Les protéines de choc thermiques (HSP) sont des chaperons moléculaires qui stabilisent le pliage et la conformation de protéines normales et oncogéniques, prévenant la formation d'agrégats protéiques. Elles sont impliquées dans la régulation de l'apoptose, de la survie cellulaire et dans la cancérogénèse. HSP90 est la protéine chaperone majeure de stabilisation d'oncogènes impliqués dans les hémopathies malignes. L'objectif de notre travail était de déterminer l'implication de HSP90 dans différents types d'hémopathies malignes, les Leucémies Aiguës Myéloïdes (LAM), les Syndromes Myélodysplasiques (SMD) et les Leucémies Aiguës Lymphoblastiques (LAL), et de tester son inhibition par un inhibiteur spécifique, la tanespimycine (17- AAG). Dans les LAM, nous avons évalué l'implication des différentes isoformes de la protéine dans la résistance aux chimiothérapies et aux inhibiteurs de HSP90. Ce travail met en évidence la valeur péjorative de l'expression de HSP90 dans les différents sous types d'hémopathies, corrélant avec un risque de rechute élevé ou d'évolution vers des formes plus agressives. L'utilisation de la tanespimycine a permis de déclencher l'apoptose dans les cellules immatures impliquées dans ces pathologies. HSP90 constitue donc une protéine majeure de la cellule leucémique, et son ciblage offre des perspectives intéressantes dans le traitement des hémopathies malignes / Heat shock proteins (HSP) are molecular chaperones that stabilize the folding and conformation of normal and oncogenic proteins, preventing the formation of protein aggregates. They are involved in the regulation of apoptosis, cell survival and carcinogenesis. HSP90 is the major chaperone implicated in stabilization of oncogenes involved in hematologic malignancies. The aim of our study was to determine the involvement of HSP90 in various types of malignancies, Acute Myeloid Leukemia (AML), Myelodysplastic Syndromes (MDS) and Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL) and to test its inhibition by a specific inhibitor, the tanespimycine (17-AAG). In acute myeloid leukemia, we evaluated the involvement of different isoforms of the protein in resistance to chemotherapy and inhibitors of HSP90. This work highlights the pejorative value of HSP90 expression in different subtypes of malignancies, correlated with a high risk of relapse or progression to more aggressive forms. Use of tanespimycine has triggered apoptosis in immature cells involved in these diseases. HSP90 is therefore a major protein of the leukemic cell and its targeting offers interesting perspectives in the treatment of hematologic malignancies

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Le discours commun plaide en faveur l'autonomie du malade. Pourtant soigner la maladie chronique révèle aussi des attachements. C'est ce que nous proposons de mettre en évidence, à travers notre thèse qui prend pour exemple le diabète et envisage, à travers le développement de la notion de travail d'équipement, de questionner l'autonomie, qui est loin d'aller de soi. A partir d'entretiens, d'observations de terrain et d'objets, de recherche de traces, nous interrogeons des pratiques telles que l'éducation thérapeutique, l'introduction des médicaments, des équipements (lecteur de glycémie, pompe à insuline). Tous ces éléments sont autant de médiations, pour le malade, son entourage, les professionnels de santé, les associations de malades, qui influencent le cours de la vie avec la maladie. Le travail d'équipement permet de faire le lien entre la sociologie de la santé et de la maladie, l'interactionnisme, la phénoménologie et la sociologie de l'acteur réseau. Il offre une grille de lecture de la maladie chronique et du soin, au regard de tous les équipements qui contribuent à la prise en charge la maladie. Il permet de définir ce qu'est l'autonomie dans le cadre d'une maladie qui tient le malade et va plus loin ouvrant vers la construction identitaire de l'homme-avec-la-maladie. / Common speech calls for patient autonomy. Yet chronic illness care also reveals attachments. This is what we propose to highlight, through our thesis that takes for example diabetes and plans through the development of the concept of ‘the equipping work', questioning the autonomy, which is far to go self. From interviews, field observations, objects screening, and search of traces, we interrogate such practices as therapeutic education, the introduction of drugs and equipment (glucometer, insulin pump). These elements are all mediations, for the patient, family members, health professionals, patient organisations, which influence the course of living with the disease. Equipping can make the link between the sociology of health and illness, symbolic interactionism, phenomenology and the actor network theory. It provides a grid of chronic illness and care, with all the equipements that contribute to the management of disease. It allows defining autonomy despite the strength of disease ties and leads to rebuild the identity of the man-with-the-sickness.

Le développement de technologies sécuritaires pour les interactions humain-robot offre la possibilité de concevoir des robots d’assistance thérapeutique. Une des approches recherchées est l’exosquelette permettant aux utilisateurs souffrant de paralysie partielle de retrouver leur mobilité en augmentant la force et la stabilité des jambes. Pour atteindre cet objectif, l’utilisation de l’actionneur différentiel élastique (ADE) permet d’appliquer une assistance mécanique aux membres de l’utilisateur tout en lui permettant d’influencer le résultat final. Le contrôle par impédance permet de tirer avantage de cette technologie, mais demande une gestion des forces externes plus élaborée. La gravité influence la position finale en exerçant une force vers le sol. Les frictions internes du robot et les résistances articulatoires de l’utilisateur peuvent aussi limiter la capacité d’atteindre une position désirée. Pour assurer la sécurité de l’utilisateur, il est nécessaire de compenser ces problèmes de façon à ne pas limiter le caractère compliant des actionneurs. Le contrôle par impédance combiné à la génération de trajectoire par polynôme quintique proposée permet d’améliorer la précision de l’exosquelette tout en réduisant la rigidité nécessaire. La compensation de gravité proposée permet à l’exosquelette d’apprendre l’influence de la gravité sur la précision du système et d’appliquer le couple supplémentaire pour l’annuler. Les résultats montrent que le système est capable d’assurer une performance intéressante et qu’il peut maintenir cette performance malgré la présence de forces externes autres que la gravité. Les exosquelettes actuellement sur le marché fournissent une assistance en force sans évaluer la sécurité de la démarche de l’utilisateur, ce qui nécessite un utilisateur capable de marcher par lui-même pour le contrôler. L’approche proposée a le potentiel de rendre possible l’exosquelette thérapeutique capable d’assurer l’équilibre de son utilisateur lors de ses déplacements, même s’il peut difficilement le faire sans assistance.

In a growing number of cutting edge centres around the world, radiotherapy treatments delivered by beams of protons and carbon ions offer the opportunity to target tumours with unprecedented conformality. But a sharper dose distribution increases the need for efficient quality control. Treatments are still affected by uncertainties on the penetration depth of the beam within the patient, requiring medical physicists to add safety margins. To reduce these margins and deliver safer treatments, different projects investigate real time range control by imaging prompt gammas emitted along the proton or carbon ion tracks in the patient.<p><p>This thesis reports on the feasibility, development and test of a new type of prompt gamma camera for proton therapy. This concept uses a knife-edge slit collimator to obtain a 1-dimensional projection of the beam path on a gamma camera. It was optimized, using the Monte Carlo code MCNPX version 2.5.0, to select high energy photons correlated with the beam range and detect them with both high counting statistics and sufficient spatial resolution for use in clinical routine. To validate the Monte Carlo model, spectrometry measurements of secondary particles emitted by a PMMA target during proton irradiation at 160 MeV were realised. An excellent agreement with the simulations was observed when using subtraction methods to isolate the gammas in direct incidence. A first prototype slit camera using the HiCam gamma detector was consequently prepared and tested successfully at 100 and 160 MeV beam energies. If we neglect electronic dead times and rejection of detected events, the current solution with its collimator at 15 cm from beam axis can achieve a 1-2 mm standard deviation on range estimation in a homogeneous PMMA target for numbers of protons that correspond to doses in water at Bragg peak as low as 15 cGy at 100 MeV and 25 cGy at 160 MeV assuming pencil beams with a Gaussian profile of 5 mm sigma at target entrance.<p><p>This thesis also investigates the applicability of the slit camera for carbon ion therapy. On the basis of Monte Carlo simulations with the code MCNPX version 2.7.E, this type of camera appears not to be able to identify the beam range with the required sensitivity. The feasibility of prompt gamma imaging itself seems questionable at high beam energies given the weak correlation of secondaries leaving the patient.<p><p>This work consequently concludes to the relevance of the slit camera approach for real time range monitoring in proton therapy, but not in carbon ion therapy. / Doctorat en Sciences de l'ingénieur / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Les molécules actuellement utilisées dans la chimiothérapie anticancéreuse sont pour la majorité d’origine végétale mais peuvent aussi provenir d’organismes marins ou de microorganismes. Ces molécules bien qu’ayant des cibles moléculaires différentes, induisent dans la majorité des cas une mort cellulaire par apoptose. Or ces dernières années le développement d’une chimiorésistance des cellules cancéreuses vis à vis de ce type de molécules s’est particulièrement accru. Face à cette situation le besoin de trouver de nouvelles molécules avec des mécanismes d’action différents se fait de plus en plus pressant. Dans cette perspective nous avons évalué le potentiel anticancéreux des alcaloïdes du Pavetta crassipes K Schum, du Kalanchoe blossfeldiana Poelln, de l’isostrychnopentamine (ISP) isolée du Strychnos usambarensis Gills et de 14 phytotoxines d’origine fongique. Nous avons évalué leurs activités inhibitrices de croissance in vitro sur des lignées humaines cancéreuses de glioblastome (U373), d’oligodendrogliome (Hs-683), de poumon non à petite cellule (A549), de prostate (PC3), de sein (MCF7), d’œsophage (OE21), de mélanome (SKMEL-28) et des lignées murines de mélanome (B16F10) et de carcinome mammaire (MXT). Ces différentes lignées sont décrites dans la littérature comme ayant des niveaux variables de sensibilité aux molécules inductrices d’apoptose. Nous montrons ainsi dans notre travail que l’isostrychnopentamine ou encore des extraits issus de Pavetta crassipes K Schum ont in vitro des activités anticancéreuses intéressantes quelque soit la sensibilité de la lignée cellulaire aux stimuli pro-apoptotiques. De surcroit les lignées connues pour avoir un certain niveau de résistance à l’apoptose sont plus sensibles (IC50 ~ 1µM) aux effets de ces deux fractions que les lignées cancéreuses ou normales habituellement sensibles à l’apoptose (IC50 ~ 2,5µM). Les taux comparatifs d’apoptose induite par l’isostrychnopentamine dans 2 lignées dites résistantes à l’apoptose (U373 et A549) montrent une complète indépendance du taux de sensibilité à l’apoptose de ces lignées. Cette situation laisse penser que l’apoptose n’est pas le mécanisme d’action principale de la molécule. L’évaluation du potentiel anticancéreux des 14 phytotoxines d’origine fongique sur des lignées cellulaires de cancer humain et murin nous a permis de retenir deux phytotoxines (le bislongiquinolide et le dihydrotricodimerol) pour des investigations plus poussées. En effet les résultats obtenus en vidéomicroscopie indiquent que ces deux phytotoxines ont un effet cytostatique qui in fine conduit à un effet cytotoxique. / Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques / info:eu-repo/semantics/nonPublished

L'analyse quantitative de la parole est pratiquée couramment en milieu clinique. Il s'agit d'un moyen d'évaluation non-invasif en vue de la documentation quantitative de la qualité de voix, et de son suivi au cours du temps. En milieu clinique, les méthodes d'analyse de signaux de parole doivent être fiables pour traiter des signaux de parole de locuteurs dysphoniques et âgés. De plus, les résultats de ces analyses doivent pouvoir se résumer à un faible nombre d'indices acoustiques pertinents et interprétables par les cliniciens.<p><p><p>Dans le cadre de cette thèse, nous nous sommes intéressés à la caractérisation des modulations basse-fréquence du signal de parole, et à son application à des locuteurs atteints de la maladie de Parkinson et à des locuteurs normophoniques. <p><p>Nous avons étudié d'une part l'estimation des modulations de la fréquence phonatoire, qui est la fréquence fondamentale du signal de parole. D'autre part, nous avons examiné les méthodes de caractérisation des modulations des fréquences des formants, qui sont les effets des résonances du conduit vocal dans le signal de parole. Nous avons développé des méthodes basées sur des transformées en ondelettes continues pour analyser ces modulations. Nous nous sommes également intéressés à l'application de méthodes d'estimation d'un conduit vocal acoustiquement équivalent à partir du signal de parole. <p><p>Nous avons appliqué ces méthodes à des signaux de parole de trois corpora. Le premier corpus est composé de locuteurs atteints de la maladie de Parkinson et de locuteurs normophoniques, le deuxième de locuteurs parkinsoniens enregistrés dans deux états pharmacologiques, et le troisième de locuteurs parkinsoniens enregistrés avant et après une thérapie vocale. Des analyses statistiques ont montré des différences significatives entre les indices de modulation en fonction de l'état de santé, en fonction de l'état pharmacologique, et au cours de la thérapie vocale. / Doctorat en Sciences de l'ingénieur / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Le nicotinamide est un des deux constituants de la vitamine B3. C’est aussi un agent pharmacologique qui a été testé dans le traitement du HIV chez l’homme, et comme traitement contre diverses pathologies. Il présente également des capacités cytoprotectrices dans plusieurs modèles de stress cellulaire et est considéré comme un agent pharmacologique prometteur dans le traitement des maladies de dégénérescence cérébrale d’origine vasculaire. Il module la réponse innée en inhibant notamment la synthèse de molécules pro-inflammatoires. Toutefois, son influence sur la réponse adaptative n’a pas encore été analysée. <p>Le nicotinamide intervient dans la biosynthèse du NAD comme précurseur dans la voie de « sauvetage ». Le rôle du NAD comme coenzyme dans de nombreuses réactions enzymatiques du métabolisme de la cellule est bien connu. De plus, le NAD peut être dégradé par différentes enzymes impliquées dans différentes modifications post-traductionnelles de protéines (PARPs, Sirtuines et MARTs). Le nicotinamide est un produit de la dégradation du NAD mais également un inhibiteur de ces enzymes et constitue donc un outil permettant d’étudier le rôle de ces enzymes dans la transduction de signaux intracellulaires. <p>Nous avons utilisé le nicotinamide comme un inhibiteur non toxique des différentes enzymes impliquées dans les réactions d’ADP-ribosylation et étudié son effet sur l’activation des lymphocytes B. Le nicotinamide inhibe la prolifération et la différentiation de ces cellules. Il ne module pas les étapes précoces du BCR mais inhibe l’activation des MAPKs et de la kinase Akt. L’inhibition des MAPKs Erk est corrélée avec une réduction de l’expression de la cycline D2 et du marqueur d’activation CD69. L’utilisation d’un inhibiteur des PARPs ne nous a pas permis de reproduire les effets du NAm sur la voie MAPK Erk et CD69. Par contre, le MIBG, un inhibiteur des MARTs inhibe bien la surexpression du CD69 ainsi que la phosphorylation des kinases Erk. Bien que le nicotinamide soit capable d’inhiber l’expression du CD69 in vivo, nos expériences ne nous ont pas permis de moduler la réponse immune adaptative in vivo. <p>Ceci suggère dès lors que l’utilisation de fortes doses de nicotinamide comme traitement pharmacologique de certaines affections chez l’homme ne devrait pas poser de problème au niveau de la réponse adaptative. De plus, notre mise en évidence des MARTs dans le contrôle de l’activation des lymphocytes B ouvre des perspectives encourageantes pour de nouveaux traitements modulant la réponse adaptative. Cette réponse étant particulièrement impliquée dans certaines maladies auto-immunes, il est potentiellement intéressant de trouver des inhibiteurs de ces enzymes plus puissants que le nicotinamide afin de moduler la réponse immune adaptative in vivo<p> / Doctorat en sciences, Spécialisation biologie moléculaire / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Les modifications post-traductionnelles de la tubuline sont des cibles attrayantes pour la thérapie du cancer. TTLL12 est impliqué dans la détyrosination de la tubuline, la triméthylation de l’histone H4K20 et le cancer de la prostate. La thèse porte sur les effets de la surexpression de TTLL12 sur ces modifications à différents stades du cycle cellulaire et sur la sensibilité à des agents ciblant les microtubules. Les résultats montrent que TTLL12 affecte ces modifications indépendant du cycle cellulaire et réduit la sensibilité des cellules à paclitaxel. XRP44X est un nouvel inhibiteur de la signalisation Ras-ERK-Elk3. Ses propriétés antitumorigène ont été montré in vitro et dans certaines études in vivo. Le projet de thèse était une continuation des études pré-cliniques sur XRP44X dans des modèles de cancer de la prostate de souris. Les résultats montrent que XRP44X est un inhibiteur efficace de la tumorigenèse et des métastases, ce qui peut être dû à son effet sur Elk3. / Tubulin posttranslational modifications are an attractive target for cancer therapy. TTLL12 isinvolved in tubulin detyrosination, histone H4K20 trimethylation and prostate cancer. The thesis addresses the effects of TTLL12 overexpression on these tubulin and histone modifications at different stages of the cell cycle and on sensitivity to microtubule-targeting agents. The results show that TTLL12 over expression affects tubulin detyrosination and H4K20 trimethylation independently of cell cycle phase and reduces cell sensitivity totaxanes.XRP44X is a novel inhibitor of Ras-ERK1/2-Elk3 signalling and tubulin-binding agent. Itsantitumorigenic properties had been shown in vitro and in initial in vivo studies. The thesis project was a continuation of pre-clinical studies on XRP44X in mouse prostate cancer models. The results show that XRP44X is an effective inhibitor of tumorigenesis and metastasis in prostate cancer, which may be due to its effect on Elk3.

La sclérose en plaques (SEP) est une maladie auto-immune inflammatoire chronique qui détériore la myéline centrale des patients. Des progrès ont été réalisés dans le traitement de la SEP mais il n'existe pas encore de neuroprotecteurs efficaces contre les dommages axonaux entraînant un lourd handicap. Ce travail de thèse a évalué le potentiel du XBD173, un ligand du translocator protein contrôlant la neurostéroïdogenèse et la neuroinflammation, à améliorer les symptômes dans un modèle de SEP induit par la protéolipide-protéine (souris EAE-PLP) qui mime la forme rémittente-récurrente de la SEP (85% des patients). Nos résultats montrent qu'à faible dose, le XBD173, qui diminue les taux sériques d’interleukines pro-inflammatoires et empêche la répression des marqueurs myélinique et axonal, améliore aussi la symptomatologie des souris EAE-PLP. L'effet bénéfique du XBD173 contre les signes cliniques est reproduit chez les souris EAE-MOG mimant la forme progressive de la SEP. La thèse ouvre des perspectives pour l'élaboration de stratégies efficaces contre la SEP sans induire d'effets secondaires majeurs. / Multiple sclerosis (MS) is a chronic inflammatory autoimmune disease affecting the central myelin. Progress has been made for MS treatment, but effective neuroprotective drugs against MS-evoked axonal damages and severe disability are still missing. This thesis assessed the potential of XBD173, a ligand of the translocator protein controlling neurosteroidogenesis and neuroinflammation, to improve symptoms in the proteolipid protein-induced MS model (EAE-PLP mice) that mimics the relapsing-remitting form affecting 85% of MS patients. Our results show that XBD173 at low dose decreases serum levels of pro-inflammatory interleukins, prevents the repression of myelin and axonal markers, and also ameliorates clinical deficits in EAE-PLP mice. The beneficial effect of XBD173 against clinical symptoms was also observed in the EAE-MOG mice mimicking the progressive MS. Promising perspectives are open for the development of effective strategies against MS with little or no serious side effects.