We prospectively evaluated 30 consecutive patients with echo-enhanced transcranial color-coded duplexsonography (TCCD) and correlative transfemoral digital subtraction angiography to assess the diagnostic efficacy of echo-enhanced TCCD for evaluation of collateral pathways through the circle of Willis in patients with limited acoustic bone windows and critical symptomatic carotid disease. Echo-enhanced TCCD detected collateral blood flow through the anterior communicating artery in 16 of 18 patients (sensitivity 89%, 95% CI 65–99%) and was false positive in one out of 12 patients without collateral flow (specificity 92%, 95% CI 59–100%). For the posterior communicating artery, sensitivity was 11/14 (79%, 95% CI 49–95%) and specificity was 15/16 (94%, 95% CI 70–100%). Echo-enhanced TCCD enables to study collateral blood flow through the communicating arteries of the circle of Willis with high sensitivity and specificity in patients with obstructions of the internal carotid artery and limited acoustic bone windows. / Dieser Beitrag ist mit Zustimmung des Rechteinhabers aufgrund einer (DFG-geförderten) Allianz- bzw. Nationallizenz frei zugänglich.

Thirty-four patients with acute hemispheric ischemic strokes underwent both CT angiography and contrast-enhanced transcranial color-coded duplexsonography (TCCD) to study the effectiveness of the combined noninvasive techniques for evaluation of the circle of Willis. In 3/34 patients, CT angiography and contrast-enhanced TCCD demonstrated middle cerebral artery (MCA) occlusion, in 5 others MCA stenosis. A severe posterior cerebral artery stenosis was missed by CT angiography. In 8 patients, contrast-enhanced TCCD failed because of poor bone windows. In these patients, CT angiography was normal. CT angiography and contrast-enhanced TCCD are complementary noninvasive diagnostic tools. Disagreements between the diagnostic findings of these methods still need further evaluation by digital subtraction angiography. / Dieser Beitrag ist mit Zustimmung des Rechteinhabers aufgrund einer (DFG-geförderten) Allianz- bzw. Nationallizenz frei zugänglich.

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Transkranielle Elektrostimulation (tES) beschreibt eine Gruppe von Hirnstimulationstechniken, die einen schwachen elektrischen Strom über zwei nicht-invasiv am Kopf angebrachten Elektroden applizieren. Handelt es sich dabei um einen Gleichstrom, spricht man von transkranieller Gleichstromstimulation, auch tDCS abgekürzt. Die allgemeine Zielstellung aller Hirnstimulationstechniken ist Hirnfunktion durch ein Verstärken oder Dämpfen von Hirnaktivität zu beeinflussen. Unter den Stimulationstechniken wird die transkranielle Gleichstromstimulation als ein adjuvantes Werkzeug zur Unterstützung der mikroskopischen Reorganisation des Gehirnes in Folge von Lernprozessen und besonders der Rehabilitationstherapie nach einem Schlaganfall untersucht. Aktuelle Herausforderungen dieser Forschung sind eine hohe Variabilität im erreichten Stimulationseffekt zwischen den Probanden sowie ein unvollständiges Verständnis des Zusammenspiels der der Stimulation zugrundeliegenden Mechanismen. Als Schlüsselkomponente für das Verständnis der Stimulationsmechanismen wird das zwischen den Elektroden im Kopf des Probanden aufgebaute elektrische Feld erachtet. Einem grundlegenden Konzept folgend wird angenommen, dass Hirnareale, die einer größeren elektrischen Feldstärke ausgesetzt sind, ebenso einen höheren Stimulationseffekt erfahren. Damit kommt der Positionierung der Elektroden eine entscheidende Rolle für die Stimulation zu. Allerdings verteilt sich das elektrische Feld wegen des heterogenen elektrischen Leitfähigkeitsprofil des menschlichen Kopfes nicht uniform im Gehirn der Probanden. Außerdem ist das Verteilungsmuster auf Grund anatomischer Unterschiede zwischen den Probanden verschieden. Die triviale Abschätzung der Ausbreitung des elektrischen Feldes anhand der bloßen Position der Stimulationselektroden ist daher nicht ausreichend genau für eine zielgerichtete Stimulation. Computerbasierte, biophysikalische Simulationen der transkraniellen Elektrostimulation ermöglichen die individuelle Approximation des Verteilungsmusters des elektrischen Feldes in Probanden basierend auf deren medizinischen Bildgebungsdaten. Sie werden daher zunehmend verwendet, um tDCS-Anwendungen zu planen und verifizieren, und stellen ein wesentliches Hilfswerkzeug auf dem Weg zu individualisierter Schlaganfall-Rehabilitationstherapie dar. Softwaresysteme, die den dahinterstehenden individualisierten Verarbeitungsprozess erleichtern und für ein breites Feld an Forschern zugänglich machen, wurden in den vergangenen Jahren für den Anwendungsfall in gesunden Erwachsenen entwickelt. Jedoch bleibt die Simulation von Patienten mit krankhaftem Hirngewebe und strukturzerstörenden Läsionen eine nicht-triviale Aufgabe. Daher befasst sich das hier vorgestellte Projekt mit dem Aufbau und der praktischen Anwendung eines Arbeitsablaufes zur Simulation transkranieller Elektrostimulation. Dabei stand die Anforderung im Vordergrund medizinische Bildgebungsdaten insbesondere neurologischer Patienten mit krankhaft verändertem Hirngewebe verarbeiten zu können. Der grundlegende Arbeitsablauf zur Simulation wurde zunächst für gesunde Erwachsene entworfen und validiert. Dies umfasste die Zusammenstellung medizinischer Bildverarbeitungsalgorithmen zu einer umfangreichen Verarbeitungskette, um elektrisch relevante Strukturen in den Magnetresonanztomographiebildern des Kopfes und des Oberkörpers der Probanden zu identifizieren und zu extrahieren. Die identifizierten Strukturen mussten in Computermodelle überführt werden und das zugrundeliegende, physikalische Problem der elektrischen Volumenleitung in biologischen Geweben mit Hilfe numerischer Simulation gelöst werden. Im Verlauf des normalen Alterns ist das Gehirn strukturellen Veränderungen unterworfen, unter denen ein Verlust des Hirnvolumens sowie die Ausbildung mikroskopischer Veränderungen seiner Nervenfaserstruktur die Bedeutendsten sind. In einem zweiten Schritt wurde der Arbeitsablauf daher erweitert, um diese Phänomene des normalen Alterns zu berücksichtigen. Die vordergründige Herausforderung in diesem Teilprojekt war die biophysikalische Modellierung der veränderten Hirnmikrostruktur, da die resultierenden Veränderungen im Leitfähigkeitsprofil des Gehirns bisher noch nicht in der Literatur quantifiziert wurden. Die Erweiterung des Simulationsablauf zeichnete sich vorrangig dadurch aus, dass mit unsicheren elektrischen Leitfähigkeitswerten gearbeitet werden konnte. Damit war es möglich den Einfluss der ungenau bestimmbaren elektrischen Leitfähigkeit der verschiedenen biologischen Strukturen des menschlichen Kopfes auf das elektrische Feld zu ermitteln. In einer Simulationsstudie, in der Bilddaten von 88 Probanden einflossen, wurde die Auswirkung der veränderten Hirnfaserstruktur auf das elektrische Feld dann systematisch untersucht. Es wurde festgestellt, dass sich diese Gewebsveränderungen hochgradig lokal und im Allgemeinen gering auswirken. Schließlich wurden in einem dritten Schritt Simulationen für Schlaganfallpatienten durchgeführt. Ihre großen, strukturzerstörenden Läsionen wurden dabei mit einem höheren Detailgrad als in bisherigen Arbeiten modelliert und physikalisch abermals mit unsicheren Leitfähigkeiten gearbeitet, was zu unsicheren elektrischen Feldabschätzungen führte. Es wurden individuell berechnete elektrische Felddaten mit der Hirnaktivierung von 18 Patienten in Verbindung gesetzt, unter Berücksichtigung der inhärenten Unsicherheit in der Bestimmung der elektrischen Felder. Das Ziel war zu ergründen, ob die Hirnstimulation einen positiven Einfluss auf die Hirnaktivität der Patienten im Kontext von Rehabilitationstherapie ausüben und so die Neuorganisierung des Gehirns nach einem Schlaganfall unterstützen kann. Während ein schwacher Zusammenhang hergestellt werden konnte, sind weitere Untersuchungen nötig, um diese Frage abschließend zu klären.:Kurzfassung Abstract Contents 1 Overview 2 Anatomical structures in magnetic resonance images 2 Anatomical structures in magnetic resonance images 2.1 Neuroanatomy 2.2 Magnetic resonance imaging 2.3 Segmentation of MR images 2.4 Image morphology 2.5 Summary 3 Magnetic resonance image processing pipeline 3.1 Introduction to human body modeling 3.2 Description of the processing pipeline 3.3 Intermediate and final outcomes in two subjects 3.4 Discussion, limitations & future work 3.5 Conclusion 4 Numerical simulation of transcranial electric stimulation 4.1 Electrostatic foundations 4.2 Discretization of electrostatic quantities 4.3 The numeric solution process 4.4 Spatial discretization by volume meshing 4.5 Summary 5 Simulation workflow 5.1 Overview of tES simulation pipelines 5.2 My implementation of a tES simulation workflow 5.3 Verification & application examples 5.4 Discussion & Conclusion 6 Transcranial direct current stimulation in the aging brain 6.1 Handling age-related brain changes in tES simulations 6.2 Procedure of the simulation study 6.3 Results of the uncertainty analysis 6.4 Findings, limitations and discussion 7 Transcranial direct current stimulation in stroke patients 7.1 Bridging the gap between simulated electric fields and brain activation in stroke patients 7.2 Methodology for relating simulated electric fields to functional MRI data 7.3 Evaluation of the simulation study and correlation analysis 7.4 Discussion & Conclusion 8 Outlooks for simulations of transcranial electric stimulation List of Figures List of Tables Glossary of Neuroscience Terms Glossary of Technical Terms Bibliography / Transcranial electric current stimulation (tES) denotes a group of brain stimulation techniques that apply a weak electric current over two or more non-invasively, head-mounted electrodes. When employing a direct-current, this method is denoted transcranial direct current stimulation (tDCS). The general aim of all tES techniques is the modulation of brain function by an up- or downregulation of brain activity. Among these, transcranial direct current stimulation is investigated as an adjuvant tool to promote processes of the microscopic reorganization of the brain as a consequence of learning and, more specifically, rehabilitation therapy after a stroke. Current challenges of this research are a high variability in the achieved stimulation effects across subjects and an incomplete understanding of the interplay between its underlying mechanisms. A key component to understanding the stimulation mechanism is considered the electric field, which is exerted by the electrodes and distributes in the subjects' heads. A principle concept assumes that brain areas exposed to a higher electric field strength likewise experience a higher stimulation. This attributes the positioning of the electrodes a decisive role for the stimulation. However, the electric field distributes non-uniformly across subjects' brains due to the heterogeneous electrical conductivity profile of the human head. Moreover, the distribution pattern is variable between subjects due to their individual anatomy. A trivial estimation of the distribution of the electric field solely based on the position of the stimulating electrodes is, therefore, not precise enough for a well-targeted stimulation. Computer-based biophysical simulations of transcranial electric stimulation enable the individual approximation of the distribution pattern of the electric field in subjects based on their medical imaging data. They are, thus, increasingly employed for the planning and verification of tDCS applications and constitute an essential tool on the way to individualized stroke rehabilitation therapy. Software pipelines facilitating the underlying individualized processing for a wide range of researchers have been developed for use in healthy adults over the past years, but, to date, the simulation of patients with abnormal brain tissue and structure disrupting lesions remains a non-trivial task. Therefore, the presented project was dedicated to establishing and practically applying a tES simulation workflow. The processing of medical imaging data of neurological patients with abnormal brain tissue was a central requirement in this process. The basic simulation workflow was first designed and validated for the simulation of healthy adults. This comprised compiling medical image processing algorithms into a comprehensive workflow to identify and extract electrically relevant physiological structures of the human head and upper torso from magnetic resonance images. The identified structures had to be converted to computational models. The underlying physical problem of electric volume conduction in biological tissue was solved by means of numeric simulation. Over the course of normal aging, the brain is subjected to structural alterations, among which a loss of brain volume and the development of microscopic alterations of its fiber structure are the most relevant. In a second step, the workflow was, thus, extended to incorporate these phenomena of normal aging. The main challenge in this subproject was the biophysical modeling of the altered brain microstructure as the resulting alterations to the conductivity profile of the brain were so far not quantified in the literature. Therefore, the augmentation of the workflow most notably included the modeling of uncertain electrical properties. With this, the influence of the uncertain electrical conductivity of the biological structures of the human head on the electric field could be assessed. In a simulation study, including imaging data of 88 subjects, the influence of the altered brain fiber structure on the electric field was then systematically investigated. These tissue alterations were found to exhibit a highly localized and generally low impact. Finally, in a third step, tDCS simulations of stroke patients were conducted. Their large, structure-disrupting lesions were modeled in a more detailed manner than in previous stroke simulation studies, and they were physically, again, modeled by uncertain electrical conductivity resulting in uncertain electric field estimates. Individually simulated electric fields were related to the brain activation of 18 patients, considering the inherently uncertain electric field estimations. The goal was to clarify whether the stimulation exerts a positive influence on brain function in the context of rehabilitation therapy supporting brain reorganization following a stroke. While a weak correlation could be established, further investigation will be necessary to answer that research question.:Kurzfassung Abstract Contents 1 Overview 2 Anatomical structures in magnetic resonance images 2 Anatomical structures in magnetic resonance images 2.1 Neuroanatomy 2.2 Magnetic resonance imaging 2.3 Segmentation of MR images 2.4 Image morphology 2.5 Summary 3 Magnetic resonance image processing pipeline 3.1 Introduction to human body modeling 3.2 Description of the processing pipeline 3.3 Intermediate and final outcomes in two subjects 3.4 Discussion, limitations & future work 3.5 Conclusion 4 Numerical simulation of transcranial electric stimulation 4.1 Electrostatic foundations 4.2 Discretization of electrostatic quantities 4.3 The numeric solution process 4.4 Spatial discretization by volume meshing 4.5 Summary 5 Simulation workflow 5.1 Overview of tES simulation pipelines 5.2 My implementation of a tES simulation workflow 5.3 Verification & application examples 5.4 Discussion & Conclusion 6 Transcranial direct current stimulation in the aging brain 6.1 Handling age-related brain changes in tES simulations 6.2 Procedure of the simulation study 6.3 Results of the uncertainty analysis 6.4 Findings, limitations and discussion 7 Transcranial direct current stimulation in stroke patients 7.1 Bridging the gap between simulated electric fields and brain activation in stroke patients 7.2 Methodology for relating simulated electric fields to functional MRI data 7.3 Evaluation of the simulation study and correlation analysis 7.4 Discussion & Conclusion 8 Outlooks for simulations of transcranial electric stimulation List of Figures List of Tables Glossary of Neuroscience Terms Glossary of Technical Terms Bibliography

Thirty-four patients with acute hemispheric ischemic strokes underwent both CT angiography and contrast-enhanced transcranial color-coded duplexsonography (TCCD) to study the effectiveness of the combined noninvasive techniques for evaluation of the circle of Willis. In 3/34 patients, CT angiography and contrast-enhanced TCCD demonstrated middle cerebral artery (MCA) occlusion, in 5 others MCA stenosis. A severe posterior cerebral artery stenosis was missed by CT angiography. In 8 patients, contrast-enhanced TCCD failed because of poor bone windows. In these patients, CT angiography was normal. CT angiography and contrast-enhanced TCCD are complementary noninvasive diagnostic tools. Disagreements between the diagnostic findings of these methods still need further evaluation by digital subtraction angiography. / Dieser Beitrag ist mit Zustimmung des Rechteinhabers aufgrund einer (DFG-geförderten) Allianz- bzw. Nationallizenz frei zugänglich.

Die Alkoholsucht ist ein global verbreitetes Phänomen und kennzeichnet sich durch eine Transition von kontrolliertem zu zwanghaftem Alkoholkonsum.Die Tendenz, einem neutralen Reiz eine Anreizwirkung zuzuschreiben, ist individuell unterschiedlich und stellt einen Risikofaktor für die Entwicklung einer Abhängigkeit dar.Zur Entwicklung spezifischer Präventionsstrategien ist ein besseres Verständnis der Zusammenhänge zwischen der Anreizsalienz und Alkoholabhängigkeit erforderlich.Der Übergang von mäßigem zu zwanghaftem Alkoholkonsum wurde durch das Modell des Alkoholentzugseffekts simuliert, das den menschlichen Alkoholrückfall nachahmt.Die Ratten erhielten freiwilligen Zugang zu verschieden Alkohollösungen mit wiederholten Deprivations- und Alkoholphasen.Die Ratten durchliefen zusätzlich den Pavlovian Conditioned Approach getestet, welcher die individuellen Tendenzen auf einen bedingten Reiz/Belohnung quantifiziert.Während des letzten ADE-Zyklus wurde mit Geschmacksverfälschung zwanghaftes Trinken ermittelt.Nach der Identifizierung zuverlässiger Prädiktoren für Suchtverhalten wurde präventive Neurostimulation durchgeführt, um die Tendenz der Tiere alkoholbezogenen Reizen eine motivationale Bedeutung beizumessen, zu beeinflussen, und die Manifestation eines Abhängigkeitsverhaltens zu verhindern. Weibchen tranken mehr Alkohol als Männchen und zeigten ST Verhalten im PavCA, während Männchen GT aufwiesen.Die Anwendung von transkranieller Gleichstromstimulation während PavCA führte zu mehr GT-Verhalten bei stimulierten Ratten.Frühe tDCS während des Trinkens hatte keinen Einfluss auf das akute und das Langzeit-Trinken. Die Ergebnisse zeigen eine komplexere Beziehung zwischen Anreizsalienz und Alkoholsucht und unterstreichen,individuelle Unterschiede und beide Geschlechter in der präklinischen Forschung zu berücksichtigen. / The consequences of alcohol dependence cause the global deaths of million people yearly.The ability of the environment can trigger dependent behavior and promote drinking.The tendency to attribute incentive salience to cues differs between subjects.By forming a cue-alcohol association, neutral cues receive motivational value,thereby predicting the likelihood of alcohol reward occurrence,known as Pavlovian learning.Understanding the relationship between incentive salience and alcohol addiction help inform treatment strategies.We study the relationship between incentive salience and alcohol addiction.The transition from moderate to compulsive alcohol intake can be captured by the alcohol deprivation effect rat model (mimics alcohol relapse in humans).Rats were given voluntary access to alcohol solutions with repeated abstinence/reintroduction phases.Further,rats were tested in the PavCA,which quantifies individual tendency toward a conditional cue and the reward, thus allowing to trace the process of attributing incentive salience to rewardcues.During the final ADE cycle,rats underwent a bitter taste adulteration test to assess for compulsive-like behavior.After identifying reliable predictors of addictive behavior,preventive tDCS was performed to influence the tendency of animals to attach motivational importance to alcohol-related stimuli,and to prevent the manifestation of alcohol addictive behavior.Females drank more alcohol than males and exhibited more ST behavior in the PavCA, whereas males showed GT behavior.PavCA phenotypes emerged early and remained stable.The application of tDCS during PavCA results in high GT numbers in stimulated rats.Early tDCS on drinking does not affect acute or long-term drinking.Our findings indicate a complex relationship between incentive salience and alcohol addiction and emphasize the importance of considering individual differences and both sexes in preclinical research.

Dopamin und Acetylcholin sind wichtige neuromodulatorische Substanzen im menschlichen zentralen Nervensystem mir einem starken Einfluß auf Neuroplastizität. Der spezifische Einfluß dieser Substanzen auf Neuroplastizität wird durch verschiedene Faktoren, unter anderem Dosisabhängigkeit, Hintergrundaktivität neuronaler Netze und Subrezeptorspezifität determiniert. In dieser Dissertation haben wir den dosis- und subrezeptorabhängigen Effekt des cholinergen und dopaminergen Systems auf Neuroplastizität des menschlichen motorischen Kortex untersucht. Transkranielle Gleichstromstimulation (tDCS) und gepaarte assoziative Stimulation (PAS) stellen nicht-invasive Hirnstimulationstechniken dar, die die Erzeugung von Neuroplastizität beim Menschen ermöglichen. Wir haben in unseren Studien tDCS zur Erzeugung nicht-fokaler und PAS zur Erzeugung fokaler synapsenspezifischer Plastizität im motorischen Kortex von gesunden Probanden eingesetzt. In der ersten Studie konnten wir zeigen, daß die Aktivierung nikotinischer Rezeptoren einen fokussierenden Effekt auf fazilitatorische Plastizität hatte, inhibitorische Plastizität aber unabhängig von ihrer Fokalität verhinderte. Somit hat die Aktivierung nikotinerger Rezeptoren ähnliche Effekte wie globale cholinerge Aktivierung auf fazilitatorische, aber differente Effekte auf inhibitorische Plastizität. In der zweiten Studie untersuchten wir die dosisabhängigen Auswirkungen der Dopamin-Vorläufersubstanz l-Dopa auf Neuroplastizität. Bei mittlerer Dosis von l-Dopa war fokale Plastizität unverändert, wohingegen niedrige und hohe Dosen von l-Dopa die Induktion von Plastizität verhinderten. Die Ergebnisse zeigen somit einen klaren nicht-linearen dosisabhängigen Effekt. Aus den Ergebnissen dieser Studien kann geschlossen werden, daß Neuromodulatoren Plastizität im motorischen Kortex des Menschen relevant beeinflussen. Diese Effekte sind Subrezeptor- und Dosis-abhängig.

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