Dores crônicas representam um problema de saúde pública significativo. Suas consequências são devastadoras para a qualidade de vida dos pacientes e acarretam um custo alto para sociedade e para o sistema de saúde. A dor orofacial é uma condição de dor associada à cabeça, face, pescoço e estruturas da cavidade bucal. Entre os quadros mais comuns de dor crônica orofacial estão as disfunções temporomandibulares (DTMs) que incluem alterações musculoesqueletais e neuromusculares envolvendo a articulação temporomandibular (ATM), musculatura mastigatória e todos os tecidos associados. Em geral, as DTMs apresentam um componente inflamatório que é um dos principais causadores de dor nestes quadros. Citocinas como as interleucinas (IL-1, IL-6 e IL-8) e o fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) participam deste processo e exercem um papel significativo na doença degenerativa articular. Por outro lado, citocinas anti-inflamatórias, como a IL-10, podem reduzir a resposta hiperalgésica e alterar a transcrição de interleucinas pró- inflamatórias como a IL-1β. O principal objetivo dos tratamentos para DTMs é o controle da dor articular, a recuperação da função do sistema mastigatório e a reeducação do paciente para minimizar cargas que possam perpetuar o problema. As opções medicamentosas existentes para o tratamento da dor crônica orofacial trazem algum benefício, no entanto são relacionadas a importantes efeitos colaterais. Estes efeitos suscitam a busca de novas alternativas terapêuticas para o alívio da dor nestes pacientes. Neste contexto, surgem novas opções como a Estimulação Transcraniana por Corrente Contínua (ETCC) e a melatonina. A ETCC é uma técnica de neuromodulação central, não invasiva, que representa uma opção promissora no manejo da dor, pois promove alterações neuroplásticas nas vias envolvidas com o processo doloroso e pode ser combinada a outras terapias. Por outro lado, a melatonina, um neuro-hormônio com marcante papel cronobiológico, apresenta também outras propriedades farmacológicas como anti-inflamatória e analgésica que vem despertando interesse de pesquisadores. Sendo assim, o objetivo deste estudo foi avaliar o efeito de duas novas opções terapêuticas, uma não-farmacológica (ETCC) e uma farmacológica (Melatonina), sobre a resposta hiperalgésica mecânica e térmica em ratos submetidos a um modelo de dor crônica orofacial (DTM). O estudo envolveu um modelo de DTM induzido por meio da injeção intrarticular de adjuvante completo de Freund. Além disso, nós observamos o impacto destes tratamentos sobre os níveis de citocinas (IL-6 e IL-10) e fatores neurotróficos (BDNF, NGF) em tronco encefálico e soro. Este estudo foi aprovado pela Comissão de Ética no Uso de Animais (CEUA) do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (GPPG-HCPA protocolo número: 12-0104) e CEUA/UFRGS (protocolo número 22356). Para avaliação da resposta hiperalgésica mecânica e térmica foram utilizados os testes de von Frey facial e placa quente, respectivamente. Os níveis de BDNF, NGF, IL-6 e IL-10 foram avaliados pelo método de ELISA. Nossos resultados demonstraram que tanto a ETCC, quanto a melatonina foram capazes de reduzir a resposta hiperalgésica induzida pelo modelo de dor. Nos animais tratados com ETCC houve interação dos fatores independentes (dor e tratamento) que levou à modificação nos níveis centrais dos mediadores avaliados, sugerindo que o efeito da ETCC envolve alterações plásticas nas vias envolvidas com o processamento da dor. Quanto ao tratamento com melatonina, embora tenha sido observado efeito da sua administração sobre a resposta nociceptiva, não foi possível afirmar o seu impacto sobre os níveis de citocinas e fatores neurotróficos devido à influência do veículo utilizado para preparação da melatonina. / Chronic pain represents a significant public health problem. Its consequences are devastating to the patient’s life quality and carry a high cost to society and the health system. The orofacial pain is a pain condition associated with the head, face, neck and structures of the oral cavity. One of the most common type of orofacial pain is the temporomandibular disorders (TMDs) that include musculoskeletal and neuromuscular alterations involving temporomandibular joint (TMJ), and masticatory muscles. TMD has an inflammatory component that is a major cause of pain. Cytokines such as interleukins (IL-1, IL-6 and IL-8) and tumor necrosis factor (TNF-α) are involved in this process and exert an important role in degenerative joint disease. Moreover, anti-inflammatory cytokines such as IL-10 can reduce the hyperalgesic response and modify the pro-inflammatory interleukins transcription such as IL-1β in an orofacial pain model in rats. The main objective of DTMs treatment is the joint pain control, the recovery of the masticatory system function and re-educate the patient to minimize adverse loads that could perpetuate the problem. The pharmacological treatments for TMD include non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), and steroids immunosuppressants. The discovery of new drugs or non-pharmacological treatments, which are safer, seems necessary, due to lack of effectivity and side effects with use of standard therapies. In this context, appears new therapeutics options as Transcranial Direct Current Stimulation (tDCS) and melatonin. The tDCS is a central neuromodulation technique, noninvasive, which represents a promising option in pain management because it promotes neuroplastic changes in pathways involved in the painful process and can be combined with other therapies. On the other hand, melatonin, a neuro hormone with remarkable chronobiological role also presents pharmacological properties that have been attracted the researchers interest for its sedative activity, anxiolytic, antidepressant, antioxidant, anti- inflammatory and analgesic. Thus, the aim of this study was to evaluate the effect of two new treatment options, a non- pharmacological (tDCS) and a pharmacological (Melatonin), upon the hyperalgesic mechanical and thermal response in rats subjected to a model of orofacial chronic pain (TMD) induced by complete Freund's adjuvant. Furthermore, we observed the impact of these treatments upon central neuroimmunomodulators levels (BDNF, NGF, IL-6 and IL-10). This study was approved by the Ethics Committee on Animal Use (CEUA) of Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA GPPG - protocol number: 12-0104) and CEUA/UFRGS (protocol number 22356). To evaluate the mechanical and thermal hyperalgesic response we used the von Frey test facial and hot plate, respectively. The BDNF, NGF, IL-6 and IL-10 levels were assessed by ELISA method. Our results showed that both tDCS and melatonin was able to reduce the hyperalgesic responses induced pain model. In animals treated with tDCS there was interaction of the independent factors (pain and treatment) leading to change in the central levels of the evaluated cytokines and neuromodulators, suggesting that the effect of tDCS involves plastic changes in pain pathways. In relation to melatonin treatment, although it was observed effect upon the nociceptive response, it was not possible evaluate the impact of melatonin on cytokines and neuromodulators levels due to the influence of the vehicle used for melatonin preparation.

O transtorno do déficit de atenção e hiperatividade (TDAH) é um transtorno do neurodesenvolvimento e sua prevalência na vida adulta é em torno de 2,5%. O tratamento farmacológico, apesar de efetivo, possui importantes limitações, justificando a busca por outras estratégias terapêuticas. A estimulação elétrica transcraniana (EETC) é uma técnica não invasiva de neuroestimulação que tem apresentado resultados promissores em melhorar o desempenho cognitivo em vários distúrbios neuropsiquiátricos, no entanto, poucos estudos avaliaram a sua eficácia e tolerabilidade no TDAH. Foi realizado um ensaio clínico randomizado, duplo-cego e controlado, com estimulação falsa para avaliar a eficácia da EETC nos sintomas de TDAH. Dezessete adultos com TDAH foram randomizados em dois grupos, nove receberam EETC verdadeira e oito, falsa. No grupo da EETC verdadeira foi aplicada estimulação com intensidade de corrente de 2 mA, durante 20 minutos, em cinco dias consecutivos. O ânodo foi posicionado sobre o córtex pré-frontal dorsolateral (CPFDL) direito e o cátodo sobre o CPFDL esquerdo. O grupo controle recebeu estimulação falsa durante o mesmo período. Os sintomas do TDAH foram mensurados por meio da escala Adult ADHD Self-Report Scale (ASRS) e a incapacidade com a escala Sheehan Disability Scale (SDS). As duas escalas foram aplicadas nos seguintes momentos: antes de iniciar (t0) as estimulações, ao final do protocolo (t1) e uma (t2), duas (t3) e quatro semanas (t4) após a intervenção. Observamos redução, estatisticamente significativa, na pontuação das escalas ASRS desatenção (p = 0,02) e SDS (p = 0,04) entre t0 e t1 após a intervenção em comparação ao grupo controle. Na ASRS total também observamos essa tendência, mas não se mostrou estatisticamente significativa (p = 0,07). Ampliando a análise dos dados observamos interação positiva entre tempo e tratamento na pontuação da ASRS total (p = 0,003), ASRS desatenção (p = 0,0001) e SDS (p = 0,001). Os dados deste estudo apontam que a EETC é eficaz para melhorar a atenção em adultos com TDAH. Contudo, mais pesquisas são necessárias para avaliar a eficácia clínica da ETCC nessa população. / Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD) is a neurodevelopmental disorder with 2,5% prevalence in adulthood. Pharmacological treatment, although effective, has important limitations, justifying the search for other therapeutic strategies. Transcranial direct-current stimulation (tDCS) is a non-invasive neurostimulation technique which has show promising results to improve cognitive performance in several neuropsychiatric disorders, nonetheless few studies have evaluated their efficacy and tolerability in ADHD. A randomized, double-blind, sham-controlled trial was conducted to examine the efficacy of tDCS on ADHD symptoms. in adults with ADHD. Seventeen adults with ADHD were randomized into two groups, nine received active EETC eight, false. In the active group was applied EETC with 2mA current intensity, for 20 minutes, in five consecutive days. Anode was positioned on the right dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC) and cathode over the left DLPFC. Control group received false stimulation during the same period. ADHD symptoms were measured using the scale Adult ADHD Self-Report Scale (ASRS) and the disability with Sheehan Disability Scale Scale (SDS). Both scales were applied at the following times: before starting the stimulation, the end of the protocol, and one, two and four weeks after the intervention. Subjects in the active group achieved significant reduction in ASRS inattention (p = 0,02) and SDS (p = 0,04) scores after intervention compared to control group. At ASRS total score was also observed this trend, without statistical significance (p = 0.07). Extending data analysis shows there are positive interaction between time and treatment on ASRS total score (p = 0,003), ASRS inattention (p = 0,0001) and SDS (p = 0,001). These data indicate that tDCS is effective to improving attention in adults with ADHD. However, further research is needed to assess the clinical efficacy of tDCS in this population.

Obesidade é uma doença multifatorial relacionada com desenvolvimento de patologias como hipertensão arterial, doença arterial coronariana, diabetes tipo 2 e certos tipos de câncer. Estruturas do sistema nervoso central, especialmente o hipotálamo, estão envolvidas no controle do apetite. A estimulação transcraniana por corrente contínua (ETCC) é uma técnica de estimulação cerebral não invasiva representando um recurso promissor no tratamento da compulsão alimentar e alterações metabólicas, uma vez que promove neuroplasticidade em vias envolvidas com comportamento alimentar. Portanto, o objetivo desta dissertação foi avaliar os efeitos da exposição à ETCC em ratos submetidos à modelo de obesidade. Todos os procedimentos foram aprovados pela Comissão de Ética no Uso de Animais (CEUA/HCPA:110455). Quarenta ratos Wistar machos foram divididos em 4 grupos: dieta padrão+sham ETCC, dieta padrão+ETCC, dieta hipercalórica+sham ETCC, dieta hipercalórica+ ETCC. Após 40 dias de exposição à dieta hipercalórica e previamente a exposição ao tratamento ETCC, os ratos foram expostos ao teste de campo aberto (OF, do inglês Open Field) para avaliar atividade exploratória e locomotora e ao teste de labirinto em cruz elevado (EPM, do inglês Elevated Plus Maze) para avaliar comportamento do tipo ansioso. Após 24h dos testes comportamentais, teve inicio a exposição ao tratamento repetido com ETCC bicefálico 20 minutos/dia/8 dias com intensidade de 0,5 mA no tratamento ativo ou exposição aos eletrodos desligados nos animais sham. Vinte e quatro horas após a última sessão de ETCC foram repetidos os testes comportamentais (OF e EPM) e 48h o teste do alimento palatável (PFT, do inglês Palatable Food Test) foi realizado. Para os ensaios bioquímicos, os ratos foram mortos 24 horas após a PFT. Os níveis de fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF, do inglês Brain-derived neurotrophic factor), interleucina 10 (IL-10), interleucina 1 beta (IL-1β), e o fator de necrose tumoral alfa (TNF-α, do inglês Tumor Necrosis Factor-Alpha) no córtex foram determinados por ELISA (do inglês, Enzyme-Linked Immunosorbent Assay). Delta de peso, índice de Lee, peso dos tecidos, níveis de citocinas e BDNF foram analisados por ANOVA de uma via. Foi empregado o teste de Kruskal-Wallis para análise dos dados do OF, EPM e PFT entre os grupos e para análise dos dados pré-tratamento e pós-tratamento foi empregado o teste de Wilcoxon. Diferenças foram consideradas significantes com um P <0,05. Nossos resultados demonstram que o tratamento com ETCC bicefálica reduz a compulsão por alimento palatável em ratos obesos após o jejum e reverte o aumento do Índice de Lee e do peso do tecido adiposo visceral nestes animais. Além disso, verificou-se que a exposição à dieta hipercalórica diminui os níveis de BDNF e IL-10 em cortex. Por outro lado. ETCC bicefálica diminui os níveis de IL-1β e TNF-α em córtex de animais obesos. A exposição à dieta hipercalórica teve efeito ansiolítico que foi revertido pelo tratamento com ETCC. Portanto, a exposição a tratamento repetido com ETCC parece atuar em vias envolvidas em comportamento alimentar modulando alterações neuroplásticas características da obesidade. / Obesity is a multifactorial disease related to development of diseases such as hypertension, coronary artery disease, type 2 diabetes and certain types of cancers. Structures of the central nervous system, particularly the hypothalamus, are involved in food intake control. The transcranial direct current stimulation (tDCS) is a promising non-invasive brain stimulation technique in the treatment of binge eating and metabolic disorders, since it promotes neuroplasticity pathways involved with feeding behavior. Therefore, the aim of this study was to evaluate the effects of exposure to tDCS in rats subjected to obesity model. All procedures were approved by the Ethics Committee on Animal Use (CEUA / HCPA: number 110455). Forty male Wistar rats were divided into 4 groups: standard diet + sham tDCS (SDS), standard diet + tDCS (SDT), hypercaloric diet + sham tDCS (HDS) and hypercaloric diet + tDCS (HDT). Forty days after exposure to hypercaloric diet and previously exposure to the tDCS treatment, rats were exposed to the open field test (OF) to evaluate locomotor and exploratory activities and to elevated plus maze test (EPM) to assess anxiety-like behavior. Twenty-four hours after the behavioral tests, the repeated bicephalic tDCS treatment was started, 20-minute/day for 8 days, using 0,5mA of intensity in the active treatment or exposure to electrodes turned off in sham animals. Twenty-four hours after the last tDCS session the behavioral tests (OF and EPM) were repeated and the 48 hours before the palatable food test (PFT) was performed. For biochemical assays, the rats were killed 24 hours after the (PFT). Brain-derived neurotrophic factor (BDNF), interleukin 10 (IL-10), interleukin 1 beta (IL-1β), and tumor Necrosis Factor-Alpha (TNF-α) levels in the cortex were determined by Enzyme-Linked Immunosorbent Assay test (ELISA). Delta weight, Lee index, tissue weight, cytokines and BDNF levels were analyzed by one-way ANOVA. It was employed a Kruskal-Wallis test for analysis of the data of the OF, EPM and PFT between the groups and to analyze the data pre-treatment and post-treatment was used Wilcoxon test. Significance diference was defined at P <0.05. Our results demonstrate that bicephalic tDCS treatment reduces the food craving in obese animals after fasting and it reverts the increased Lee index and the weight of visceral adipose tissue in these animals. Furthermore, it was found that exposure to hypercaloric diet decreases BDNF and IL-10 in the cortex. On the other hand, bicephalic tDCS treatment reduces IL-1β levels and TNF-α in the cortex. Exposure to hypercaloric diet had anxiolytic effect that was reversed by treatment with tDCS. Therefore, exposure to repeated treatment with tDCS appears to act in pathways related to eating behavior modulating changes neuroplastic obesity features.

Introdução: O tratamento da hepatite C crônica com intereferon dura de 48 a 72 semanas, dependendo do genótipo. Os efeitos adversos mais prevalentes são dores pelo corpo, sintomas depressivos e piora na qualidade de vida. O tratamento torna o paciente incapacitado para suas tarefas diárias e atrapalha a adesão ao tratamento. Dessa forma, faz-se necessário buscar novas alternativas para minimizar os danos tornando o tratamento menos agressivo ao paciente e diminuindo os sintomas. Objetivo: Foram testadas duas hipóteses. A primeira foi explorar se a estimulação transcraniana por corrente continua (ETCC) seria mais eficaz em pacientes tratados com interferon peguilhado (PegINF) no tratamento da hepatite C crônica do que um placebo-sham para a redução dos sintomas dolorosos avaliados por meio dos níveis de dor e do limiar de dor a pressão. A segunda foi testar se os efeitos da ETCC nos sintomas relacionados ao uso de PegINF estariam relacionados ao processo de neuroplasticidade avaliado por meio dos níveis séricos de BDNF. Métodos: Foram recrutados 28 pacientes com hepatite C crônica, destros, com idades entre 40-74 anos, com escore de dor na escala numérica acima de 4 e com e limitações funcionais para realizar atividades de rotina devido à dor. Estes pacientes foram randomizados para um dos grupos de tratamento – placebo-sham (n=14) ou ETCC ativo (n=14). O tratamento consistiu em uma sessão diária de ETCC durante cinco dias consecutivos com a estimulação de 2mA aplicada na área do córtex motor primário(M1) do lado dominante. Os instrumentos de avaliação utilizados foram questionário para avaliar nível socioeconômico e dados demográficos, Escala Analógica Visual de dor (VAS), Escala do perfil de dor crônica (B-PCP:S) e níveis séricos de BDNF. Resultados: Comparando ETCC ativo com placebo-sham, ETCC ativa apresentou escores de dor significativamente mais baixos de VAS (P<0,003). A interação entre grupo e tratamento não foi significativa (P=0,07). A ETCC ativa resultou em redução da média de dor em 56% em comparação com o placebo-sham (P<0,001). Além disso, em comparação com placebo-sham, ETCC ativa resultou em melhora significativa no limiar de dor por pressão (P = 0,007) e no B-PCP: S (P <0,001), bem como reduziu o numero de doses analgésicas (P <0,03). O grupo da ETCC ativa também teve aumento significativo do BDNF no soro a partir da linha de base que foi de 37,48% (ETCC ativo) em comparação com 1,48% (diminuição do placebo-sham), esta diferença foi significativa (P <0,01). Conclusão: Concluímos que há grande potencial de utilização dessa técnica no tratamento de pacientes com hepatite c crônica, no que diz respeito ao alívio da dor, limiar de dor e diminuição dos níveis de BDNF. / Background: The treatment of chronic hepatitis C with intereferon lasts 48-72 weeks depending on the genotype. The most prevalent adverse effects are body pain, depressive symptoms and poor quality of life. The treatment makes the patient incapacitated for their daily tasks and interfere with treatment adherence. Thus, it is necessary to seek new alternatives to minimize the damage becoming less aggressive treatment to the patient and decreasing symptoms. Objective: Two hypotheses were tested . The first was to test whether transcranial direct current stimulation ( tDCS ) would be more effective in patients treated with interferon pegylated (PegINF) in the treatment of chronic hepatitis C than placebo-sham to reduce painful symptoms assessed by levels of pain and pressure pain threshold. The second was to test whether the effect of the tDCS related to use of PegINF symptoms would be related to the neuroplasticity process evaluated by means of BDNF serum. Methods: We recruited 28 patients with chronic hepatitis C, right-handed, aged 40-74 years, with a pain score on a scale above 4 and with functional limitations to perform routine activities due to pain. These patients were randomized to one of the treatment groups - placebo-sham (n = 14) or active tDCS (n=14). The treatment consisted of a daily session of 2mA tDCS for five consecutive days, applied in the primary motor cortex (M1) of the dominant hand area. The assessment instruments were used questionnaire to assess socioeconomic and demographic data, visual analogue scale for pain (VAS), scale profile of chronic pain (B-PCP:S) and serum BDNF levels. Results: Compared active tDCS with placebo-sham, active tDCS scores showed significantly lower pain VAS (P<0.003). The interaction between group and treatment was not significant (P =0.07). The active tDCS resulted in a reduction in average pain by 56% compared with the placebo -sham (P < 0.001). Moreover, active tDCS compared with placebo-sham, active tDCS resulted in significant improvement in the pain pressure threshold (P = 0.007) and the B -PCP:S (P<0.001) and reduced the number of analgesic doses (P < 0.03). The active tDCS group also had significantly increased BDNF in serum from the baseline that was 37.48 % (active tDCS) compared to 1.48% (reduced placebo-sham), this difference was significant (P < 0.01). Conclusion: We conclude that there is great potential for using this technique in the treatment of patients with chronic hepatitis C, with regard to pain relief, pain threshold and decreased levels of BDNF.

Introdução: Estimulação transcraniana com corrente contínua (ETCC) é um método não invasivo de estimulação cerebral que modifica o potencial de repouso da membrana neuronal através de uma corrente elétrica de baixa intensidade. Trata-se de uma técnica neuromodulatória aplicável ao contexto terapêutico de disfunções do sistema nervoso implicados na fisiopatologia da dor e transtornos neuropsiquiátricos, com baixo custo, mínimos efeitos adversos e fácil aplicação. A ETCC tem se mostrado eficaz no tratamento de dores crônicas incluindo a fibromialgia (FM) em curto prazo. Seu uso se sustenta na melhor compreensão dos mecanismos fisiopatológicos dessa síndrome, os quais incluem processos de desinibição em nível cortical e infracortical, demonstrado por medidas neurofisiológicas como facilitação e desinibição, assim como redução da potência dos sistemas modulatórios descendentes da dor, além de alterações nas vias nociceptivas periféricas, como as fibras nervosas finas. No entanto, essa alteração isolada não foi previamente associada à disfunção no sistema de modulação descendente da dor (SMDD), observado na FM. As áreas de aplicação da ETCC dependem do objetivo terapêutico. O córtex motor primário (M1) é o alvo mais estudado e com maior contingente de evidências para o tratamento da dor e reabilitação motora, enquanto o córtex pré-frontal dorsolateral esquerdo (DLPFC) tem sido eficaz na depressão e melhora dos componentes psicoafetivos dos pacientes com dor crônica. Seu principal limitador prático é a necessidade de ir ao centro de atendimento durante dias consecutivos, pois o efeito terapêutico sustentado da ETCC necessita repetição das sessões Objetivos: Esta tese está constituída por dois estudos. O primeiro objetiva examinar se a disfunção de fibras finas que ocorre em pacientes com FM está ligada a um mau funcionamento do sistema modulador descendente da dor. No segundo, o objetivo é avaliar a eficácia do uso em longo prazo da ETCC em nível domiciliar na FM, com o objetivo de facilitar o uso e permitir a disponibilização desta técnica a pacientes do Sistema Único de Saúde. Estudo I: No primeiro estudo avaliamos se a disfunção de fibras nervosas finas periféricas está ligada a um mau funcionamento do sistema modulador descendente da dor (SMD) na FM. Métodos: Foi realizado um estudo exploratório no qual 41 mulheres com FM e 28 voluntárias saudáveis foram submetidas a testes psicofísicos que avaliaram a função de fibras sensitivas envolvidas na nocicepção. O teste quantitativo sensorial (QST) foi utilizado para medir o limiar perceptivo térmico (HTT), o limiar de dor térmica (HPT) e o limiar de tolerância à dor térmica (HPTo), bem como avaliar a mudança na Escala Numérica de Dor (NPS0-10) durante uma tarefa de modulação da dor condicionada (CPM-task). A algometria foi utilizada para determinar o limiar de pressão de dor (PPT). Escalas para avaliação de catastrofização, ansiedade, depressão e distúrbios do sono também foram aplicadas. O fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) foi medido como um marcador de neuroplasticidade. Realizamos modelos de regressão linear multivariada por grupo (saudáveis e FM) para estudar a relação entre a função do SMD e sua relação com as medidas psicofísicas. Resultados: As amostras diferiram em seu perfil psicológico, e nas medidas psicofísicas, o grupo e pacientes com FM apresentou menor sensibilidade e limiares de dor. Na FM, mas não nos saudáveis, os modelos de regressão revelaram que o HTT estava relacionado ao BDNF e ao CPM-Task (Hotelling's Trace = 1,80, P<0,001, poder=0,94, R2=0,64). HTT foi correlacionado positivamente com a CPM-task (B = 0,98, P= 0,004, Partial-ƞ2=0,25), e ao HPT (B=1,61, P=0,008, parcial -ƞ2= 0,21). No entanto PPT não foi correlacionado com o HTT. Na FM a relação do BDNF com CPM-Task teve uma relação negativa (B=-0,04, P=0,043, parcial-ƞ2=0,12) e a HPT foi diretamente proporcional (B= - 0,08, P=0,03, parcial-ƞ2 = 0,14). O BDNF não influenciou no modelo. E os efeitos adversos relatados foram maiores no grupo ativo (17,8%) em comparação com o grupo sham (6,6%). Conclusão: A disfunção sensorial periférica está associada positivamente à disfunção do sistema modulatório descendente da dor e aos níveis séricos de BDNF na FM, o que não ocorre em indivíduos saudáveis. Estudo II: O segundo estudo teve como objetivo avaliar a eficácia do uso domiciliar de 60 sessões da ETCC-ativa e ETCC-simulada aplicadas sobre a área DLPFC esquerda, nas pacientes com diagnóstico de FM. Métodos: Foi realizado um ensaio clínico randomizado, duplo cego, em paralelo, controlado com ETCC-simulada em 20 mulheres com diagnóstico de fibromialgia. A estimulação foi realizada durante cinco dias consecutivos na semana, durante 30 min, com a intensidade de 2 mA, por 12 semanas, totalizando 60 sessões. As pacientes receberam treinamento para uso do equipamento especialmente desenvolvido para uso domiciliar e mantinham contato com o pesquisador responsável por meio de mensagem de texto diariamente. Os efeitos foram medidos por meio da escala visual de dor (EAV) durante o curso de 12 semanas de tratamento, bem como o uso de analgésicos e possíveis eventos adversos, diariamente. Foram avaliados os níveis de depressão, catastrofismo e capacidade funcional para tarefas diárias, QST para verificar limiar de dor e tolerância ao calor, PPT e dosagem dos níveis séricos de BDNF no início, após 30 sessões e no final do tratamento. Um modelo linear misto com efeitos fixos foi usado para comparar mudanças nos escores de dor na EAV ao longo do tratamento. Resultados: A ETCC ativa domiciliar reduziu os escores de dor pela EAV (p<0.001) quando comparado ao sham, com uma redução média de dor de 64% (p<0.001). Além disso, ETCC ativa reduziu significativamente a incapacidade relacionada a dor [B-PCP:S escore total (p=0.023);-ƞ2=0.61]. Também reduziu os escores nas medidas clínicas de depressão, catastrofismo e qualidade do sono [BDI-II, PCS e PSQI (p<0.05)]. No entanto, ETCC ativa aumentou os escores na algometria (PPT) e tolerância térmica (HPTo) (p<0.01). O BDNF não influenciou no modelo. Os efeitos adversos relatados foram maiores no grupo ativo (17,8%) em comparação com o grupo sham (6,6%). Conclusão: A ETCC para uso domiciliar mostrou-se segura e eficaz na redução da dor, incapacidade relacionada a dor, sintomas depressivos e catastróficos e redução do uso de analgésicos. O conjunto de dados desta tese sugere que em pacientes fibromiálgicas, o nível de disfunção do sistema modulador descendente da dor está relacionado ao nível de disfunção de fibras nervosas finas periféricas envolvidas na nocicepção. Além disso, a ETCC de longo prazo em fibromiálgicas foi eficaz na melhora dos sintomas disfuncionais relacionados à dor crônica e se mostrou adequada para uso domiciliar. / Introduction: Transcranial direct current stimulation (tDCS) is a noninvasive method of brain stimulation that modifies the resting potential of the neuronal membrane through a low intensity electrical current. It is a neuromodulatory technique to the therapeutic context of dysfunctions of the nervous system implicit in physiotherapy and neuropsychological disorders, with low cost, adverse effects and easy application. tDCS has been effective without a chronic fight process, including fibromyalgia (FM), in which the processes of disinhibition are cortical and infracortical, demonstrated by neurophysiological as intracortical facilitation and desinhibition, as well as reduction of the power of the systems descending pain modulators. In addition, studies have shown a severity of inhibition of central positive correlation with BDNF (Brain Derived Neurotrophic Factor) levels and seems to have some relation to the peripheral nociceptive pathways, as the areas of application of the stimulation depend on the primary motor cortex (M1) is the most studied target and the largest contingent of selection for the treatment of pain and motor reaction, while the dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC) was effective in the treatment of depression and psychoaffective components in cases of patients with the chronic condition. Although tDCS has been successful in treating FM, its main limiter is a need for the service center for consecutive days as it has cumulative effect. In fact, the erasure of the sessions guaranteed the therapeutic effect of the ETCC. The application of measures on consecutive days motivated the study of its value when applied at the household level, in order to allow the large-scale treatment technique to be adopted in the Unified Health System. This is proved by two studies. The first objective is to examine whether a fine-fiber dysfunction that occurs in patients with FM is linked to an operation of the pain-modulating system. Neuropathy of long nerve fibers has been implicated by a descriptor of pain, neurophysiological and psychophysiological neurophysiology, as well as skin biopsy studies. However, this comparison was not associated with dysfunction in the descending pain system (DPMS) not on FM. Objective did the study explore the association of dysfunction of small fibers with the DPMS and other substitutes for nociceptive changes in FM. In the second, the term is a measure of long-term use of ETCC at household level in FM Study I: In this first study evaluating the presence of nerve and peripheral fiber failure, it is linked to the functioning of the descending pain modulator system (DPMS) in FM Methods: It was performed an exploratory study with 41 FM women and 28 healthy volunteers whose were evaluated in psychophysical tests that evaluated a function of sensory fibers involved in nociception. The quantitative sensory test (QST) was used to measure the Heat thermal threshold (HTT), the heat pain threshold (HPT) and the thermal pain tolerance (HPTo), as well as the numerical scale of pain (NPS0 -10 ) over a task of modulation of conditioned pain (CPM-task). Algometry was used to determine the pain pressure threshold (PPT). Scales for evaluation of catastrophic, anxiety, depression and sleep disorders were also applied. Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) was measured as a marker of neuroplasticity. Multivariate linear regression models by group (health and FM) for a relationship between a descending modulatory system function and its relationship with psychophysical measures. Results: The samples differed in their psychological profile, and in the psychophysical measures, the group and the patients with FM had lower sensitivity and pain thresholds. At FM, regression models revealed that HTT was related to BDNF and CPM-Task (Hotelling's Trace = 1.80, P <0.001, power = 0.94, R2 = 0.64). HTT was positively correlated with a CPM task (B = 0.98, P = 0.004, partial-ƞ2 = 0.25), and HPT (B = 1.61, P = 0.008, partial -ƞ2 = 0.21) . However PPT was not correlated with HTT. In FM, the relationship of BDNF with CPM, a negative relation was found (B = -0.04, P = 0.043, partial- = 2 = 0.12) and HPT was proportionally (B = -0.08, P = 0.03, partial-ƞ2 = 0.14). BDNF did not influence the model. And the adverse effects reported were higher in the active group (17.8%) compared to the sham group (6.6%). Conclusion: Peripheral sensory dysfunction is positively associated with the modulating dysfunction of BDNF levels in FM, which does not occur in isolated individuals. Study II: The second study had the purpose of evaluating the home use of 60 sessions of atDCS and s-tDCS on a left DLPFC area in patients with FM. Methods: A randomized, double-blind, parallel-sham controlled study in 20 women with FM. Stimulation was performed for five consecutive days in the week for 30 min at the intensity of 2 mA for 12 weeks, totaling 60 sessions. Patients were trained to use equipment specially designed for home use and maintained contact with the researcher responsible through daily text message. The effects were measured through visual pain scale (VAS) daily during the course of 12 weeks of treatment, as well as the use of analgesics and possible adverse events daily. The levels of depression, catastrophism and disability for daily tasks were assessed. The QST was used to check pain threshold and tolerance to heat, an algometry was used to check pressure pain threshold (PPT) and blood collection was performed to evaluate serum BDNF levels at baseline, after 30 sessions and at the end of treatment. A Mixed Linear Model with fixed effects was used to compare changes in pain scores in VAS throughout the treatment. Results: Home-based tDCS reduced dairy pain VAS scores (p<0.001), with cumulative mean pain drop of 64% (p<0.001). Furthermore, active home-based tDCS reduced significantly disability due to pain [B-PCP:S total scores (p=0.023; partial-ƞ2=0.61]. And also reduced scores in clinical measures like depression scores, catastrophizing pain scores and sleep quality scores [BDI-II and PCS (p<0.05), PSQI (p<0.05)]. However, active homebased tDCS enhance scores in algometry (PPT) and heat pain tolerance (HPTo) (p<0.01). Conclusion: Home-based anodal tDCS applied over the DLPFC in FM had a baseline neuroplasticity-dependent reduction effect on pain. In addition, it improved the disability due to pain, depressive symptoms and pain catastrophizing. It reduced the analgesic use and increased pressure and heat pain tolerance.

A Associação Internacional para Estudos da Dor (IASP) define a dor neuropática como a dor que surge diretamente de uma lesão ou doença que afeta o sistema somatossensorial. Os sintomas mais característicos são a hiperalgesia e a alodinia. Além disso, alterações comportamentais como transtornos de ansiedade são comorbidades comuns associadas à dor crônica com características neuropáticas. Os métodos de neuromodulação transcraniana como a ETCC tem se mostrado promissores no tratamento da dor e de alguns transtornos neuropsiquiátricos, uma vez que parecem promover alterações neuroplásticas em nível central. Sendo assim, neste estudo avaliamos o efeito da ETCC na atividade locomotora e exploratória, no comportamento do tipo ansioso e na plasticidade medular e cortical em ratos submetidos a um modelo de dor neuropática. Foram utilizados 144 ratos machos Wistar com 55-65 dias de idade, divididos em 6 grupos: Sham Cirurgia (Sc), Sham Cirurgia+Sham ETCC (SsSE), Sham Cirurgia+ETCC (ScE), Dor Neuropática (Dn), Dor Neuropática+Sham ETCC (DnSE) e Dor Neuropática+ETCC (DnE). O modelo de dor neuropática foi realizado a partir da compressão parcial do nervo isquiático e no 14º dia após a cirurgia iniciou-se o tratamento. A ETCC foi aplicada durante 8 dias com sessões de 20 minutos e foi utilizada uma corrente de 0,5 mA de intensidade. O aparato de Campo Aberto e o Labirinto de Cruz Elevado foram avaliados em dois momentos 24h (Fase I) e sete dias (Fase II) após o tratamento. Os níveis de BDNF foram quantificados em dois momentos 48h (Fase I) e sete dias (Fase II) após a última sessão de tratamento. Nossos resultados demonstram que a dor neuropática induz a uma menor atividade locomotora e exploratória associado a um aumento do comportamento do tipo ansioso em ratos. Por outro lado, o tratamento com ETCC provoca aumento na locomoção e na atividade exploratoria associados à diminuição do comportamento do tipo ansioso. A ETCC mostrou ser capaz de induzir mudanças neuroplásticas alterando níveis de BDNF periférico e central. Concluindo, a ETCC foi capaz de alterar parâmetros comportamentais e neuroplásticos. Podendo ser uma técnica promissora para o tratamento de comorbidades associadas à dor neuropática. / The IASP defines neuropathic pain as pain that arises directly from an injury or disease affecting the somatosensory system. The most characteristic symptoms are hyperalgesia and allodynia. Furthermore, behavior changes such as anxiety disorders are common comorbidities associated with chronic pain with characteristics neuropathic. Methods for Neuromodulation transcranial as tDCS are promising in the treatment of pain and some neuropsychiatric disorders, since they seem to further neuroplastic changes in the central level. In this study we evaluate the effect of tDCS on locomotor and exploratory activities, anxiety-like behavior and medullary and cortical plasticity in rats submitted to a neuropathic pain model. A total of 144 male Wistar rats (55-65 days-old; weighing 200–250 g) were divided into 6 groups: Sham Surgery (Ss), Sham Surgery+Sham tDCS (SsS), Sham Surgery+tDCS (SsT), Neuropathic Pain (Np), Neuropathic Pain+Sham tDCS (NpS) and Neuropathic Pain+tDCS (NpT). The model of neuropathic pain was performed by partial sciatic nerve compression and on the 14th day after surgery began tDCS treatment. The tDCS was applied for 8 days with 20-minute sessions and a current intensity of 0.5 mA was used. Open Field and the Plus Maze tests were evaluated at two times 24 (Phase I) and seven days (Phase II) after end of treatment. BDNF levels were quantified in two at 48h (Phase I) and seven days (Phase II) after the last treatment session. Our results demonstrate that neuropathic pain induced a decreased in the locomotor activity and exploratory activity associated with an increase in anxiety-like behavior in rats. On the other hand, treatment with tDCS causes an increase in locomotion and exploratory activity associated with a reduction in anxiety-like behavior. The tDCS proved able to induce neuroplastic changes in BDNF levels by altering the peripheral and central. In conclusion, tDCS changes behavior and neuroplastic parameters; thus it can be a promising technique for the treatment of comorbid conditions associated with neuropathic pain.

A dor neuropática (DN) é causada por uma lesão primária ou por uma disfunção no sistema nervoso periférico (SNP) ou central (SNC), sendo que os principais sintomas são a alodinia mecânica e a hiperalgesia a estímulos térmicos e mecânicos. A DN apresenta resposta analgésica insuficiente com terapeuticas farmacológicas clássicas, sendo um desafio para o tratamento clínico. Técnicas de neuromodulação central, como a estimulação transcraniana por corrente contínua (ETCC), representam um recurso promissor no manejo da dor, uma vez que promovem neuroplasticidade em vias envolvidas com o processo doloroso, sendo um método não-invasivo que pode ser combinado com outras terapias. Sendo assim, o objetivo deste estudo foi investigar os efeitos do tratamento repetido com ETCC na resposta hiperalgésica térmica e mecânica em modelo experimental de DN. Adicionalmente, foram avaliados os níveis de IL-1β, IL-10, TNF-α e NGF em estruturas do SNC destes animais. Todos os procedimentos foram aprovado pela Comissão de Ética no Uso de Animais (CEUA/HCPA:120512). Oitenta e quatro ratos machos Wistar foram divididos em 7 grupos: controle, dor neuropática, dor neuropática+ETCC, dor neuropática+sham ETCC, sham dor neuropática, sham dor neuropática+ETCC e sham dor neuropática+sham ETCC. O modelo de DN foi induzido por meio de ligura parcial do nervo isquiático na pata esquerda. O sham do modelo de DN seguiu o mesmo protocolo, com simulação da ligadura parcial do nervo isquiático e o grupo controle não sofreu nenhuma manipulação. O tratamento com ETCC consistiu em 20minutos/dia/8 dias, com intensidade de 0,5mA. Para o sham do tratamento, os eletrodos foram apenas fixados à cabeça do animal durante 20 minutos/dia/8 dias, sem nenhuma estimulação. A hiperalgesia térmica e mecânica foi avaliada por meio dos testes da Placa Quente e de Von Frey, respectivamente, no tempo basal, 7 e 14 dias após a cirurgia e imediatamente, 24 horas e 7 dias após o final do tratamento. Os níveis de IL-1β, IL-10, TNF-α e NGF no cortex cerebral, medula espinhal e tronco cerebral foram determinados por ELISA 48 horas e 7 dias após o final do tratamento. A análise estatística para os testes nociceptivos foi realizada através da Generalized Estimation Equation (GEE)/Bonferroni e para as análises bioquímicas por ANOVA de uma via (IL-1β, IL-10, TNF-α ) e ANOVA de três vias (NGF). Os dados estão expressos como media+erro padrão da média, sendo considerado significativo p<0.05. Nossos resultados demonstraram que a DN altera os níveis de IL-1β, IL-10, TNF-α e NGF no SNC em curto e longo prazo. Além disso, a ETCC reduz a resposta nociceptiva a curto e longo prazo e na modulação dos níveis de citocinas no sistema nervoso central neste modelo. Evidencia-se a importância do papel do sistema imune central nos processos de continuidade da dor neuropática, que pode estar envolvido com as alterações neuroplásticas maladaptativas características dessa patologia. / Neuropathic pain (NP) is caused by a primary insult or dysfunction in the central or peripheral nervous system and its prevalence depends on the type of trauma and related dysfunction. The main symptoms are mechanical allodynia and hyperalgesia to both mechanical and thermal stimuli. NP often shows insufficient response to classic analgesics and remains a challenge to medical treatment and scientific research; and the search for new therapies for this pathology is of fundamental important. Central neuromodulation techniques, such as transcranial direct current stimulation (tDCS), represent a promising resource to pain management since they promote neuroplasticity in the central system of pain. Moreover, tDCS has the advantages of being a noninvasive technique and can be combined with other interventions. The aim of this study was investigated the effects of tDCS in the thermal and mechanical hyperalgesia induced by chronic constriction injury (CCI) of sciatic nerve and measured its effect on the neurochemical markers (IL-1β, IL-10, TNF-α, and NGF levels) on central nervous system structures. All experiments and procedures were approved by the Institutional Animal Care and Use Committee (GPPG-HCPA No.120512) and performed in accordance with the Guide for the Care and Use of Laboratory Animals 8th ed. The CCI of sciatic nerve was used for the induction of NP. For sham surgery, the sciatic nerve was exposed similarly, but it was not ligated. The control group did not undergo surgical procedure. After the establishment of NP, the rats of treated groups were subjected to a 20 minutes session of anodal tDCS, every afternoon for eight days, under a direct constant current of 0.5 mA intensity. The thermal and mechanical hyperalgesia was assessed by Hot plate and Von Frey test, respectively, and evaluated on baseline, 7 and 14 days after surgery; immediately, 24 hours and 7 days after treatment. The IL-1β, IL-10, TNF-α and NGF levels on cortex, spinal cord and brainstem were determined by sandwich-ELISA at 48 hours and 7 days after the end of treatment. Data were expressed as the mean±standard error of the mean (S.E.M). Generalized Estimating Equation (GEE) followed by Bonferroni was performed to compare all groups in different times of nociceptive tests and to biochemical data the one-way ANOVA was used to compare the IL-1β, IL-10, TNF-α and three-way ANOVA was used to compare the NGF levels. P-values less than 0.05 were considered significant. SPSS 19.0 for Windows was used for statistical analysis. In summary, we showed that anodal tDCS is effective to relieve NP and modulate cytokine in CCI rat model, and its effect is observed at long-term. In addition, the CCI model induced increased NGF levels in cerebral cortex and spinal cord at long-lasting time, evidencing the important feature of this neurotrophin in neuropathic pain condition. Additionally, we observed an important role of the central immune system in the neuropathic process, which can be involved with the maladaptative neuroplastic changes.

Introdução: Embora a completa fisiopatologia da SDM permaneça desconhecida, evidências sugerem que na dor crônica os sistemas inibitórios são deficitários, como demonstrado pelo enfraquecimento da inibição intracortical do córtex motor. No entanto, a desinibição intracortical pode ser parcialmente revertida pelo tratamento com técnicas de estimulação cerebral não invasiva, tais como a estimulação magnética transcraniana repetitiva (EMTr). Embora estudos com EMTr tenham mostrado resultados promissores, poucos têm avaliado simultaneamente seus efeitos em medidas comportamentais, bioquímicas e neurofisiológicas. Assim, neste estudo avaliamos o efeito da EMTr na dor e, considerando a sua ação na função dos sistemas inibitórios corticais e intra-corticais, também investigamos parâmetros de excitabilidade cortical e níveis do mediador de neuroplasticidade BDNF, após tratamento com EMTr ou intervenção sham, em indivíduos com SDM crônica. Objetivos: Comparar o efeito de 10 sessões de EMTr ao da intervenção sham na função das vias nociceptivas cortical e subcortical (limiares de excitabilidade cortical e limiares termoalgésicos periféricos), na capacidade funcional, na qualidade do sono, nos níveis de dor, no sistema modulatório descendente de dor e nos níveis séricos de BDNF, em indivíduos com dor crônica miofascial do complexo craniocervicomaxilar. Assim, a hipótese deste estudo é que 10 sessões de EMTr, quando comparada com intervenção sham está associada com melhora nos níveis de dor, em indivíduos com dor crônica miofascial do complexo craniocervicomaxilar. Métodos: Vinte e quatro participantes do sexo feminino, com idades entre 19-65 anos, diagnosticadas com SDM do complexo craniocervicomaxilar por pelo menos 3 meses anteriores ao recrutamento e que evidenciaram componente neuropático (escore igual ou maior a quarto no DN4 – questionário para diagnóstico de dor neuropática), foram randomizadas para receber dez sessões de estimulação magnética transcraniana repetitiva (EMTr) (n = 12) de 10 Hz ou intervenção sham (n = 12). O estudo avaliou se a dor [limiares termoalgésicos (QST)], o sistema inibitório descendente [modulação condicionada da dor (QST + CPM)], a excitabilidade cortical (parâmetros da EMT) e o BDNF foram alterados após a intervenção. Resultados: Houve interação significativa (tempo versus grupo) em relação aos escores de dor, evidenciados pela escala análoga visual analógica de dor (EVA) (análise de variância, P<0,01). Análise post hoc mostrou que, em comparação com intervenção sham, o tratamento com EMTr reduziu em 30,21% os escores diários de dor (95% intervalo de confiança [IC] de -39,23 - -21,20) e em 44,56% o uso de analgésicos (-57,46 - -31,67). Comparado com o sham, o grupo que recebeu EMTr ativa aprimorou o sistema corticoespinal inibitório (redução de 41,74% no QST+CPM, P<0,05), reduziu em 23,94% a facilitação intracortical (P=0,03), aumentou em 52,02% o potencial evocado motor (P=0,02) e apresentou aumento de 12,38 ng/ml no nível sérico de BDNF (IC 95%=2,32-22,38). O grupo que recebeu EMTr demonstrou aumento na média dos escores B-PCP:S (P<0.03), redução de 45% no número de doses analgésicas diárias (P<0.003) e melhora na qualidade do sono (P<0.01). Nenhum efeito adverso foi observado. Conclusões: O tratamento com 10 sessões de EMTr de alta frequência (10 Hz) foi associado com significativa melhora na SDM crônica. EMTr reduziu os escores de dor, diminuiu o uso de analgésicos e melhorou a qualidade do sono. Os resultados do estudo também sugerem que os efeitos analgésicos da EMTr na SDM crônica foram mediados por mecanismos top-down regulation, que aumentaram a atividade do sistema corticoespinal inibitório, bem como a secreção de BDNF. / Introduction: Although the complete pathophysiology of MPS remains unknown, cumulative evidences suggest that in chronic pain the inhibitory systems are defective, as indexed by the weakening motor cortex intracortical disinhibition. The intracortical disinhibition can be partially reverted by treatment with noninvasive brain stimulation techniques such as repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS). Although rTMS studies have shown promising results, few ones have assessed simultaneously its effect on behavioral, biochemical and neurophysiological measures. Thus, this study assessed the effect of rTMS on pain and, considering its action on the function of the inhibitory cortical and intracortical systems, this trial also evaluated cortical excitability parameters and levels of a neuroplasticity mediator BDNF, after rTMS treatment or a sham intervention in patients with chronic MPS. Objectives: To compare the effect of 10 sessions of rTMS with sham intervention effects in the cortical and subcortical nociceptive pathways (cortical excitability parameters and peripheral thermoalgesic thresholds), in the functional capacity, quality of sleep, pain levels, descending pain modulatory system and in BDNF serum levels in patients with chronic myofascial pain of jaw-cranial-cervical complex. Thus, the hypothesis of this study is that 10 sessions of rTMS, when compared with sham intervention result in improvement in pain levels in subjects with chronic myofascial pain of jaw-cranial-cervical complex. Methods: Twenty-four female aged 19-65 diagnosed with MPS of jaw-cranial-cervical complex for at least three months prior to recruitment and with neuropathic pain component (score equal or higher than four in the DN4 - neuropathic pain diagnostic questionnaire) were randomized to receive ten sessions of repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) (n = 12) at 10 Hz or a sham intervention (n = 12). The study tested if pain [quantitative sensory testing (QST)], the descending inhibitory systems [conditioned pain modulation (QST+CPM)], the cortical excitability (TMS parameters) and the brain-derived neurotrophic factor (BDNF) have changed after intervention. Results: There was a significant interaction (time vs. group) regarding the main outcomes of the pain scores as indexed by the visual analogue scale on pain (analysis of variance, P<0.01). Post hoc analysis showed that compared with sham intervention, the treatment decreased daily pain scores by 30.21% (95% confidence interval [CI] -39.23 - -21.20) and analgesic use by 44.56 (-57.46 - -31.67). Compared to sham intervention group, the rTMS group enhanced the corticospinal inhibitory system (41.74% reduction in QST+CPM, P<0.05), decreased by 23.94% the intracortical facilitation (P=0.03), and showed an increase of 52.02% the motor evoked potential (P=0.02) and presented 12.38 ng/mL higher serum BDNF (95%CI=2.32 - 22.38). rTMS group showed an increase in mean scores B-PCP: S (P <0.03), 45% reduction in the number of daily analgesic doses (P <0.003) and significantly better sleep quality (P <0.01). No adverse event was observed. Conclusions: The treatment with 10 sessions of high-frequency rTMS (10 Hz) was associated with significant improvement in chronic MPS. rTMS reduced pain scores, lowered analgesic use and improved sleep quality. The results also suggested that the rTMS analgesic effects in chronic MPS were mediated by top-down regulation mechanisms enhancing the activity of the corticospinal inhibitory system and that this effect involved an increase in BDNF secretion.

Introdução: A doença aterosclerótica intracraniana é uma das principais causas de acidente vascular cerebral isquêmico (AVCI) no mundo, porém sua prevalência parece estar subestimada na população brasileira pela carência de estudos na área. O objetivo principal deste estudo foi descrever a frequência e gravidade da estenose intracraniana nos pacientes com AVCI ou ataque isquêmico transitório (AIT), utilizando a ultrassonografia transcraniana colorida (UTC). O objetivo secundário foi correlacionar os achados deste exame com a angiotomografia de crânio (AngioTC). Métodos: estudo observacional e prospectivo, onde foram avaliados pacientes consecutivos com o diagnóstico de AVCI ou AIT admitidos no período de fevereiro de 2014 a dezembro de 2014. A avaliação inicial consistiu na coleta de dados demográficos, epidemiológicos e clínicos e em seguida os pacientes foram submetidos ao exame de UTC através das janelas transtemporais e suboccipital, com o intuito de avaliar a presença de estenose intracraniana. Estenose intracraniana foi graduada em moderada (50- 70%), grave (70-99%) e suboclusão/oclusão (>= 99%). Foram considerados sintomáticos os casos em que houve uma associação entre os novos sinais e sintomas e uma nova área de infarto ao exame de neuroimagem no território da artéria envolvida ou quando o quadro neurológico correspondeu ao território da artéria envolvida. Os pacientes que possuíam UTC e AngioTC em sua avaliação foram comparados de forma cega quanto ao grau de estenose intracraniana seguindo a mesma classificação. Resultados: Foram avaliados 271 pacientes com o diagnóstico de AVCI ou AIT agudos (149 homens, com média de idade de 65,8 ± 12,5), 263 (97%) foram submetidos a exame de circulação intracraniana, sendo a ultrassonografia transcraniana colorida realizada em 168 casos (61,9%). Apenas 25 indivíduos (14,9%) foram excluídos devido a janela transtemporal insuficiente. Dentre os 143 pacientes que puderam ser avaliados adequadamente pela ultrassonografia transcraniana, a prevalência de estenose arterial intracraniana foi de 38,5% (55 casos); sendo sintomática em 25,2% dos casos. A média de idade dos pacientes era de 64 ± 11 anos, 26,9 % eram brancos e 29,4% hipertensos. Os pacientes com estenose intracraniana apresentaram maior pontuação na escala do NIH: 10 (IQ 4 - 19) vs 6 (IQ 3 - 13), maiores níveis de pressão arterial sistólica na admissão: 160 (IQ 145-170) vs 140 (IQ 130 - 155) e menores taxas de HDL: 32 (IQ 27 - 39) vs 36 (IQ 30 - 45). Após análise multivariada, o fator de risco independentemente associado à estenose intracraniana foi a hipertesão arterial sistêmica na admissão (p=0,006). Nos 100 pacientes com ambos os exames, a sensibilidade, especificidade, valor preditivo positivo e valor preditivo negativo da UTC comparada a AngioTC para detecção de estenoses intracranianas moderadas-graves foi de 60%, 73%, 73% e 60%, respectivamente. Conclusões: Encontramos alta frequência de estenose arterial intracraniana entre os pacientes com AVCI agudo e AIT na nossa população, especialmente entre indivíduos portadores de hipertensão arterial sistêmica. A UTC é uma ferramenta não-invasiva que pode ser utilizada para investigação da doença moderada-grave com acurácia moderada quando comparada a AngioTC / Background: Intracranial atherosclerotic disease is a major cause of ischemic stroke in the world, but its prevalence seems to be underestimated in our population by the lack of studies in the area. The aim of this study was to describe the frequency and severity of intracranial stenosis in patients with acute ischemic stroke (AIS) or transient ischemic attack (TIA), using the transcranial color-coded sonography (TCCS). The secondary objective was to correlate the TCCS test results with the findings on CT angiography on the same patients. Methods: Prospective observational study that evaluated consecutive patients admitted with a diagnosis of ischemic stroke or TIA during the period February 2014 to December 2014. The initial evaluation consisted of collection of demographic, epidemiological and clinical data and then the patients underwent the examination TCCS through transtemporal and suboccipital windows, in order to assess the presence of intracranial stenosis. Intracranial stenosis was graded moderate (50-70%), severe (70-99%) and subocclusion/occlusion (>= 99%). The cases were considered symptomatic when there was an association between new symptoms and signs and a new infarct area on neuroimaging in the territory of the stenotic artery or when the neurological status corresponded to the territory of that artery. Patients who had TCCS and intracranial angiography in their assessment were blindly compared for the degree of intracranial stenosis following the same classification. Results: We evaluated 271 patients with diagnosis of acute ischemic stroke and TIA (149 men, mean age 65.8 ± 12.5), 263 (97%) underwent examination of intracranial circulation, with the TCCS held in 168 cases (61.9%). Only 25 individuals (14.9%) were excluded due to insufficient transtemporal window. Among the 143 patients who could be evaluated properly by transcranial ultrasound, the prevalence of intracranial arterial stenosis was 38.5% (55 cases); with 25,2% symptomatic cases. The average age of patients was 64 ± 11 years, 26.9% were white and 29.4% hypertensive. Patients with intracranial stenosis had higher scores on the NIHSS: 10 (IR 4-19) vs 6 (IR 3- 13), higher levels of systolic blood pressure at entry: 160 (IR 145-170) vs 140 (IR 130 - 155) and lower HDL rates: 32 (IR 27-39) vs 36 (IR 30-45). After multivariate analysis, the risk factor independently associated with intracranial stenosis was systemic arterial hypertension at admission (p = 0.006). In the 83 patients with both tests, the sensitivity, specificity, positive predictive value and negative predictive value of TCCS compared to CT angiography for detection of intracranial stenosis moderate-severe was 60%, 73%, 73% e 60%, respectively, Conclusions: We found a high frequency of intracranial artery stenosis in patients with acute ischemic stroke and TIA in our population, especially among individuals with hypertension. TCCS is a non-invasive tool that can be used to study moderate-severe disease with moderate accuracy compared to CT angiography

Introdução:O Forame Oval Patente (FOP) é a comunicação direita-esquerda (CDE) ou shunt direita-esquerda (SDE) mais comum e frequentemente encontrada em adultos jovens com Acidente Vascular Cerebral (AVC) relacionado ao mecanismo de embolia paradoxal. A Ecocardiografia Transesofágia (ETE) é considerada o padrão para visualização direta do FOP. O Doppler Transcraniano com o teste de microbolhas é frequentemente usado para detectar CDE com boa correlação com o ETE para o diagnóstico de FOP. Mais recentemente, a Ultrassonografia Transcraniana Colorida (TCCS) com inclusão do modo-B e fluxo de cor tem superado o DTC (que é realizado \"as cegas\") em muitas aplicações clínicas mas a acurácia do TCCS para a detecção de CDE e FOP não tem sido sistematicamente avaliada. Objetivo: Determinar se o TCCS é uma ferramenta acurada para identificar tanto FOP quanto CDE. Métodos: Foram recrutados 106 pacientes prospectivamente com Acidente Vascular Cerebral Isquêmico menores de 55 anos admitidos na Unidade de Emergência do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (HCFMRP). Os pacientes foram submetidos aos exames de ETE, DTC e TCCS e todos os exames incluíram a técnica do teste de microbolhas. Os examinadores foram cegos para os resultados desses exames e foi calculado a concordância Kappa de Cohen inter-examinadores para o TCCS e DTC. A acurácia para o TCCS foi calculada em comparação ao ETE. Resultados: Foram detectados CDE em 54 (50.9%) dos pacientes (idade média 43.9 ± 8.2 anos) com Kappa de Cohen de 0.92 (IC 95% 0.78-1.0) quando realizados TCCS e TCD. TEE e TCSS foram positivos em 23/98 (23.4%) e ETE negative em 20/98 (20.4%). Em 30 (28.3%) o ETE revelou FOP. O TCSS teve uma sensibilidade de 88.4%(IC 95% 0.68-0.97) e especificidade de 72.2%(IC 95% 0.60-0.81) e uma razão de verossimilhança positive de 3.18 (IC 95% 2.14-4.73) para o diagnóstico de FOP. Conclusão: TCCS e DTC tiveram excelente concordância. TCCS tem uma boa acurácia para a detecção de FOP e CDE em pacientes jovens com Acidente Vascular Isquêmico / Introduction: Patent Foramen Ovale (PFO) is the most common right-to-left shunt (RLS) and is often found in young patients with stroke related to paradoxical embolism. ContrastEnhanced Transesophageal Echocardiography (TEE) is considered a gold standard to visualize PFO. Transcranial Doppler (TCD) with bubble test is often used to detect RLS with good correlation to TEE for the diagnostic of PFO. More recently, Transcranial Color Coded Sonography (TCCS) which included B-mode and color coded imaging has overcome blind TCD in many clinical applications but the accuracy of TCCS for detection of RLS and PFO has not been systematically evaluated. Hypothesis: To determine if the TCCS is an accurate tool to identify both PFO and RLS. Methods: We investigate 106 patients with ischemic stroke under 55 years-old admitted from 2012 to 2014 in a tertiary academic hospital. Patients were evaluated with TEE, TCD and TCCS, and all exams included a saline bubble test. The examiners were blinded for the other tests results. Kappa agreement was calculated inter-examiners for TCCS and TCD. Accuracy of TCCS was calculated in comparison to TEE. Results: We detected a RLS in 54 (50.9%) patients (age mean 43.9 ± 8.2) with kappa agreement 0.92 (95%CI 0.78-1.0) when performed TCCS and TCD. TEE and TCSS were positive in 23/98 (23.4%) and TEE did not reveal contrast in 20/98 (20.4%). In 30 (28.3%) patients only TEE revealed a PFO. TCSS had a sensitivity of 88.4% (95%CI 0.68-0.97), specificity of 72.2% (95%CI 0.60-0.81) and positive likelihood ratio of 3.18 (2.14-4.73) of the diagnosis of PFO. Conclusion: TCCS and TCD had an excellent agreement. TCCS has a good accuracy for the detection of PFO and RLS in young patients with stroke