimitotiques inhibiteurs de kinase. Des activités biologiques très intéressantes ont également été révélées pour des fractions issues de deux espèces de macroalgues brunes démontrant une sélectivité significative pour les cellules cancéreuses. Inscrite dans la continuité de multiples bioprospections menées dans les lagons de Nouvelle-Calédonie à la recherche de produits naturels marins d’intérêt thérapeutique, cette thèse de doctorat témoigne du potentiel de plusieurs espèces de Rhodophyceae et Phaeophyceae jusqu’alors très peu explorées chimiquement. / Marine zones associated with coral reef systems of the New Caledonia archipelago have been investigated for almost forty years with respect to their plant and invertebrate biodiversity and chemodiversity. In particular, thanks to their unique subtropical position close to tectonically active zones and to the Australian subcontinent, the complex reef systems of New Caledonia’s lagoons are home to a highly diverse marine fauna that is relatively protected from climatic disturbances. This is reflected by the score of novel bioactive molecules that have been discovered and characterized, several of which have been actively investigated for their antineoplastic and antitumoral potential activities. We paid particular attention to macroalgal species that induce programmed cell death, as an approach to detecting original anticancer bioactivities. Seven species of red (Rhodophyceae) and brown (Phaeophyceae) macroalgae collected in the South lagoon of New Caledonia (decree N°197-2016/ARR/DENV) have demonstrated interesting in vitro anticancer activity. In particular, one red macroalgal species led to the characterization of two bioactive natural products, the structure of one of which has not been described to date. Biological tests have shown that these two compounds could be promising candidates as antimitotic kinase inhibitors agents for the development of targeted anticancer chemotherapies. Interesting biological activities have also been revealed from several molecular isolates from two species of brown macroalgae, showing high selectivity towards non-cancerous cells. In the continuing investigations of the therapeutic potential of natural products isolated from New Caledonian marine organisms, this doctoral thesis has highlighted the therapeutic potential of several species of Rhodophyceae and Phaeophyceae which has hitherto been largely unexplored.

Made available in DSpace on 2014-06-11T19:29:03Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2011-08-18Bitstream added on 2014-06-13T20:38:09Z : No. of bitstreams: 1 miranda_cm_me_assis.pdf: 318217 bytes, checksum: 5ccebd7f85f13fe09c2994a4d8ccdbdb (MD5) / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / PROPG/Reitoria / Cet article vise à discuter des moyens de l'attention à l'autisme et la psychose infantile de l'analyse des politiques publiques dans une municipalité de taille moyenne dans l'ouest de Sao Paulo. Les théorique et pratique est le domaine de la psychanalyse de Freud et de Lacan, a présenté les travaux du psychanalyste Maud Mannoni École expérimentale de Bonneuil-sur-Marne, en France, et le suivi thérapeutique des hypothèses cliniques. En tant que méthodologie de travail sera utilisé Intercesseur méthode, un dispositif spécifique pour la production de connaissances dans le domaine de la pratique et dans les milieux universitaires. Il se distingue des modèles traditionnels de la recherche comme ayant la caractéristique la plus importante du travail proposé par le dépassement de la division sociale du travail entre faire et de penser, dans la pratique, il sera entre le travailleur et chercheur à l'université et entre l'entraîneur et producteur de la connaissance. Le but du dispositif est de proposer l'intercesseur intercesseur l'inclusion dans le domaine de la santé publique dans la municipalité et sa réflexion ultérieure sur la façon dont ce processus de l'analyse des «données» enregistrées dans le domaine quotidien. L'intention est que les données recueillies et les connaissances produites à l'intersection pouvez équiper d'autres intercesseurs, ainsi que servir de paramètre pour les municipalités de moins de la taille ou la même population. / O presente trabalho pretende discutir formas de atenção ao autismo e à psicose infantil a partir da análise das políticas públicas de um município de médio porte do oeste paulista. O referencial teórico-prático será a psicanálise do campo de Freud e Lacan, delineados nos trabalhos da psicanalista Maud Mannoni na École Experiméntale de Bonneuil-sur-MarneFrança, e nos pressupostos clínicos do Acompanhamento Terapêutico. Como metodologia de trabalho será utilizado o Método Intercessor, um dispositivo específico de produção de conhecimento no campo da práxis e no meio universitário. Distingue-se dos modelos tradicionais de pesquisa tendo como característica mais importante a proposta de trabalhar a partir da superação da divisão social do trabalho entre fazer e pensar; na práxis será entre o trabalhador e o pesquisador e na Universidade entre o técnico e o produtor de conhecimento. O objetivo do Dispositivo Intercessor é propor a inserção do intercessor no campo da rede pública de saúde do município e sua posterior reflexão sobre como é esse processo, a partir da análise dos “dados” registrados no Diário de Campo. O intuito é que os dados levantados e o conhecimento produzido na intercessão possam instrumentalizar outros intercessores, bem como servir de parâmetro para municípios de menor ou do mesmo porte populacional.

L'instabilité microsatellitaire (MSI) résulte d'une déficience du système de réparation des mésappariements de l'ADN. Cette instabilité est observée dans 10-15% des tumeurs chez l'Homme, incluant les cancers colorectaux (CCR) et de l'estomac (CG). En 2011, notre laboratoire a rapporté la mutation de la chaperonne HSP110 dans les CCR MSI. Cette mutation affecte un microsatellite intronique de 17 thymidines (T17), localisé au niveau de l'intron 8. Les grandes délétions somatiques du T17 (? 5 paires de bases), représentant 25% des CCR MSI, conduisent à l'inactivation complète de la chaperonne HSP110 dans les CCR MSI. De manière remarquable, ces grandes délétions sont prédictives chez les patients d'une excellente réponse à la chimiothérapie adjuvante. Au cours de ma thèse, mes travaux ont visé à étudier l'impact de la mutation d'HSP110 dans les tumeurs gastro-intestinales MSI. Mes résultats démontrent que la mutation du microsatellite T17 d'HSP110 a pour conséquence une diminution de la prolifération cellulaire en partie lié à la diminution de la phosphorylation du facteur de transcription STAT3. En outre, mes résultats suggèrent que cette mutation serait un facteur prédictif de survie chez les patients atteint de CG, indiquant le potentiel théranostique d'HSP110. Enfin, je propose une approche thérapeutique innovante pour les patients atteints de CCR MSI, basée sur la potentialisation de l'expression de transcrits mutants, codant pour des protéines délétères pour la cellule tumorale, à l'instar du dominant négatif HSP110DE9 résultant de la mutation d'HSP110 dont l'ARN semble être régulé par le système NMD (Nonsense-Mediated mRNA Decay). / Microsatellite instability (MSI) results from impaired DNA mismatch repair, being observed in 10-15% of frequent tumors in human, e.g. Colorectal (CRC), Gastric Cancers (GC) and others. In 2011, frequent somatic mutations of the HSP110 chaperone have been reported in MSI CRC by my lab, affecting a T17 intronic DNA repeat located in intron 8. Large (≥ 5 base pairs) bi-allelic somatic deletions of this DNA repeat in tumor DNAs, as observed in about 25% of MSI CRC, lead to complete inactivation of HSP110 by exon 9 skipping and sensitization of tumor cells to chemotherapy. These large deletions are predictive of improved response to adjuvant chemotherapy in CRC patients. During my PhD thesis, I further investigated the role of HSP110 in MSI tumors. My results demonstrate that HSP110 mutation leads to cell proliferation decrease through the reduction of STAT3 transcription factor phosphorylation in CRC tumors (Berthenet*, Bokhari*, et al., Oncogene 2016). Furthermore, I showed that HSP110 mutation is also frequently observed in MSI gastric cancer, leading to very similar pathophysiological consequences during tumor progression and improved patient’s survival independently from tumor stage (Cervera*, Lagrange*, Bokhari* et al., submitted). Finally, I worked on an innovative therapeutic approach that consisted in inhibiting the NMD (Nonsense-Mediated mRNA Decay) system, an ubiquitous process recognizing and degrading mRNAs containing premature termination codons (PTC). The inhibition of NMD leads to the expression of deleterious MSI-driven mutant transcripts such as the HSP110DE9, coding for a dominant negative mutant, derived from HSP110 mutation in MSI cancer cells.

Le travail présenté s'intéresse au développement d'une méthodologie d'étude et d'optimisation des opérations de cristallisation en solution, par refroidissement en cuve agitée, de substances d'intérêt pharmaceutique présentant un polymorphisme cristallin. L'opération de cristallisation de référence, servant de support dans le cadre de ce travail, est l'opération de cristallisation de purification de l'Étiracetam crude. Il s'agit du step 3 dans la chaîne de production du Lévétiracetam, principe actif du Keppra, médicament commercialisé par la Société UCB. L'opération de cristallisation de référence se découpe en deux étapes. La première d'entre elles, l'étape de refroidissement, se caractérise par l'apparition de cristaux, dits de morphe II. La deuxième étape, l'étape de maturation, se caractérise par la transition polymorphe, dans des conditions isothermes, des cristaux de morphe II en des cristaux, dits de morphe I, correspondant à la forme cristallographique d'intérêt pharmaceutique.<p><p>Cette étude est abordée via une approche multi-échelle et en suivant les lignes conductrices et méthodologies proposées par la Food and Drug Administration (FDA).<p><p>Ainsi, dans un premier temps, nous nous intéressons à la caractérisation des deux formes cristallographiques, de leur milieu environnant et des interactions entre eux. Nous déterminons ainsi que les cristaux des deux formes cristallographiques sont des composés racémiques. Nous mettons également en évidence la nature énantiotrope du système polymorphe et déterminons la température de transition solide-solide séparant le domaine de stabilité thermique des deux morphes. Enfin, les courbes de solubilité, tant thermodynamiques que métastables, de ces derniers, dans du méthanol, sont déterminées.<p><p>Toute cette étude se base sur l'analyse de résultats obtenus au moyen de nombreuses techniques analytiques et méthodes expérimentales de mesure aussi diversifiées les unes que les autres. Nous développons, par ailleurs, trois méthodes de caractérisation des substances cristallines, lesquelles permettent la détermination précise de l'enthalpie fusion via l'analyse des courbes DSC expérimentales, la détermination de la température de transition solide-solide via des essais de stabilité thermique des cristaux en suspension et enfin la détermination de la solubilité d'un morphe métastable via l'utilisation de la relation thermodynamique établie, sur base de la connaissance de la solubilité thermodynamique du morphe stable.<p><p>Dans un deuxième temps, l'objectif est de comprendre les phénomènes physico-chimiques sous-jacents à l'opération de cristallisation, tant lors de l'étape de refroidissement que lors de celle de maturation. Cette étude s'effectue via le couplage entre des études fondamentales, des méthodes expérimentales et un modèle mathématique. L'originalité des expériences réalisées se trouve dans l'utilisation simultanée de quatre sondes de mesure afin de suivre l'évolution temporelle de divers paramètres-clés de l'opération de cristallisation :la température, la concentration de la solution, la distribution granulométrique ainsi que la forme cristallographique des cristaux en suspension. Le modèle mathématique développé, traduisant le comportement de la suspension, lors de l'étape de maturation et, plus particulièrement, au cours de la transition polymorphe, repose sur le couplage entre des équations de bilan de population pour les deux morphes et un bilan de matière pour le soluté.<p><p>Cette étude nous permet essentiellement de proposer un mécanisme détaillé pour la transition polymorphe, laquelle, médiée par la solution, s'effectue par dissolution-recristallisation. Cette étude met, par ailleurs, en évidence l'importance considérable que joue la germination primaire sur la limitation des cinétiques des mécanismes sous-jacents à l'opération de cristallisation, que ce soit lors de l'étape de refroidissement au cours de laquelle apparaissent les premiers cristaux de morphe II, ou lors de l'étape de maturation au cours de laquelle se déroule la transition polymorphe entre les cristaux de morphe II, qui se dissolvent, en les cristaux de morphe I, qui croissent. Nous montrons également qu'une surface suffisante, dite critique, est nécessaire pour amorcer l'emballement des phénomènes.<p><p><p>Enfin, dans un troisième temps, nous nous focalisons sur l'étude de l'influence des paramètres opératoires sur les temps caractéristiques des phénomènes physico-chimiques, et dès lors sur les distributions granulométriques des cristaux produits, et ce, en vue d'optimiser l'opération de cristallisation. Cette optimisation sous-entend essentiellement la diminution de la durée de l'opération de cristallisation tout en contrôlant la distribution granulométrique des tailles des cristaux de morphe I récupérés à l'issue de l'opération de cristallisation. Cette étude s'effectue via la réalisation d'un nombre limité d'expériences, dont les points expérimentaux sont définis par un plan d'expériences.<p><p>Les résultats expérimentaux montrent, entre autres, qu'il existe de réelles compétitions, d'une part, entres les phénomènes physico-chimiques, la germination et la croissance, et d'autre part, entres les facteurs cinétiques et thermodynamiques. <p><p>Ce travail s'intéresse également à deux études annexes.<p><p>L'objectif de la première d'entre elles est de caractériser l'écoulement et le mélange générés par les trois systèmes d'agitation au sein desquels se déroule l'opération de cristallisation. Ceci s'effectue en comparant et discutant des résultats obtenus via deux approches complémentaires :des essais expérimentaux et des simulations numériques de mécanique des fluides. Ces résultats montrent que tant l'écoulement que les mécanismes de mélange qu'il conditionne sont très similaires d'un système d'agitation à l'autre. Par ailleurs, nous mettons en évidence, expérimentalement, que l'opération de cristallisation est peu dépendante des trois systèmes d'agitation utilisés, et, en particulier, de l'intensité de l'agitation.<p><p>La deuxième étude se focalise sur le développement d'une méthode expérimentale originale permettant le suivi en-ligne de l'évolution temporelle, au cours d'opérations du Génie des Procédés, de la viscosité apparente des suspensions, telle qu'elle est définie par Metzner et Otto. L'idée est utiliser, comme lien univoque entre la puissance dissipée mesurée et la viscosité apparente, la relation Np-Re-Fr du système d'agitation utilisé. Cette méthode, appliquée à l'opération de cristallisation de référence, met en évidence l'intérêt du suivi en-ligne de la viscosité apparente de la suspension comme outil de contrôle.<p><p>**************************************************<p><p>The work presented concerns a methodological development and optimization of batch cooling crystallizations in solution of pharmaceutical active ingredients showing a polymorphic behavior. The crystallization process that served as a reference in the context of our work, is the crystallization performed for the purification of crude Etiracetam. This crystallization is performed as a third step in the Leviteracetam production process. The latter is the active compound of Keppra, a drug developed and commercialized by UCB.<p>The reference crystallization can be divided in two distinct steps. At first, a solution of solvent and compound is cooled until a maturation temperature is reached. This step is characterized by the appearance of morphe II crystals. In turn, the second step, the maturation, is characterized by a polymorphic transition under isothermal conditions, with morph II crystals transforming into morph I crystals, morphe I being the compound of pharmaceutical interest.<p><p>The study presented is performed using a multi-level approach and following the guidelines and methods as suggested by the Food and Drug Administration (FDA).<p><p>Firstly, we start by characterizing the two crystallographic forms, their environment, as well as their interactions. The results show that both crystallographic forms are racemic compounds that are enantiotropically related. The solid-solid transition temperature, separating the stability range of the two forms, is determined using various techniques. Finally, we describe both the thermodynamic, as well as meta-stable, solubility curves of both forms in methanol.<p><p>A wide range of known analytical techniques and experimental methods has been used to perform the study presented here. We have furthermore developed three characterization methods for crystalline substances, that allow for a precise determination of the fusion enthalpy through analysis of experimental DSC curves, for a determination of the solid-solid transition temperature through thermal stability testing of different crystal suspensions, and finally for the determination of the solubility of the meta-stable morph through a thermodynamic relation, linking this solubility to that of the stable morph.<p><p>In a second step, the objective was to understand the physico-chemical phenomena underlying the crystallization, both during cooling, as well as the final maturation. This goal is achieved by coupling fundamental studies, experimental work, and a mathematical model. The originality of the presented work is underlined by a simultaneous use of four online probes, allowing an instantaneous follow-up of the key parameters influencing the crystallization process: temperature, solution concentration, particle size distribution, as well as crystallographic form. The mathematical model developed is based on the coupling of population equations for both morphs with the mass balance equations. The final model translates the behavior of the suspension during the maturation step, and more particularly during the polymorphic transition. <p><p>A detailed mechanism is presented, explaining the solution mediated polymorphic transformation, occurring through a dissolution-recrystallization process. The importance of the primary nucleation, and more specifically the limitation of the crystallization kinetics due to this nucleation, is highlighted. Both the appearance of morph II crystals during the cooling profile, as well as the polymorphic transformation during the maturation are limited by nucleation. We show that a critical, minimal surface is required for an observable acceleration of the underlying processes to occur.<p><p>Finally, a third part of the study focuses on the study of the influence of operating parameters on the time needed for the different physico-chemical phenomena to occur, and hence on the particle size distribution of the obtained end product, with the ultimate goal of optimizing these operating conditions. The optimization mainly concerns the reduction of the total operating time, while keeping the particle size distribution of morph I crystals under control. This part of the study is performed through a limited number of experiments that are chosen using a well-defined experimental design.<p><p>The experimental results show the competition between the physico-chemical nucleation and growth phenomena, as well as between kinetic and thermodynamic factors.<p><p>In this work, we also discuss two annex studies. <p><p>The goal of the first of these studies is to characterize the flow and the mixture created using three different stirring systems for the crystallization. We achieve this goal by comparing and discussing results from two complementary sources: experimental trials and numerical fluid mechanics simulations. These results show both the flow and mixture mechanisms to be comparable for the different stirring types studied. We, furthermore, confirm through experimental results that the crystallization process shows almost no dependence on the stirring device used, or on the stirring intensity.<p><p>The second annex study focalizes on the development of an original experimental design allowing an online follow-up of the apparent viscosity of a suspension, as defined by Metzner and Otto. Central in the idea developed, is the use of the Np-Re-Fr relation as unique link between the dissipated power and the apparent viscosity. Applied to the reference crystallization, this method highlights the significance of an online follow-up of the suspension viscosity to control the crystallization.<p> / Doctorat en Sciences de l'ingénieur / info:eu-repo/semantics/nonPublished