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Le complexe 1 de la Ser/Thr kinase mTOR (mammalian Target Of Rapamycin) (mTORC1), son médiateur en aval, S6K1, (p70 S6 kinase) et RSK (p90 ribosomal S6 kinase) sont des régulateurs clés de la signalisation de l’insuline et du métabolisme énergétique. La voie mTORC1/S6K contrôle la prolifération, la croissance cellulaire, la synthèse protéique, la lipogenèse, la biogenèse mitochondriale et inhibe l’autophagie. L’une des particularités importantes de cette voie de signalisation est l’intégration de différents signaux tels les facteurs de croissance, le statut énergétique, l’oxygène et les nutriments. Ainsi, la voie mTORC1/S6K1 est suractivée par l’excès de nutriments et ses kinases sont bien connues pour être suractivées dans l'obésité. De plus, RSK est une kinase en aval de la voie des MAPK (mitogen-activated protein kinase) et est connue pour réguler la prolifération, la croissance cellulaire et activer la voie mTORC1. Parmi les activateurs de RSK, on retrouve l’insuline et l’hyperglycémie. Ainsi, mTORC1/S6K1 et RSK sont impliquées dans le développement de la résistance à l’insuline, de l’obésité et du diabète de type 2. Dans une première étude publiée dans la revue Diabetologia, nous avons évalué l’impact de l’inhibition pharmacologique de S6K1 par le PF-4708671 sur la résistance à l’insuline et le métabolisme énergétique. Pour ce faire, nous avons utilisé des myotubes (L6) et des hépatocytes (FAO) en culture et montrés que l’inhibition de S6K1 augmente le captage de glucose musculaire et diminue la production hépatique de glucose. Par la suite, nous avons utilisé un modèle de souris obèse induit par une diète riche en gras afin d’évaluer le potentiel thérapeutique de l’inhibition pharmacologique de S6K1. Ces études nous ont permis de montrer que l’utilisation d’un inhibiteur pharmacologique de S6K1 améliore la tolérance au glucose et la phosphorylation d’Akt. Mécanistiquement, nous avons démontré dans un 2ième temps que le PF inhibe non seulement l’activité de S6K1, mais inhibe aussi l’activité du complexe I mitochondrial causant une augmentation de l’activité de l’AMPK (AMP activated protein kinase) et une inhibition de l’ACC (acetyl-CoA carboxylase). Parallèlement, nous avons montré dans une 3e étude, publiée dans J. Biol. Chem., que l'inhibition de RSK1 par l’inhibiteur pharmacologique (BI-D1870) ou d’un mutant RSK1 dominant négatif (DN-RSK1), diminue la phosphorylation d’IRS-1 sur la S1101. Par ailleurs, l’expression du DN-RSK1 augmente l’action de l’insuline sur le transport du glucose musculaire et la production de glucose hépatique. Ainsi, nous avons montré que RSK1 est un nouveau régulateur de la signalisation de l’insuline en phosphorylant la S1101 d’IRS-1. Nous proposons ainsi que l’inhibition de S6K1 et de RSK1 sont des approches thérapeutiques potentielles afin de traiter la résistance à l’insuline et le diabète de type 2. Mots clés : mTORC1, S6K1, RSK, MAPK, résistance à l’insuline, obésité, PF-4708671 / The Ser/Thr kinase mTOR complex 1 (mammalian Target Of Rapamycin) (mTORC1), his downstream effectors S6K1 (p70 ribosomal S6 kinase) and RSK (p90 ribosomal S6 kinase) are key regulators of insulin signaling and energy metabolism. The mTORC1/S6K1 pathway regulates cellular proliferation, growth, protein synthesis, lipogenesis, mitochondrial biogenesis, insulin signaling and inhibits autophagy. One of the most important roles of this signaling pathway is to integrate differents signals such as growth factors, energy status, oxygen, and nutrients. Thus, the mTORC1/S6K1 pathway is overactivated by nutrient excess conditions such as obesity. In addition, RSK is a downstream kinase of MAPK (mitogen-activated protein kinase) and it is also known to regulates cell proliferation, growth and to activate the mTORC1 pathway. Insulin and hyperglycemia are known to be among RSK activators. Therefore, mTORC1/S6K1 and RSK are involved in insulin resistance, obesity and type 2 diabetes. In a first study published in Diabetologia journal, we evaluated the effect of S6K1 inhibition with a selective S6K1 inhibitor, PF-4708671, on insulin resistance and energy metabolism. We used myotubes (L6) and hepatocytes (FAO) and observed that S6K1 inhibition increases glucose uptake in muscle and decrease glucose production in hepatocytes. In both cell type, S6K1 inhibition increases insulin-stimulating Akt phosphorylation. In addition, we treated obese mice fed high-fat diet for 1-week with S6K1 inhibitor. Mice treated with PF-4708671 have improved glucose tolerance and insulin-stimulating Akt phosphorylation in muscle, adipose tissue, and liver compared to obese mice treated with vehicle. Mechanistically, we showed in a 2nd study that this inhibitor inhibits S6K1 activity but also mitochondrial complex 1 which is associated with an increase in AMPK activation. Along with this study, we showed in a 3rd study published in J. Biol. Chem., that RSK1 phosphorylates directly IRS-1 on Ser1101 and RSK inhibition, by using either a RSK inhibitor (BI-D1870) or dominant-negative RSK1, improves insulin stimulating Akt phosphorylation as well as increasing glucose uptake in myotubes and inhibiting hepatic glucose production in vitro. Therefore, we demonstrated that RSK is a novel regulator of insulin signaling by phosphorylation Ser1101 of IRS-1. In conclusion, we are proposing that S6K1 inhibition and RSK1 inhibition are potential therapeutics targets to treat insulin resistance and type 2 diabetes. Keywords : mTORC1, S6K1, RSK, MAPK, insulin resistance, obesity, PF-470867

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RAS est une petite protéine Rho-GTPase à la tête d'un réseau de signalisation prolifératif important. Les sentiers activés par RAS incluent les Mitogen-Activated proteins Kinases (MAPK) et la voie Phosphoinositide-3-kinase (PI3K) /Mechanistic Target of Rapamycin (mTOR). Bien que de nombreuses évidences soutiennent une forte implication de RAS dans la carcinogenèse, les mécanismes moléculaires précis liant RAS et prolifération cellulaire ne sont pas tous élucidés. En utilisant des données publiques de phosphoprotéomique, notre équipe a identifié Zinc Finger Protein 768 (ZNF768) comme une nouvelle cible de RAS essentielle à la croissance et à la prolifération. ZNF768 est un facteur de transcription qui est déstabilisé au niveau post-traductionnel par les voies MAPK et mTOR/AKT. La déplétion aigue de ZNF768 induit prématurément une entrée en sénescence, un état caractérisé par un arrêt irréversible du cycle cellulaire, et souvent mis en place en réponse au stress. Nos études montrent que ZNF768 est dégradée durant ce phénomène ainsi que durant la sénescence réplicative. De plus, la surexpression de ZNF768 réduit l'entrée en sénescence, via un mécanisme majoritairement dépendant du facteur de transcription p53, qui joue un rôle important dans la sénescence. ZNF768 affecte négativement la phosphorylation de certains résidus clés pour l'activation de p53 et inhibe son activité transcriptionnelle. Nous avons par ailleurs démontré une interaction physique entre ces deux protéines. L'ensemble de ces résultats suggère que les voies MAPK et mTOR, toutes deux activées par RAS, déstabilisent ZNF768 afin de renforcer la sénescence prématurée. De manière intéressante, les niveaux de ZNF768 sont élevés dans certaines tumeurs humaines. Ainsi, nous proposons un modèle dans lequel ZNF768 puisse favoriser la carcinogenèse en réduisant la sénescence et en favorisant la prolifération. / RAS is a small Rho-GTPase protein that integrates growth factors signaling and activates several proliferating pathways including Mitogen-Activated Proteins Kinases (MAPK) and Phosphoinositide-3-kinase (PI3K)/Mechanistic Target of Rapamycin (mTOR). Although many evidence indicate that RAS is involve in carcinogenesis, the molecular mechanisms that link RAS to cellular proliferation are not well understood. By using phosphoproteomics data, our team identified Zinc Finger Protein 768 (ZNF768) as a new target of RAS signaling essential to growth and proliferation. ZNF768 is a transcription factor destabilized at the post-translational level by MAPK and mTOR/AKT. The acute depletion of ZNF768 induces senescence, a stable arrest of the cell cycle triggered by cellular stress. Our results show that ZNF768 is depleted during replicative and premature senescence. In addition, overexpression of ZNF768 bypasses senescence by a mechanism that is mainly dependent on the activity of p53, a transcription factor involved in senescence. Interestingly, ZNF768 interacts with p53 and inhibits its transcriptional activity by modulating its phosphorylation. Thus, MAPK and mTOR/AKT pathways destabilise ZNF768 to reinforce senescence. Moreover, ZNF768 levels are high in various human tumors. Altogether, these results suggest that ZNF768 promotes carcinogenesis by blocking senescence and by stimulating proliferation.

La croissance d’un organisme multicellulaire pour atteindre une taille bien définie, nécessite une coordination de la prolifération cellulaire, de l’expansion et de la différentiation cellulaire ainsi que de la mort cellulaire. Ces processus sont sous l’influence de l’état nutritionnel de l’organisme, les conditions de son environnement et des signaux hormonaux. Translationally controlled tumor protein (TCTP) est un facteur essentiel à la croissance des plantes et des animaux. La protéine TCTP de plante contrôle la croissance mitotique, tandis que la protéine TCTP animale contrôle la croissance mitotique et post-mitotique. Une voie importante dans la régulation de la croissance en réponse aux nutriments est la voie Target of Rapamycin (TOR). Chez la Drosophile, il a été montré que dTCTP serait un régulateur positif en amont de TOR. Au cours de ma thèse, j’ai étudié le lien entre TCTP et la voie TOR, afin de savoir si, comme chez les animaux, AtTCTP agit en amont de la voie TOR pour contrôler la croissance des organes. Afin de savoir si la voie TCTP était liée à l’état nutritionnel, j’ai recherché l’impact du milieu de culture sur la létalité de la mutation tctp. J’ai ensuite caractérisé l’impact de la mutation tctp sur le transport et l’homéostasie de l’hormone auxine. J’ai enfin analysé pourquoi TCTP de plante ne contrôle pas la croissance post-mitotique par expansion cellulaire, contrairement à TCTP animale. Les données de la littérature montrent que chez les animaux TCTP est un activateur positif en amont de la voie TOR. Chez la plante Arabidopsis thaliana, mes données d’interactions génétiques sont en faveur d’un modèle dans lequel AtTCTP agit indépendamment de la voie TOR, contrairement de ce qu’il a été proposé chez les animaux. Chez les plantes, la perte de fonction de TCTP est associée à un retard du développement embryonnaire et à la mort. Cette létalité peut être complémentée par sauvetage des embryons sur du milieu riche en nutriments. J’ai montré que l’ajout de sucrose ou de glutamine dans le milieu de sauvetage des embryons tctp est nécessaire à leur développement. Ces données suggèrent qu’in vitro, AtTCTP n’est pas nécessaire à l’approvisionnement et à l’utilisation des nutriments sucrose, glucose ou glutamine. Dans leur ensemble, ces résultats réévaluent le rôle du régulateur de croissance TCTP en montrant que le gène AtTCTP régule la croissance mitotique indépendamment de la voie TOR et des voies de signalisation liées aux nutriments. L’observation des flux d’auxine en suivant la localisation de PIN1-GFP dans les embryons et les inflorescences du mutant tctp ne montre aucune altération par rapport au phénotype sauvage. De même, l’homeostasie de l’auxine, suivie à l’aide du rapporteur DR5::GFP n’est pas altérée dans les embryons tctp. Ceci suggère que le défaut de croissance du mutant tctp n’est pas lié à une altération du flux ou de l’homéostasie de l’auxine. La protéine TCTP de plante ne contrôle pas la croissance post-mitotique, contrairement à la protéine TCTP animale. J’ai réalisé un échange de domaines protéiques entre AtTCTP et Drosophila dTCTP. Le but était d’identifier les domaines protéiques de la protéine TCTP animale qui permettent la croissance post-mitotique. La plupart des protéines chimères étaient instables dans la Drosophile. Afin de comprendre pourquoi, j’ai réalisé du modelage par homologie et j’ai discuté la structure des chimères dans ma thèse.L’ensemble de mes résultats permet de mieux comprendre la fonction de TCTP chez les végétaux, en montrant que cette fonction s’exerce indépendamment de la voie TOR. / The growth of a multicellular organism and its size determination require the tight regulation of cell proliferation, cell differentiation, cell growth and apoptosis. These processes are influenced by the nutritional state of the organism, its environmental conditions and hormonal signals. Translationally controlled tumor protein (TCTP) is an essential regulator of growth in plants and animals. In plants it controls mitotic growth, whereas in animals, it controls mitotic and post-mitotic growth. One of the important pathways involved in the control of growth in response to nutrients is the Target of Rapamycin (TOR) pathway. In Drosophila, dTCTP was proposed to act a positive regulator upstream of TOR, although this role remains a matter of debate in the animal field.During the past 3 years of my PhD. thesis, I addressed the question whether plant TCTP acts upstream of TOR to control organ growth. I studied the impact of nutrient availability and hormones on TCTP role to control growth in plants and vice versa. Finally, I examined why plant TCTP does not control post-mitotic cell expansion growth, conversely to animal TCTP using a structure-function approach.In animals, TCTP was proposed to act as a positive activator upstream of the TOR pathway. In plants, my data support a model in which AtTCTP acts independently from the plant TOR pathway, thus in contrast to what has been proposed in animals. TCTP loss of function leads to delay of embryo development and death. Nutrient supplement rescues this embryos lethality. First, I demonstrate that embryos grown on nutrients lacking sucrose or glutamine fail to develop correctly. My data demonstrate that in vitro AtTCTP is not essential to the uptake, the use of and the response to the nutrients glucose, sucrose or glutamine. Taken together, these results reevaluate the role of AtTCTP as a growth regulator controlling mitotic growth independently from the TOR pathway and likely from nutrient related signaling pathways. Interestingly, my data also show that AtTCTP controls growth independently from auxin flux or homeostasis and that auxin-induced growth can occur without TCTP. To address why plant TCTP do not control post-mitotic growth conversely to animal counterpart, I performed protein domain swaps and created chimera proteins between Arabidopsis AtTCTP and Drosophila dTCTP. The rational was to identify protein domains that differentiate plant and animal TCTPs with regard to post-mitotic growth control. Most of chimera proteins were instable and I was unable to complement tctp loss of function in Drosophila. I performed a structure based modeling to understand this phenotype and the outcome is discussed in my PhD thesis.Altogether my results improve the understanding of plant morphogenesis by reevaluating the role of the central growth regulator TCTP.

Submitted by SBI Biblioteca Digital (sbi.bibliotecadigital@puc-campinas.edu.br) on 2018-05-04T14:27:54Z No. of bitstreams: 1 RODRIGO MASELLI THOM? GARCIA.pdf: 1139747 bytes, checksum: 918a44a313fb8cf1d56fef9b097af761 (MD5) / Made available in DSpace on 2018-05-04T14:27:54Z (GMT). No. of bitstreams: 1 RODRIGO MASELLI THOM? GARCIA.pdf: 1139747 bytes, checksum: 918a44a313fb8cf1d56fef9b097af761 (MD5) Previous issue date: 2018-02-28 / Introduction: Acute Scrotum Syndrome is a medical emergency. Some children and adolescents cannot be cared for by a specialist or accustomed to this pathological condition of the acute scrotum, especially torsion of the spermatic cord, also called testicular torsion. Delays in care, misinformation by patients, family members or healthcare professionals can cause irreversible damage to the patient. Objective: to correlate factors that delayed the diagnosis and treatment of acute scrotal syndrome with loss of testis. Method: The charts of 127 patients from March 2007 to May 2017 were analyzed in the Patient Record Services of Hospital e Maternidade Celso Pierro. Patients who underwent surgery are included in the study (n = 71). Patients with incomplete records, age greater than 18 years or who did not undergo surgical treatment were not included in the study (n = 56). Exploratory data analysis was performed through descriptive measures (mean, standard deviation, minimum, median, maximum, frequency and percentage). Orchiectomy and orchidopexy groups were compared using the Mann-Whitney test (age, distance from the house to the hospital, time of symptoms and time in the Hospital e Maternidade Celso Pierro) or Qui-Square (race, agreement, side affected and pr?-hospital care). Factors related to orchiectomy were assessed through Logistic Regression. In the multiple analysis, the variable selection criterion used was stepwise. The level of significance was 5%. Results: Among the 71 patients diagnosed with Acute Scrotum Syndrome undergoing surgery, 22 (31%) were between 0 and 12 years of age and 49 (69%) were older than 12 years. It was evidenced that there is significant difference between the groups for the variables that measure time. The time of symptoms and time of Hospital e Maternidade Celso Pierro is greater for the orchidectomy group. For the other variables, no significant differences were found between groups. The group of patients most submitted to orchiectomy are non-white patients, with no private medical insurance, right testicle affected and without pr?- hospital care. On the other hand, the group of patients most submitted to orchidopexy are the whites, also without private medical care or pre-hospital care and the affected left testicle. The 1 hour increase in symptom time increases the chance of orchiectomy by 4%. The 1 hour increase in Hospital e Maternidade Celso Pierro increases the chance of orchiectomy by 0.2%. Conclusion: Elapsed time of symptoms remains the main factor associated with loss of the testis in Acute Scrotum Syndrome and torsion of the spermatic cord. Even without data with statistical significance, we can also conclude that this study showed that patients with more than 12 years of age, not white, with right side affected, without private medical care and pr?-hospital care are the most submitted to orchiectomy. / Introdu??o: a S?ndrome do Escroto Agudo configura uma emerg?ncia m?dica. Algumas crian?as e adolescentes n?o conseguem ser atendidas por um profissional especializado ou habituado nessa condi??o patol?gica do escroto agudo em especial a Tor??o do Cord?o Esperm?tico, muito chamada tamb?m de tor??o testicular. A demora no atendimento e tratamento desses pacientes, desinforma??o dos pr?prios pacientes, familiares ou profissionais da ?rea da sa?de podem causar danos irrevers?veis ao test?culo. Objetivo: correlacionar fatores que atrasaram o diagn?stico e tratamento da s?ndrome do escroto agudo com a perda do test?culo. M?todo: os prontu?rios de 127 pacientes desde mar?o de 2007 a maio de 2017 foram analisados nos Servi?os de Prontu?rio de Pacientes do Hospital e Maternidade Celso Pierro. Os pacientes que foram submetidos ? cirurgia est?o inclusos no estudo (n=71). Pacientes com prontu?rios incompletos, idade maior que 18 anos ou que n?o foram submetidos ao tratamento cir?rgico n?o foram inclu?dos no estudo (n=56). Foi realizada an?lise explorat?ria de dados atrav?s de medidas descritivas (m?dia, desvio padr?o, m?nimo, mediana, m?ximo, frequ?ncia e porcentagem). Os grupos de orquiectomia e orquidopexia foram comparados atrav?s do teste de MannWhitney (idade, dist?ncia da casa at? o hospital, tempo de sintomas e tempo no Hospital e Maternidade Celso Pierro) ou Qui-Quadrado (etnia, conv?nio, lado acometido e atendimento pr?-hospitalar). Os fatores relacionados ? orquiectomia foram avaliados atrav?s de Regress?o Log?stica. Na an?lise m?ltipla o crit?rio de sele??o de vari?veis usado foi o stepwise. O n?vel de signific?ncia adotado foi de 5%. Resultados: Entre os 71 pacientes avaliados com o diagn?stico de S?ndrome do Escroto Agudo submetidos ? cirurgia, 22 deles (31%) tem idades entre 0 e 12 anos e 49 (69%) tem idades maior que 12 anos. Evidenciou-se que existe diferen?a significativa entre os grupos para as vari?veis que medem tempo. O tempo de sintomas e tempo de Hospital e Maternidade Celso Pierro ? maior para o grupo de orquiectomia. Para as demais vari?veis n?o foram encontradas diferen?as significativas entre os grupos. O grupo de pacientes mais submetidos ? orquiectomia s?o os n?o brancos, sem conv?nio m?dico particular, test?culo direito acometido e sem atendimento pr?-hospitalar. J? o grupo de pacientes mais submetidos ? orquidopexia s?o os brancos, tamb?m sem conv?nio m?dico particular ou atendimento pr?-hospitalar e test?culo esquerdo acometido. O aumento em uma hora no tempo de sintomas aumenta a chance de orquiectomia em 4%. O aumento em 1 hora no tempo de Hospital e Maternidade Celso Pierro aumenta a chance de orquiectomia em 0,2%. Conclus?o: o tempo decorrido de sintomas ainda permanece o principal fator associado ? perda do test?culo na S?ndrome do Escroto Agudo e Tor??o do Cord?o Esperm?tico. Mesmo sem dados com signific?ncia estat?stica, podemos concluir tamb?m que esse estudo mostrou que os pacientes com mais de 12 anos, n?o branco, com lado direito acometido, sem conv?nio m?dico particular e atendimento pr?-hospitalar s?o os mais submetidos ? orquiectomia.

L'objet de cette thèse est une étude de cas d'un ensemble de production cinématographique polonaise dans la période communiste des années 1970 - TOR (Kieslowski, Zanussi, Rozewicz). Cette recherche met en avant l'autonomie créatrice de l'auteur-cinéaste face aux bouleversements de la politique culturelle qui a déterminé la production cinématographique dans un pays non-démocratique, à savoir la Pologne populaire des années 1970. La filmographie de TOR est homogène et ses films communiquent un discours d’auteur sur les thématiques existentielles et morales où l’individu occupe une place centrale. Comment a-t-il été possible de produire des films mettant l’individu au centre dans un pays où régnait un discours officiel exaltant le collectif ? / The main subject of this thesis is a case study of Polish cinematographic production under the communist period in the 1970's called TOR (Kieslowski, Zanussi, Rozewicz). This research points out the author-filmmaker's creative autonomy confronted to the Cultural Policy upheavals which have determined film production in a non - democratic country : Polish People's Republic in the 1970s. The TOR filmography is homogeneous and its movies transmit the author-filmmaker's point of view about the existential and moral matters while the individual occupies the central place. How was it possible to produce films focused on the individual in a country where the political class and its collective policy occupied the central place?

Das Forschungsprojekt „Exploring the Hidden Web. Zu den Nutzungsweisen, Eigenschaften und Spezifika anonymer Kommunikation im Internet“ ging im Rahmen des von der VolkswagenStiftung ausgeschriebenen Programms „Offen - für Außergewöhnliches“ von vier zentralen Fragestellungen aus. Erstens sollte erforscht werden, worüber im Hidden Web kommuniziert wird. Zweitens ging es darum, welche Medien dafür genutzt werden. Und drittens sollte danach gefragt werden, wie unter den Bedingungen der Anonymität das für Interaktionen notwendige Vertrauen hergestellt wird. Für diese drei Aspekte sollte viertens jeweils untersucht werden, welche Unterschiede, Gemeinsamkeiten und Schnittstellen zu frei zugänglichen, gemeinhin als Internet bezeichneten Medien („Clearnet“) bestehen. Diese Fragen wurden im Rahmen eines explorativen, qualitativen Vorgehens untersucht.:1 Einleitung 2 Methodisches Vorgehen 3 Ergebnisse 4 Diskussion / The research project “Exploring the Hidden Web. Use, features and specific character of anonymous communication on the Internet”, as a part of the VolkswagenStiftung funding initiative “Off the beaten track”, was based on four distinct issues: The central research questions pursued are (a) what the topics of communication on the Hidden Web are and (b) which media is used for the communication. Another issue building on this is (c) how, under the condition of anonymity, the trust necessary for any communication is built. Regarding these three aspects, the question is to be posed of (d) which differences, common aspects and interfaces there are with freely-accessible media, commonly referred to as the Internet (“Clearnet”). The empirical foundation of this project is an explorative, qualitative approach.:1 Einleitung 2 Methodisches Vorgehen 3 Ergebnisse 4 Diskussion

More than two-and-a-half million people currently use the Tor network to communicate anonymously via the Internet and gain access to online media that are not accessible using standard Internet technology. This sphere of communication can be described as the hidden web. In part because this phenomenon is very recent, the subject has scarcely been studied in the social sciences. It is therefore the purpose of this paper to answer four fundamental questions: What is the hidden web? What characterises the communication sphere of the hidden web in contrast to the “normal Internet”? Which reasons can be identified to explain the development of the hidden web as a new communication sphere? And, finally, what is the social significance of the hidden web?:1 Introduction 2 Linguistic differentiation of the hidden web and an overview of the literature 3 Characteristics of communication via the hidden web 4 The creation of the hidden web as a response to the development of the visible web 5 The social significance of the hidden web 6 Summary and prospects / Über zweieinhalb Millionen Menschen nutzen gegenwärtig das Tor Network, um anonym über das Internet zu kommunizieren und Zugriff auf Online-Medien zu erhalten, die mit gewöhnlicher Internettechnik nicht nutzbar ist. Diese Kommunikationssphäre kann als Hidden Web bezeichnet werden. Unter anderem weil es sich um ein sehr junges Phänomen handelt, liegen bisher nahezu keine sozialwissenschaftlichen Erkenntnisse zu dem Thema vor. Dementsprechend werden hier vier grundlegende Fragen beantwortet: Was ist das Hidden Web? Welche Eigenschaften weist die Kommunikationssphäre des Hidden Web im Vergleich zum „normalen“ Internet auf? Welche Gründen lassen sich identifizieren, die die Entstehung des Hidden Web als neue Kommunikationssphäre erklären können? Und welche gesellschaftliche Bedeutung kommt dem Hidden Web schließlich zu?:1 Introduction 2 Linguistic differentiation of the hidden web and an overview of the literature 3 Characteristics of communication via the hidden web 4 The creation of the hidden web as a response to the development of the visible web 5 The social significance of the hidden web 6 Summary and prospects

La vía PI3K/AKT/mTOR participa en múltiples procesos celulares fundamentales para la célula. Algunas mutaciones genéticas de los componentes de esta vía se han asociado a diversas enfermedades humanas: las más importantes son los carcinomas de mama, tiroides y endometrio, el glioblastoma multiforme, el cáncer de próstata y los linfomas. La vía canónica PI3K/AKT/mTOR se ha estudiado ampliamente en los últimos años. Sin embargo, el conocimiento de la complejidad de sus componentes principales y su interrelación con los elementos de otras vías va en aumento. Por ello, es importantes actualizar cada cierto tiempo la información disponible para la comprensión de este mecanismo. Así mismo, se están y se han desarrollado numerosos ensayos con medicinas selectivas en búsqueda de un tratamiento más inteligente para las enfermedades asociadas a alteraciones de esta vía. Por tanto, realizamos una revisión de esta vía de transducción con el objetivo de tener una visión cercana de su funcionamiento, sus alteraciones y enumerar algunas moléculas promisorias para ser utilizadas en futuros tratamientos. / The PI3K/AKT/mTOR pathway is involved in multiple cellular processes which are essential for the cells. Some genetic mutations of the components of this pathway have been associated with various human diseases, the most important of which are breast, thyroid and endometrium carcinomas; glioblastoma multiforme; prostate cancer and lymphomas. The PI3K/AKT/mTOR canonical pathway has been extensively studied in recent years. However, as the complexity of its main components and their correlation with the components of other pathways are increasing, it is important to update from time to time the available information to understand this mechanism. Furthermore, many trials have been conducted with selective medicines aimed to look for a more intelligent treatment for diseases associated with alterations in this pathway. Therefore, we review this transduction pathway to take a close look at its functioning and alterations, and to list some promising molecules for future treatments. / Revisión por pares