La leucémie myéloïde chronique (LMC) est une pathologie de la cellule souche hématopoïétique caractérisée par la présence de la translocation chromosomique t(9 :22) conduisant à l’expression de la kinase BCR-ABL responsable de la maladie. Un inhibiteur de l’activité de BCR-ABL a été identifié, l’Imatinib (IM). L’IM a révolutionné la prise en charge de la LMC en bloquant sélectivement la croissance des cellules tumorales, conduisant à la rémission des patients. Cependant, une majorité d’entre eux subissent des récidives en cas d’arrêt du traitement, et environ 15% développent des résistances à l’inhibiteur. BCR-ABL active de multiples voies de signalisation parmi lesquelles figurent les facteurs de signalisation STAT5. Nous avons analysé les rôles respectives des deux facteurs STAT5, STAT5A et STAT5B, dans les cellules souches hématopoïétiques normales et de LMC, par une approche d’ARN interférence. Nos observations indiquent que l’activité des deux facteurs STAT5 permet la survie et le maintien à long terme des cellules souches de patients LMC au diagnostic. Nous avons de plus montré qu’indépendamment de son activité transcriptionnelle, STAT5A aide les cellules normales et leucémiques à limiter leur stress oxydatif. Nous avons aussi pu observer que les cellules de patients présentant des résistances secondaires à l’IM, sans mutations ni surexpression de BCR-ABL, manifestent une dépendance caractéristique vis-à-vis de l’activité STAT5A. Pour mieux comprendre les mécanismes d’action des facteurs STAT5, nous avons recherché les gènes cibles de STAT5 par une approche transcriptomique et avons identifié le récepteur tyrosine kinase Axl dont l’expression est augmentée par STAT5A. L’inhibition d’Axl dans les cellules LMC sensibles à l’IM n’a aucun effet sur leur survie, alors qu’elle diminue fortement la survie des cellules LMC résistantes à l’IM. De plus, Axl contrôle le niveau des réactifs oxygénés dans les cellules de patients LMC. Nous avons analysé l’expression d’un des activateurs d’Axl, le ligand Gas6, et avons observé que son expression diminue fortement dans les cellules primaires de LMC par rapport aux contrôles sains. Ces résultats suggèrent que le tandem Gas6/Axl pourrait participer au processus leucémique de la LMC à différents niveaux. De manière globale, nos travaux montrent que les facteurs STAT5 favorisent le maintien des cellules souches de LMC, leur résistance au stress oxydatif et aux traitements thérapeutiques Ces deux dernières activités sont au moins en partie liées à l’activité d’une nouvelle cible de STAT5, le récepteur Axl, par ailleurs déjà impliqué dans la résistance aux traitements thérapeutiques. Les facteurs STAT5 représentent donc des nouvelles cibles thérapeutiques potentielles dans l’éradication de la maladie résiduelle. / The Chronic Myeloid Leukemia (CML) is a clonal hematopoietic stem cell disorder characterized by the t(9:22) genetic translocation and expression of the oncogenic tyrosine kinase BCR-ABL . A first BCR-ABL Tyrosine Kinase Inhibitor (TKI), Imatinib (IM), was identified that inhibits proliferation of BCR-ABL expressing hematopoietic cells and leads to disease remission. However, BCR-ABL mRNA remains detectable in the most immature HSCs and discontinuation of IM results in clinical relapse. STAT5 factors play a crucial role in the CML pathogenesis of human primary CML cells. However, the contribution of the two related STAT5 genes, STAT5A and STAT5B, was unknown. We used an RNAinterference based strategy to analyze STAT5A or STAT5B roles in normal and CML cells. We showed that STAT5A/5B double knock-down (KD) triggers normal and CML cell apoptosis and suppressed long-term clonogenic potential of immature hematopoietic stem and progenitor cells known to be resistant to TKI treatment and responsible for residual disease. STAT5A loss alone was ineffective at impairing growth of both normal and CML cells under standard conditions. In contrast, STAT5A loss was sufficient to enhance Reactive Oxygen Species (ROS) which correlated with enhanced DNA damages in both normal and leukemic cells. We reported that STAT5A regulates oxidative stress through unconventional mechanisms, in a non-transcriptional-dependent manner. We further showed that, in contrast to primary cells at diagnosis, IM-resistant cells exhibited enhanced STAT5A dependence, by being sensitive to STAT5A single KD. To investigate the molecular basis of STAT5A activity in TKI-resistance and oxidative stress, we performed a transcriptomic analysis of STAT5 regulated genes. We identified Axl, which encodes a receptor tyrosine kinase, recently shown to be crucial in TKI-resistant CML cells. Specifically, Axl expression is enhanced by STAT5A. We investigated the role of Axl and we found that Axl KD did not affect survival of IM-sensitive CML cells. However, Axl KD decreased survival of IM-resistant cells, miming the activity of STAT5A. Moreover, Axl loss increased ROS levels in CML cells, promoting STAT5A anti-oxidant activity. We further sought to determine the expression of the Axl ligand, Gas6. Gas6 expression is dramatically reduced in CML primary cells at diagnosis compared to healthy cells. The strong and consistent down-regulation of Gas6 in CML cells suggested a possible role in the pathophysiology. Collectively, our findings highlight the pro-survival, stress protection and drug resistance roles of STAT5 factors, providing new understanding for medical treatment of CML patients. We suggest that STAT5A acts in synergy with Axl to face exogenous insults and propose a new mechanism by which CML cells increase their proliferation and reduce their motility by down-regulating Gas6 expression.

Le cancer de la prostate est la tumeur cancéreuse la plus fréquente chez l'homme. Quand la prostate reste en place et subit un traitement par irradiation, le PSA diminue lentement et progressivement pour atteindre son nadir parfois 18 à 24 mois après la fin de l'irradiation sans hormonothérapie. Avec une hormonothérapie associée, le PSA chute brutalement sans qu'il soit possible de discerner l'impact respectif de l'hormonothérapie et de l'irradiation sur le PSA. La valeur de PSA idéale devant être atteinte après irradiation et le délai d'apparition idéal de ce nadir sont inconnus. Même quand une valeur satisfaisante du nadir du PSA a été atteinte, des fluctuations du PSA au cours du temps sont présents avec un effet « rebond » dans 20 à 40% des cas.La spectroscopie du proton par RMN permet d'évaluer les concentrations de Choline, métabolite dont la concentration est souvent augmentée en cas de processus tumoral, et les concentrations de Citrate. La synthèse et l'oxydation du Citrate sont des éléments déterminants du métabolisme normal, des capacités fonctionnelles, de croissance, de reproduction et de survie des cellules prostatiques. L'objectif de notre travail était d'évaluer la faisabilité de la spectroscopie 3D du proton par RMN sur l'ensemble de la glande prostatique à 3T sans antenne endorectale chez des patients présentant un cancer de prostate localisé traité par une irradiation, avec ou sans hormonothérapie. Dans un premier temps, nous avons établi une classification des spectres en 5 classes (bénin à malin), à partir d'un groupe témoin de patients traités par prostatectomie radicale. Cette classification nous a permis de mettre en évidence une forte corrélation entre la présence de spectres pathologiques, le volume tumoral métabolique établit à partir de la classification prédéfinie et les facteurs pronostiques validés du cancer de la prostate qui sont utilisés dans la pratique clinique. Parallèlement, un protocole prospectif de recherche clinique visant à Evaluer la Réponse après une Irradiation par Spectroscopie (ERIS) a été mis en place pour surveiller les patients irradiés, avec ou sans hormonothérapie, par la réalisation répétée d'une IRM multiparamétrique pendant 2 ans. Des résultats préliminaires nous ont permis d'observer une corrélation entre la valeur de Choline sécrétée par la prostate en totalité et la valeur du PSA obtenue un an après irradiation. Avec plus de recul, nous avons observé une forte corrélation entre la valeur du PSA à 1 an et les valeurs de Choline et de Citrate sécrétés par la prostate, 3 mois après la fin d'une irradiation, alors que l'ADC en IRM de diffusion et la valeur de la pente reflétant la prise de contraste mesurée sur une IRM de perfusion dynamique n'étaient pas corrélés au PSA.L'ensemble de ces résultats confirme que la concentration de Choline évaluée à 3 mois parait plus pertinente que la valeur du PSA pour prédire précocement la réponse thérapeutique. La diminution du métabolisme du Citrate pourrait être un nouveau biomarqueur de la radiosensibilité individuelle des patients présentant un cancer de prostate localisé traité par irradiation / Prostate cancer is the most frequent tumour affecting the male population. When the prostate is not removed and is treated with radiation therapy, PSA slowly decreases over time to reach its nadir, even sometimes 18 to 24 months after the completion of radiation therapy without combined androgen suppression therapy. When combined with hormones, PSA falls abruptely with no possibility to perceive the impact of either hormones or radiation effects on PSA.The optimal value of PSA that should be reached after radiation therapy (nadir) and time to this nadir are still unclear.Even when a satisfactory value of the PSA nadir is reached, on-going variations of the PSA and its “bounce” effects, which occurs in 20% to 40% of the cases.Proton magnetic resonance spectroscopy allows one to assess the relative concentration of Choline and Citrate. Choline is a metabolite of whose concentration is often increased in the presence of a tumour, whereas the synthesis and the oxidation of Citrate are two decisive elements of the normal metabolism, functional abilities, growth, reproduction and survival of prostatic cells. This MR technique can be performed in combination with diffusion-weighted MRI and DCE-MRI (multiparametric MRI).The goal of our study was to evaluate the feasibility of a 3D CSI proton MR spectroscopy of the entire prostate gland at 3.0 Tesla without an endorectal coil among patients with a localised prostate cancer treated with radiation therapy, with or without hormones. We first have classified spectra in a 5-point scale (from benign : class I, to malign : class V) based on a control group with radical prostatectomy as the standard of reference. This classification enabled us to establish a strong correlation between malignant spectra or the metabolic tumor volume and clinically validated prognostic factors.In parallel, a prospective clinical trial of which the aim is to Evaluate the Response to Irradiation with proton MR Spectroscopy (ERIS trial) has been set up to follow patients with serial multiparametric MRI over 2 years after radiation therapy. Sextant-biopsies of the prostate were performed at 6 months and 12 months. Preliminary results after one year of follow-up showed a correlation between the Choline value measured in the whole prostate and the PSA value reached one year after radiation therapy. With a longer follow-up, we have performed a new analysis to evaluate the benefit of multiparametric MRI and the place of each sequence to evaluate the radiation response. We found a strong correlation between the PSA value observed at 1 year and the Choline and Citrate values measured as early as 3 months after the completion of radiotherapy, whereas ADC value from diffusion-weighted MRI and the slope of the contrast uptake from DCE-MRI, were not correlated with PSA. All our results confirm that the Choline concentration seems to be a more relevant biomarker to predict an early radiation response. The decrease of the Citrate metabolism could become a new biomarker of individual radiosensitivity among patients with a localized prostate cancer

La dermatite atopique, mieux connue sous le nom d’eczéma, est une condition chronique fréquente dont la prise en charge est souvent complexe et difficile à comprendre. Cette étude prospective vise la conception et la validation d'un guide pratique écrit ainsi qu'un questionnaire de connaissances en eczéma dans le but de combler un besoin concernant la disponibilité d'un programme d'éducation thérapeutique accessible à la population souffrant de cette maladie. Les objectifs secondaires sont d'évaluer l'impact de ces outils sur les connaissances en eczéma à court terme ainsi que l'impact du niveau de littératie en santé et des variables sociodémographiques sur ces mêmes connaissances. Un projet pilote a d’abord été conduit auprès d’onze futurs parents d'un cours prénatal de l'Université de Sherbrooke, suivi d'une phase expérimentale auprès de 107 patients âgés entre 18 et 45 ans de la clinique de dermatologie du Centre Hospitalier Universitaire de Sherbrooke (CIUSSS de l’Estrie-CHUS). Les analyses de validité et de fiabilité performées lors du projet pilote ont permis de faire les modifications nécessaires sur le guide pratique écrit ainsi que sur le questionnaire de connaissances afin de les rendre applicables à plus grande échelle. Ces outils modifiés ont par la suite été utilisés dans les études comparatives menées dans la phase expérimentale. Ces dernières ont démontré une amélioration statistiquement significative de la connaissance en eczéma à court terme par une comparaison des scores moyens au questionnaire de connaissances en pré-test et en post-test. Dans l’ensemble, aucune différence de progression de connaissance (delta entre le pré-test et le post-test) entre les différents sous-groupes de chaque variable sociodémographique n’a été démontrée de façon statistiquement significative. De plus, la courbe de progression de connaissances en pré-test et post-test est comparable entre les différents niveaux de littératie en santé. Ces derniers résultats démontrent l’absence d’impact des variables sociodémographiques étudiées ainsi que du niveau de littératie sur les outils à l’étude, ce qui supporte leur applicabilité à grande échelle. Mots clés: dermatite atopique, eczéma, éducation thérapeutique, guide pratique écrit, éducation en santé. / Atopic dermatitis, also known as eczema, is a common chronic disease for which treatments are often complex and difficult to understand. This prospective study aims to develop and validate a written action plan and a knowledge questionnaire about eczema in order to fill an existing gap in literature concerning the availability of a self-management training program that would be accessible to patients suffering from this condition. The secondary end-points aim to evaluate the impact of the written action plan as well as the impact of health literacy and other demographic variables on eczema knowledge over a short period of time. A pilot over 11 subjects was firstly conducted in a prenatal class at the University of Sherbrooke. Validity and reliability analyses were performed and allowed for alterations on the written action plan as well as the knowledge questionnaire so that they could be used on a larger scale. These modified assessment tools were then used on the 107 patients recruited at the dermatology clinic of the Centre Hospitalier Universitaire de Sherbrooke (CIUSSS de l’Estrie-CHUS) for comparative analyses. Results demonstrate a significant increase on the short-term eczema knowledge when comparing mean knowledge scores on the pre-test and post-test. On a general basis, there is no significant difference on the knowledge progression for the many demographic variables analysed (delta between pre-test and post-test mean scores). Also, knowledge progression between the different levels of health literacy is comparable. These results demonstrate a lack of impact of health literacy and other demographic variables on the studied assessment tools, which support their applicability on a larger scale. Keywords : Atopic Dermatitis, Eczema, Self-Management, Written Action Plan, Health Education.

Les cancers des voies aéro-digestives supérieures, liés à la consommation d'alcool et de tabac mais également à l'HPV-16, ont un pronostic médiocre malgré les traitements actuels. Le développement de nouvelles stratégies innovantes dans des modèles précliniques adaptés est ainsi nécessaire. Nous avons préalablement développé une stratégie vaccinale ADN permettant l'auto-assemblage in vivo de pseudo-particules virales non infectieuses exprimant l'oncoprotéine E7 de l'HPV-16 (pVLP-E7). Nous avons notamment montré que l'injection de pVLP-E7 en intradermique (ID) était capable d'induire de bonnes réponses anti-tumorales dans un modèle murin de cancer obtenu en injectant dans le flanc des cellules d'une lignée exprimant les antigènes E6 et E7 de l'HPV-16, mais qu'il était nécessaire d'ajouter des adjuvants de types agoniste de TLR 7 et 9 dans des tumeurs avancées. Afin de tester de nouvelles voies vaccinales dans un modèle pertinent, nous avons développé un modèle orthotopique intrabuccal présentant des caractéristiques anatomiques et inflammatoires plus proches des cancers observés chez l'homme que le modèle ectopique. Dans ce modèle, nous avons testé une voie vaccinale muqueuse intrajugale qui a montré de meilleures réponses T CD8+ spécifiques en comparaison à la voie ID. Nous avons montré que ce type de vaccination en association à des adjuvants, était efficace dans des tumeurs établies, en lien avec une infiltration intratumorale et ganglionnaire de lymphocytes T CD8+ spécifique, permettant également une protection lors de rechallenge tumoral. Cette stratégie apparaît donc prometteuse dans le traitement de ces cancers fréquemment récidivants. / Head and neck squamous cell cancer (HNSCC) associated with alcohol and tobacco consumption, and recently with human papillomavirus-16 (HPV-16), have bad prognosis despite current therapies. Development of innovative vaccine strategies and adequate pre-clinical tumor models are required to better evaluate HNSCCs. We developed a DNA vaccination that creates non-infectious virus-like particles, which express HPV-16 E7 oncoprotein (pVLP-E7). Results showed that pVLP-E7 induced an E7-specific immune response in vivo and in vitro. Moreover, using an ectopic model of HNSCC that expresses E6/E7 (TC-1), we found that pVLP-E7 intradermic (ID) immunizations induced anti-tumoral responses at early stages. For larger established tumors, pVLP-E7 vaccines were only efficient when administered with TLR-7 and TLR-9 agonists. In an orthotopic model that shares anatomical and inflammatory features with human HNSCC we observed that intra-cheek (IC) infusion of either TC-1 or NR-S1 cells into mice elicited higher numbers of inflammatory infiltrates in the tumor compared to ectopic models. Using this orthotopic IC model, we found that mucosal IC pVLP-E7 vaccination elicited better vaccine-specific CD8+ T-cell responses than ID administration in naive and tumor-bearing mice. Furthermore, pVLP-E7 IC immunizations in combination with TLR agonists led to rejection of established tumors and long-term protection, both of which were associated with E7-specific CD8+ T cell infiltration in tumors and lymph nodes. Our findings demonstrate that pVLP-E7 IC vaccination with adjuvants is efficient against these tumor models and together provides a valuable therapeutic strategy for HNSCCs.

Le cancer de la prostate représente actuellement un problème majeur de santé publique. L’hormonothérapie, par privation de l’axe androgénique, constitue aujourd’hui la seule arme thérapeutique efficace pour les formes avancées. Malgré un taux important de réponse initiale, une forme de résistance survient inéluctablement, conduisant pour la plupart au décès du patient. La progression tumorale vers la résistance à la castration est un processus multifactoriel. Elle peut être associée à une dérégulation de l’axe du récepteur des androgènes, l’activation de voies de survie cellulaire, et favoriser une différenciation cellulaire vers l’acquisition d’un phénotype neuroendocrine androgéno-indépendant. L’objectif de la recherche actuelle repose donc sur l’identification de nouveaux biomarqueurs de résistance thérapeutique afin de proposer de nouvelles cibles permettant de contrecarrer la résistance à la castration. La caractérisation d’une signature moléculaire associée à l’émergence d’une différenciation neuroendocrine du cancer de la prostate résistant à la castration a permis d’identifier la Neuropiline-1, une glycoprotéine transmembranaire impliquée dans le développement neuronal et vasculaire. La répression de la voie du récepteur des androgènes au cours de l’hormonothérapie régule dynamiquement l’expression de la Neuropiline-1 et favorise la résistance à la castration associée à une différenciation neuroendocrine. La Neuropiline-1 joue donc un rôle important dans la résistance thérapeutique puisqu’elle favorise la neuro-transdifférenciation, l’activation de voie de survie cellulaire et altère la sensibilité des cellules cancéreuses à la chimiothérapie. L’étude des voies de signalisation associées à la Neuropiline-1 a permis d’identifier la voie des PKCs, impliquée dans la régulation de la différenciation neuroendocrine du cancer de la prostate. Par conséquent, nous montrons pour la première fois que le ciblage de cette voie activée par la Neuropiline-1 bloque l’évolution tumorale vers la résistance à la castration et augmente l’efficacité d’une chimiothérapie à base de docétaxel sur des modèles précliniques in vivo. Parallèlement, la caractérisation des ligands de la Neuropiline a permis d’identifier de nouveaux partenaires dont la Pléiotrophine, comme nouveau ligand associé aux activités biologiques de la Neuropiline-1 dans la carcinogenèse prostatique. L’ensemble de ces travaux apporte de nouvelles connaissances sur la caractérisation de la résistance thérapeutique du cancer de la prostate, et fournit un réel intérêt clinique porteur d’espoir dans la prise en charge de la maladie neuroendocrine résistante à la castration. / Prostate cancer currently represents a major public health problem. Hormone therapy, by deprivation of androgen signaling axis represents the only efficient treatment for advanced forms. Despite effective initial response, a form of resistance inevitably occurs, leading mostly to patient's death. Tumor progression to castration resistance is a multifactorial process. It can be associated to dysregulation of the androgen receptor axis and activation of cell survival pathways, and thus promotes cell differentiation towards the acquisition of an androgen-independent neuroendocrine phenotype. Therefore, the goal of current research is based on the identification of new biomarkers of therapeutic resistance to propose new targets to counteract the castration resistance. The characterization of a molecular signature associated with the emergence of a neuroendocrine castration-resistant prostate cancer identified Neuropilin-1, a transmembrane glycoprotein involved in vascular and neuronal development. Down-regulation of androgen receptor axis during hormone therapy dynamically regulates the expression of Neuropilin-1 and promotes resistance to castration associated with neuroendocrine differentiation. Thus, Neuropilin-1 plays an important role in the therapeutic resistance since it favors the neuro-transdifferentiation, activation of cell survival pathway and alters the sensitivity of cancer cells to chemotherapy. Moreover, the study of signaling pathways associated with Neuropilin-1 and involved in the regulation of the neuroendocrine differentiation of prostate cancer has identified the PKCs pathway. We show for the first time that targeting this pathway activated by Neuropilin-1 blocks tumor evolution towards resistance to castration and increases the efficacy of docetaxel-based chemotherapy in preclinical models in vivo. In parallel, the characterization of Neuropilin’s ligands identified new partners, including Pleiotrophin, as a new ligand associated with Neuropilin-1 biological activities in prostate carcinogenesis. All this work provides new knowledge in the characterization of therapeutic resistance in prostate cancer, and supports a real promising clinical value in the treatment of neuroendocrine castration-resistant form of the disease.

Les cancers MSI (Microsatellite Instable) sont caractérisés par un niveau élevé d'instabilité des séquences répétées de l'ADN, les microsatellites, suite à l'inactivation du système MMR (Mismatch Repair). L'étude de la carcinogenèse MSI a révélé des mutations somatiques (délétion/insertion) de nombreux gènes sur des microsatellites codants, qui décalent le cadre de lecture et engendrent la production de protéines tronquées dont la fonction est le plus souvent perdue. Ces altérations affectent des gènes suppresseurs de tumeurs ou apparentés agissant au niveau de voies de signalisation en rapport avec l'oncogenèse, et sont sélectionnées lorsqu'elles promeuvent le développement tumoral. Ces travaux font état de la découverte de la première mutation d'une chaperonne dans une pathologie tumorale, affectant l'oncogène codant pour HSP110 (Heat Shock Protein) sur un microsatellite non-codant intronique situé dans un site accepteur d'épissage. Cette mutation, conduisant à un saut d'exon, est inéluctable et bi-allélique dans l'ADN tumoral, et entraîne la perte des activités oncogéniques d'HSP110 dans les cellules cancéreuses (effet pro-apoptotique, chimio-sensibilisant, antiprolifératif et de ralentissement de la croissance tumorale). Ces résultats remettent en question les mécanismes de l'oncogenèse MSI et le caractère oncogénique de l'instabilité microsatellitaire. Au niveau physiopathologique et clinique, ils pointent HSP110 comme cible pronostique (facteur prédictif de réponse à la chimiothérapie) et thérapeutique. Je propose une approche de traitement pour les patients avec une tumeur MSI, visant à exacerber le caractère délétère de cette mutation dans les cellules tumorales. / MSI cancers (MicroSatellite Instability) are characterized by widespread instability of DNA repeated sequences, known as microsatellites, due to MMR system (Mismatch Repair) deficiency. Since the detection of this tumor phenotype, most of the oncogenic events reported in these tumors are somatic mutations (1-2 bp insertions or deletions) that affect coding DNA repeats, resulting in frameshifts and inactivation of the corresponding proteins. They accumulate in tumor cells due to positive selection during the MSI-driven tumorigenic process when they promote tumor development by inactivating genes with tumor suppressor-related functions. This work reports the first somatic mutation of a chaperone protein in a cancer so far, i.e. HSP110 (Heat Shock Protein) in MSI colorectal cancer. This mutational event consists in the somatic deletion of the intronic microsatellite, located in the splice acceptor site of HSP110. We demonstrate that it is almost systematic and bi-allelic in these cancers, leading to inactivation of the oncogenic functions of the HSP110 chaperone (pro-apoptotic and anti-proliferative impact leading to chemosensitization of tumor cells and tumor growth decrease). Our findings support an unexpected and paradoxical anticancer impact of the microsatellite instability-driven pathway in mismatch repair-deficient colon cancer. From a pathophysiological and clinical point of view, they highlight HSP110 as a putative relevant prognostic marker (improvement of patients’ response to chemotherapy) and therapeutic target. According to these findings, I propose a therapeutic strategy targeting HSP110 and its mutant for personalized medicine of MSI colon cancer patients.

La polyarthrite rhumatoïde (PR) représente le plus fréquent des rhumatismes inflammatoires chroniques. En plus d’une atteinte ostéo-articulaire responsable de l’invalidité fonctionnelle, la PR est associée à une surmortalité d’origine cardiovasculaire (CV). Les données récentes de la littérature identifient la dysfonction endothéliale (DE) comme la pierre angulaire du processus athéromateux et des complications CV au cours de la PR. Cependant, la physiopathologie et les possibilités thérapeutiques de cette DE sont mal connues. L’objectif de mon travail a été d’étudier la cinétique de la DE au cours de la PR, la différence de sa survenue entre les lits macrovasculaire et microvasculaire, le lien entre la DE et des marqueurs circulants d’inflammation ou d’activation endothéliale, et l’impact de l’Etanercept, un anti-TNFα utilisé comme traitement de fond de la PR, sur la DE. Les expériences ont été réalisées sur le modèle d’Arthrite Induite à l’Adjuvant (AIA) chez le rat Lewis, la fonction endothéliale étant étudiée sur des anneaux aortiques isolés (macrocirculation) ou des artères mésentériques isolées (microcirculation).Dans la première étude, nous avons montré que la DE microvasculaire est d’apparition plus précoce que la DE macrovasculaire (premiers symptômes d’arthrite versus inflammation maximale), et plus durable. Les taux circulants de CRP, ICAM-1 et VCAM-1 ne peuvent pas être utilisés comme marqueurs de DE dans l’arthrite.Dans la deuxième étude, nos résultats ont montré que, malgré l’absence de DE aortique au stade précoce de l’arthrite (premiers symptômes d’arthrite), les anomalies endothéliales sont déjà présentes mais initialement compensées par une augmentation de l’activité de la NOS. Nous avons identifié l’IL-1β, le TNF-α et le MIP-1α plasmatiques comme des marqueurs circulants potentiels de la DE macrovasculaire dans la PR.Notre troisième étude a démontré la capacité d’un traitement curatif par Etanercept : un anti TNF-α, à améliorer la fonction endothéliale dans le modèle AIA, indépendamment de son impact sur les facteurs traditionnels de risque CV et sur la sévérité de la maladie.En conclusion, nos travaux ont permis de mieux comprendre la DE en cas d’arthrite, et ont apporté des éléments qui ouvrent des perspectives diagnostiques et thérapeutiques pour une meilleure prise en charge du risque CV du patient PR / Rheumatoid arthritis (RA) is the most common systemic autoimmune disease which is associated with excessive cardiovascular (CV) mortality and morbidity. Endothelial dysfunction (ED) has been identified as a key element in the development of atherosclerosis and CV complications in RA. However, both pathophysiology and therapeutic options of ED are still ill-defined. In this work we aimed to determine the time-course of ED in RA, the differences of ED between macro- and microvasculature, the link between ED and circulating markers of inflammation or endothelial activation, and the effect of an anti-TNFα agent, Etanercept, for reversing ED. Experiments have been conducted on the model of adjuvant-induced arthritis (AIA) in Lewis rats. Endothelial function was assessed in isolated aortic rings (macrovasculature) and in isolated mesenteric arteries (microvasculature). In a first study, we showed that ED occurred earlier in microvascular bed (first symptoms of arthritis) than in macrovascular bed (at maximal inflammation), and is more sustainable. Circulating levels of CRP, ICAM-1 and VCAM-1 cannot be used as markers of ED in arthritis.In a second study, we characterized the mechanisms involved in ED in AIA rats. Our results showed that despite the absence of aortic ED in the early stage of arthritis (first symptoms of arthritis), endothelial abnormalities are already present but initially compensated by an increase in NOS activity. We identified plasma levels of IL-1β, TNF-α and MIP-1α as potential circulating markers of macrovascular ED in RA.Our third study demonstrated the ability of a curative treatment with Etanercept, an anti-TNFα, to improve endothelial function in the AIA model, regardless its impact on traditional CV risk factors and on the severity of the diseaseIn conclusion, our results led to improve the understanding of ED in case of arthritis. They provide diagnostic and therapeutic perspectives to enhance the management of CV risk in RA patients

Le traitement des maladies chroniques passe par plusieurs axes. L’un est technique et indispensable, issu de « l’évidence base médecine », il est biomédical et largement enseigné dans les facultés de médecine. L’autre est plus récent, moins présent dans les enseignements, et issu du « share decision making ». Ce dernier semble mieux considérer les valeurs du patient mais reste assujettie aux preuves biomédicales et investigations cliniques. L’abord du patient nécessite une interdépendance de ces deux approches et donc une part liée à l’éducation. La relation au patient se trouve modifiée par cette approche thérapeutique et impose au soignant un positionnement professionnel différent et requérant de nouvelles compétences. Il est intéressant de questionner au travers d’une étude menée dans deux milieux socio-culturels différents la possibilité d’un abord didactique des ateliers d’ETP. Cette approche, est menée dans un premier temps, par l’étude comparée des conceptions des patients et des soignants au cours de laquelle nous avons relevé des différences de conceptions non pas liées au macrocontexte mais plutôt au microcontexte et entre les soignants et les patients. Dans un deuxième temps, l’utilisation de concepts didactiques issus de la didactique des sciences, des travaux de Gérard Sensévy et de la littératie en santé va nous permettre de dégager des indicateurs et paramètres pouvant classer les différents types d’ateliers d’ETP et guider les soignants-formateurs au cours de leurs interventions éducatives. / Chronic illnesses can be treated along several axes.One of these is technical and indispensable, coming for the "evidence base medecine". It is biomedical and largely taught in medical schools. The other is more recent, less commonly taught and coming from "share decision making." The latter better considers the values of the patient but remains dependent on biomedical proof and chemical investigation. The patient approach requires an interdependence of the two approaches and is therefore, in part linked to education .The relation to the patient is modified by this therapeutic approach and requires and the caretaker to have a different professional position and requires new skills. It is interesting to question through a study lead in two different socio-cultural backgrounds the possibility of a didactic approach of the ETP workshops.Firstly, this approach, by the comparative study of conceptions of patients and caretakers during which we noticed different conceptions not only linked to the macro context but rather to the micro context between the two former.Secondly, the use of didactic concepts coming from the teaching of science from the works of Gérard Sensévy and the health literacy that allows us to identify the indicators and parameters.Allowing us to classify different types of ETP workshops and guide the care professionnal along their educational interventions.

Ce projet vise à développer et à analyser de nouveaux nanovecteurs pour des applications biomédicales. Nous travaillons en étroite collaboration avec des chimistes pour mettre au point des nanoparticules hautement efficaces (principalement des nanoparticules de silicium poreux - pSiNPs). Mon travail consiste à évaluer la toxicité des nano-objets développés et à établir leur potentiel en terme de thérapie photodynamique et d'imagerie. Les nanovecteurs sont recouverts de sucres reconnus par les lectines surexprimées par les cellules cancéreuses. Cette interaction permet le ciblage spécifique des cellules cancéreuses par les nanovecteurs. Lors des études in vitro, nous sélectionnerons les nano-objets les plus prometteurs pour réaliser des études préliminaires in vivo. / The focus of this project concerns the development and the analysis of new nanocarriers for biomedical applications. We work in collaboration with chemists to design efficient nanoparticles (mainly porous silicon nanoparticles - pSiNPs). Then, I evaluate their cytotoxic activity and their photodynamic therapeutic effect as well as their imaging potential. Nanovectors are coated with sugar recognized by lectins overexpressed on the surface of cancer cells. This interaction permits the specific targeting of cancer cells by nanovectors synthesized. During the study in vitro, we will select the most promising nanotools for preliminary studies in vivo.

Le soin est indissociable de la relation de confiance et de la mobilisation de la capacité du patient à exprimer librement ses décisions, aptitude centrale dans la relation de soins. Si les objectifs d’accès aux soins et de protection des droits du patient sont clairement posés, la question de la liberté de choix du malade mental reste sujette à caution. En France, les textes législatifs ne spécifient pas de claire délimitation de l’incapacité à consentir aux soins et il revient au médecin d’en authentifier le bien fondé. Le consentement, valorisé par notre moderne démocratie sanitaire, est contesté par le besoin de sécurité mentale mais conforté par la recherche d’alliance thérapeutique. La permanence d’une telle situation conflictuelle rend compte d’un affrontement entre la défense des droits de l’homme, ici et maintenant, et l’affirmation du « libre choix » de la société. / We cannot separate a relationship’s care based on trust from the raising of patient’s ability to freely express his decisions, the core capability of health relationships. If the goals in access of care and patient’s rights protection are clearly laid down, the issue about the freedom of choice of the mentally ill person is still subject to caution. The French legislative texts do not specify a clear boundary about the inability to consent to the care and it is up to the doctor to approve of its validity. The consent, valued by modern sanitary democracy, is disputed by the need for mental security but is consolidated by the search for a therapeutic alliance. The permanence of a conflicting situation explains the confrontation between a defense of the human Rights, hic and nunc, and a free choice assertion by the society