Nous avons optimisé des liposomes thermosensibles, encapsulant un principe actif anticancéreux, le 5-Fluorouracile (5-FU), afin de déclencher sa libération par une hyperthermie locale modérée (39-42°C) induite par des ultrasons focalisés. L'hyperthermie sera appliquée au niveau de la tumeur, afin d'améliorer l’efficacité thérapeutique et de réduire la toxicité systémique. Les liposomes ont été formulés par hydratation du film lipidique en mélangeant la 1,2-dipalmitoyl-sn-glycéro-3-phosphocholine (DPPC) pour sa thermosensibilité à 41,5 ± 0,5°C, le cholestérol (CHOL) pour favoriser la stabilité des liposomes vis-à-vis des composants du sang, et le 1,2-distéaroyl-sn-glycéro-3-phosphoéthanolamine-N-[méthoxy(polyéthylène glycol)-2000] (DSPE-PEG) pour assurer la furtivité de la formulation. Les expériences ont confirmé que les liposomes formulés à base de DPPC/CHOL/DSPE-PEG dans un ratio molaire 90 : 5 : 5 mol% sont thermosensibles. Des liposomes composés du même mélange lipidique dans un rapport 65 : 30 : 5 mol% ont été considérés comme contrôle négatif non thermosensible. L’optimisation de l’encapsulation passive du 5-FU a permis d’obtenir une efficacité d’encapsulation (5-FU encapsulé/5-FU total) de 13%, mais le 5-FU est très faiblement retenu (12%) dans la cavité aqueuse des liposomes du fait du gradient osmotique à la dilution. La rétention du 5-FU a été optimisée (93%) par la technique d’encapsulation active basée sur la complexation intraliposomale du 5-FU avec le complexe cuivre-polyéthylèneimine préalablement encapsulé dans les liposomes. Cette technique a également permis d’améliorer l’efficacité d’encapsulation d’un facteur trois environ (37%), avec un taux de charge (ratio final 5-FU/lipides, mole/mole) de 50% environ. Nous avons alors obtenu des liposomes thermosensibles d'un diamètre hydrodynamique de 65 nm et de charge de surface de -10 mV. Les liposomes non thermosensibles, ont été caractérisés par un diamètre hydrodynamique de 105 nm et une charge de surface de -4,9 mV. La libération du 5-FU déclenchée par une hyperthermie induite par des ultrasons focalisés a été mesurée in vitro. En réponse à une hyperthermie de 42°C, les liposomes thermosensibles libèrent 68% de leur contenu, au bout de 10 min, alors que les liposomes non thermosensibles en libèrent moins de 20%. En outre, la cytotoxicité des liposomes encapsulant le complexe 5-FU-cuivre-polyéthylèneimine a été évaluée vis-à-vis de la lignée cellulaire HT-29 du carcinome colorectal humain. Les résultats ont révélé que les lipides à une concentration de 800 µM ne sont pas cytotoxiques (80% de viabilité). De plus, la complexation du 5-FU n’influence pas sa cytotoxicité ce qui prouve que la toxicité provient du 5-FU et non des excipients. En revanche, l’encapsulation du complexe 5-FU-cuivre-polyéthylèneimine dans les liposomes induit une diminution de la concentration inhibitrice médiane de 115 (solution du complexe) à 49 µM environ, corrélée à leur internalisation cellulaire. La pharmacocinétique chez des souris porteuses d’un modèle de tumeur colorectale HT-29 xénogreffée a montré que les liposomes permettent de prolonger d’un facteur 1,4 la demi-vie plasmatique de distribution du 5-FU. De plus, les aires sous la courbe des concentrations plasmatiques sur 24 h sont 1,9 et 2,9 fois plus élevées lorsque le 5-FU est administré sous forme de liposomes thermosensibles et non thermosensibles, respectivement, par rapport à la solution de 5-FU. Enfin, les liposomes non thermosensibles augmentent significativement d'un facteur 2 l'accumulation du 5-FU dans la tumeur par rapport à la solution de 5-FU. En conclusion, les liposomes thermosensibles développés présentent un fort intérêt pour une application thérapeutique en combinaison avec des ultrasons focalisés. / We optimized thermosensitive liposomes encapsulating an anticancer drug, 5-Fluorouracil (5-FU), in order to trigger the release upon focused ultrasound-mediated mild hyperthermia at the tumor. This approach would improve drug efficacy and would lower side effects. Liposomes were prepared by the lipid hydration method by mixing 1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphocholine (DPPC) for its temperature sensitivity at 41.5 ± 0.5°C, cholesterol (CHOL) to promote liposome stability towards blood components, and 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine-N-[methoxy(polyethylene glycol)-2000] (DSPE-PEG) to confer stealthiness to the formulation. The experiments confirmed that the liposomes formulated with DPPC/CHOL/DSPE-PEG in a molar ratio 90:5:5 mol% are thermosensitive, while liposomes composed of the same lipid mixture in a ratio 65:30:5 mol% were considered non thermosensitive negative control. The optimization of passive encapsulation of 5-FU yielded an encapsulation efficacy (encapsulated 5-FU/total 5-FU) of 13%. 5-FU was, however, very weakly retained (12%) in the aqueous core of liposomes following dilution due to the generation of an osmotic gradient. The retention of 5-FU has been optimized (93%) by the active encapsulation technique based on the intraliposomal complexation of 5FU with copper-polyethylenimine complex encapsulated beforehand into liposomes. This technique also improved 5-FU encapsulation efficacy by 3-fold (37%), yielding a loading efficiency (final drug/lipid ratio, mol/mol) of approximately 50%. The resulting thermosensitive liposomes and non thermosensitive liposomes have a hydrodynamic diameter and a surface charge around 65 nm and -10 mV, and 105 nm and -4.9 mV, respectively. Heat-triggered drug delivery was evaluated using focused ultrasound, and showed a release of 68% of the encapsulated 5-FU from thermosensitive liposomes, within 10 min, whereas release remained below 20% for the non thermosensitive formulation. Furthermore, the cytotoxicity of 5-FU-copper-polyethylenimine complex-loaded liposomes towards HT-29 human colorectal carcinoma cell line was evaluated. Results revealed that lipids at a concentration of 800 µM are not cytotoxic (80% viability). Moreover, 5-FU complexation has no impact on its cytotoxic activity, disclosing that liposomes toxicity arose from 5-FU and not from the excipients. Nevertheless, 5-FU-copper-polyethylenimine complex-loaded liposomes exhibited a lower half maximal inhibitory concentration of 49 µM compared to 115 µM for complex solution. This enhancement of cytotoxicity was attributed to the cellular internalization of liposomes. Pharmacokinetics in mice bearing HT-29 xenograft tumor showed that liposomes can extend the plasma distribution half-life of 5-FU by a factor 1.4. Furthermore, areas under the concentration-time curve over 24 h were higher by 1.9- and 2.9-fold when the drug was encapsulated into thermosensitive and non thermosensitive liposomes, respectively, compared to free 5-Fluorouracil. Finally, non thermosensitive liposomes significantly increased 5-FU accumulation in tumor by 2-fold, compared to 5-FU solution. In conclusion, these 5-FU-loaded thermosensitive liposomes represent valuable carriers to investigate the therapeutic efficacy following focused ultrasound-mediated heat application.

La commande à transmissions événementielles est une approche dans laquelle les instants de transmission sont définis selon un critère dépendant de l'état du système et non plus d'une horloge à l'instar des implantations périodiques. Dans cette thèse, nous nous concentrons sur la synthèse de telles lois de commande par retour de sortie. Les contributions sont les suivantes : (i) nous proposons une méthode de synthèse dite par émulation pour des systèmes non linéaires; (ii) nous présentons une méthode de synthèse jointe de la loi de commande et de la condition de déclenchement pour les systèmes linéaires; (iii) nous nous intéressons au cas de systèmes non linéaires singulièrement perturbés et nous construisons le contrôleur à partir d’approximation de la dynamique lente uniquement. / Event-triggered control is a sampling paradigm in which the sequence of transmission instants is determined based on the violation of a state-dependent criterion and not a time-driven clock. In this thesis, we deal with event-triggered output-based controllers to stabilize classes of nonlinear systems. The contributions of the presented material are threefold: (i) we stabilize a class of nonlinear systems by using an emulation-based approach; (ii) we develop a co-design procedure to simultaneously design the output feedback law and the event-triggering condition for linear systems; (iii) we propose stabilizing event-triggered controllers for nonlinear systems whose dynamics have two-time scales (in particular, we only rely on the knowledge of an approximate model of the slow dynamics)

Les travaux réalisés dans le cadre de cette thèse ont pour objectif de proposer un langage de description temporelle pour des systèmes temps-réel et d’établir les conditions de leur ordonnançabilité sous l’algorithme Earliest Deadline First (EDF). Les langages de description temporelle permettent de spécifier le comportement temporel d’une application indépendamment de son comportement fonctionnel. Le programmeur déclare dans ces langages à quels instants précis doivent être déclenchées et terminées les activités du système. Cette gestion du temps, précise et explicite, apporte au système son caractère déterministe. Le langage proposé, Extended Timing Definition Language (E-TDL), étend des langages dirigés par le temps existants, en particulier Giotto et TDL, en introduisant un nouveau modèle de tâche donné par quatre paramètres : phase, pire temps d’exécution, temps d’exécution logique TEL (intervalle de temps séparant le lancement de la tâche et sa terminaison) et période. L’introduction de ce nouveau modèle de tâche nécessite de revisiter en particulier le problème de l’ordonnançabilité des tâches pour EDF. Cette thèse propose et développe une analyse basée sur la fonction de demande pour des ensembles de tâches décrites en E-TDL et s’exécutant en contexte monoprocesseur. Une condition nécessaire et suffisante est obtenue au travers d’une analyse précise des intervalles séparant les activations de tâches au sein de différents modules s’exécutant indépendamment et pouvant changer de mode à des instants prédéfinis. Une borne de la longueur des intervalles sur lesquels doit s’opérer la vérification est déterminée. Un outil mettant en œuvre cette analyse a été développé. / The goal of this research is to define a time-triggered language for modeling real-time systems and to provide the conditions for their schedulability under Earliest Deadline First (EDF). Time-triggered languages separate the functional part of applications from their timing definition. These languages permit to model the real-time system temporal behavior by assigning system activities to particular time instants. We propose a new time-triggered framework, Extended Timing Definition Language (E-TDL), that enhances the basic task model used in Giotto and TDL while keeping compositional and modular structure brought by the latter. An E-TDL task is characterized by: an offset, a worst case execution time, a Logical Execution Time (a time interval between task release and its termination) and a period. The schedulability analysis of the system based on this new task model should be, in particular for EDF, investigated. We develop, on the concept of the processor demand criterion, conditions for the feasibility of an E-TDL system running on a single CPU under EDF. A necessary and sufficient condition is obtained by considering the global schedules that are made up of execution traces occurring at the same time in distinct modules that are able to switch their modes at predefined instants. We estimate a maximal length of the interval on which the schedulability condition must be checked. A tool suite performing the schedulability analysis of the E-TDL systems is developed.

Neuronen sind erregbare Systeme. Ihre Antwort auf Anregungen oberhalb eines bestimmten Schwellwertes sind Pulse. Häufig wird die Pulserzeugung von verschiedenen Rückkopplungsmechanismen beeinflusst, die auf langsamen Zeitskalen agieren. Das kann zu Phänomenen wie Feuerraten-Adaptation, umgekehrter Feuerraten-Adaptation oder zum Feuern von Pulsen in Salven führen. Weiterhin sind Neuronen verschiedenen Rauschquellen ausgesetzt und wechselwirken mit anderen Neuronen, in neuronalen Netzen. Doch wie beeinflusst das Zusammenspiel von Rückkopplungsmechanismen, Rauschen und der Wechselwirkung mit anderen Neuronen die Pulserzeugung? Diese Arbeit untersucht, wie die Pulserzeugung in rauschgetriebenen erregbaren Systemen von langsamen Rückkopplungsmechanismen und der Wechselwirkung mit anderen erregbaren Systemen beeinflusst wird. Dabei wird die Pulserzeugung in drei Szenarien betrachtet: (i) in einem einzelnen erregbaren System, das um einen langsamen Rückkopplungsmechanismus erweitert wurde, (ii) in gekoppelten erregbaren Systemen und (iii) in stark gekoppelten salvenfeuernden Neuronen. In jedem dieser Szenarien wird die Pulsstatistik mit Hilfe von analytischen Methoden und Computersimulationen untersucht. Das wichtigste Resultat im ersten Szenario ist, dass das Zusammenspiel von einer stark anregenden Rückkopplung und Rauschen zu rauschkontrollierter Bistabilität führt. Das erlaubt es dem System zwischen verschiedenen Modi der Pulserzeugung zu wechseln. In (ii) wird die Pulserzeugung stark von der Wahl der Kopplungsstärken und der Anzahl der Verbindungen beeinflusst. Analytische Näherungen werden abgeleitet, die einen Zusammenhang zwischen der Anzahl der Verbindungen und der Pulsrate, sowie der Pulszugvariabilität herstellen. In (iii) wird festgestellt, dass eine hemmende Rückkopplung zu sehr unregelmäßigem Verhalten der isolierten Neuronen führt, wohingegen eine starke Kopplung mit dem Netzwerk ein regelmäßigeres Feuern von Salven hervorruft. / Neurons are excitable systems. Their responses to excitations above a certain threshold are spikes. Usually, spike generation is shaped by several feedback mechanisms that can act on slow time scales. These can lead to phenomena such as spike-frequency adaptation, reverse spike-frequency adaptation, or bursting. In addition to these, neurons are subject to several sources of noise and interact with other neurons, in the connected complexity of a neural network. Yet how does the interplay of feedback mechanisms, noise as well as interaction with other neurons affect spike generation? This thesis examines how spike generation in noise-driven excitable systems is influenced by slow feedback processes and coupling to other excitable systems. To this end, spike generation in three setups is considered: (i) in a single excitable system, which is complemented by a slow feedback mechanism, (ii) in a set of coupled excitable systems, and (iii) in a set of strongly-coupled bursting neurons. In each of these setups, the statistics of spiking is investigated by a combination of analytical methods and computer simulations. The main result of the first setup is that the interplay of strong positive (excitatory) feedback and noise leads to noise-controlled bistability. It enables excitable systems to switch between different modes of spike generation. In (ii), spike generation is strongly affected by the choice of the coupling strengths and the number of connections. Analytical approximations are derived that relate the number of connections to the firing rate and the spike train variability. In (iii), it is found that negative (inhibitory) feedback causes very irregular behavior of the isolated bursters, while strong coupling to the network regularizes the bursting.

The study undertook to explore the notion of stuckness within interpersonal and intrapersonal relationship dynamics. Stuckness has different presentations and can pertain to an individual’s’ inability to move beyond a particular challenge, or find resolution to one or more persistent problems. Alternatively, the stymied dynamic could manifest as a person becoming consistently highly activated or triggered. This has negative ramifications, within both interpersonal and intrapersonal relationships. Therapeutically, psychological stuckness is frequently encountered, and a lack of resolution of past trauma, is speculated as being a contributory factor. A qualitative, explorative research study was conducted over a period of one year, to collect data. The research design consisted of five case studies of participants who engaged in approximately one year of therapy. Participants were seen fortnightly, by a clinical psychologist, who is also the researcher of the study. The notes taken in the therapy sessions, as well as other qualitative methods, were utilised to collect the data. The data was analysed for themes formulated by the researcher, which themes correlated with the principles of the two schools of thought applied in the study. Logotherapy and somatic experiencing are the therapeutic interventions, which were included in the research method. These approaches were utilised in an endeavour to explore their efficacy, in resolving stuckness, speculated as being due to unprocessed trauma. Participation in the study was voluntary and boundaries of ethical codes, as well as values of psychotherapeutic therapy adhered to. There was no monetary exchange for the therapy received, and no costs incurred to the participants, in the research study. The presence of a long-standing persistent problem, or issue (stuckness) that had belied resolution, was the main criteria for inclusion in the study. The research explored the possible association between unresolved trauma, as well as various types of interpersonal, and intrapersonal stuckness. Impulsivity, explosive tempers, irrationality, emotionality and bizarre acting out behaviours, are some of the presentations, that the study speculated, as being due to unprocessed traumatic energy. A contribution of this research is that there is an absence of any prior studies conducted which explores stuckness and its correlation with unresolved trauma. In addition, no other research assessing the combined, top-down, and bottom-up efficacy of the therapeutic approaches of logotherapy and somatic experiencing were sourced. Payne, et al. (2015 b) state that they could not find evidence of more than five papers which provided case studies on somatic experiencing as a trauma intervention. The number of studies undertaken on somatic experiencing in general, is also significantly limited (Changaris, 2010; Samardzic, 2010). This adds to the value, meaning and purpose of this research, as it is a unique endeavour, motivated by the researcher’s intention to add more value to individuals’ lives, especially when the presenting problem, appears to be unfathomable stuckness. In an absence of any understanding for the reasons for such stuckness, these people may experience significant distress at being stymied, within the self, or in relation to others, as well as feel at a loss for any possible recourse. This study could prompt other researchers to conduct similar investigations, not only of the combined body-based, and cognitive psychotherapuetic interventions, but also of the link between stymied interpersonal, as well as intrapersonal relationship dynamics, and trauma. The application of a mind, body and soul approach in the study, through the inclusion of logotherapy, is also relevant. In reviewing the direction of psychological fields, one can detect that the trends are towards constructs such as meditation, enlightenment, consciousness, meaning, purpose, mindfulness, presence, and spiritual identity. Individuals are seeking more enlightenment, and want to explore more of the noetic dimension, which I believe psychotherapy has to include, in order to meet the needs of an evolving society. / Psychology / D.Phil. (Psychology)

La maladie de Parkinson (MP) est la deuxième maladie neurodégénérative la plus commune. Les symptômes principalement observés chez les patients atteints de la MP sont la rigidité, les tremblements, la bradykinésie et une instabilité posturale. Leur sévérité est souvent asymétrique. La cause principale de ces symptômes moteurs est la dégénérescence du circuit dopaminergique nigro-striatal qui mène à un débalancement d’activité du circuit cortico-striatal. Ce débalancement de circuits est le point essentiel de cette thèse. Dans les protocoles de recherche décrits ici, des patients atteints de la MP (avant et après une dose de levodopa) et des participants contrôles sains ont effectué des mouvements auto-initiés ou en réponse à des stimulis externes pendant que l’on mesurait leur activité cérébrale en imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf). Dans cette thèse, nous abordons et mettons en évidence quatre (4) points principaux. En première partie (chapitre 2), nous présentons un recensement de la littérature sur les cicruits cortico-striataux et cortico-cérébelleux dans la MP. En utilisant des méthodes de neuroimagerie, des changements d’activité cérébrale et cérébelleuse ont été observés chez les patients atteints de la MP comparés aux participants sains. Même si les augmentations d’activité du cervelet ont souvent été attribuées à des mécanismes compensatoires, nos résultats suggèrent qu’elles sont plus probablement liées aux changements pathophysiologiques de la MP et à la perturbation du circuit cortico-cérébelleux. En général, nous suggérons (1) que le circuit cortico-cérébelleux est perturbé chez les patients atteints de la MP, et que les changements d’activité du cervelet sont liés à la pathophysiologie de la MP plutôt qu’à des mécanismes compensatoires. En deuxième partie (chapitre 3), nous discutons des effets de la levodopa sur les hausses et baisses d’activité observés chez les patients atteints de la MP, ainsi que sur l’activité du putamen pendant les mouvements d’origine interne et externe. De nombreuses études en neuroimagerie ont montré une baisse d’activité (hypo-activité) préfrontale liée à la déplétion de dopamine. En revanche, l’utilisation de tâches cognitives a montré des augmentations d’activité (hyper-activité) corticale chez les patients atteints de la MP comparés aux participants sains. Nous avons suggéré précédemment que ces hypo- et hyper-activités des régions préfrontales dépendent de l’implication du striatum. Dans cette thèse nous suggérons de plus (2) que la levodopa ne rétablit pas ces hyper-activations, mais plutôt qu’elles sont liées à la perturbation du circuit méso-cortical, et aussi possiblement associées à l’administration de médication dopaminergique à long terme. Nous montrons aussi (3) que la levodopa a un effet non-spécifique à la tâche sur l’activité du circuit cortico-striatal moteur, et qu’elle n’a pas d’effet sur l’activité du circuit cortico-striatal cognitif. Nous montrons enfin (chapitre 4) que la levodopa a un effet asymétrique sur les mouvements de la main droite et gauche. À peu près 50% des patients atteints de la MP démontrent une asymétrie des symptômes moteurs, et ceci persiste à travers la durée de la maladie. Nos résultats suggèrent (4) que la levodopa pourrait avoir un plus grand effet sur les patrons d’activations des mouvements de la main la plus affectée. / Parkinson’s disease (PD) is the second most common neurodegenerative disease, mainly manifested by tremor, rigidity, bradykinesia and postural instability, and often an asymmetry of symptom severity of the left and right sides of the body. The depletion of dopamine of the nigrostriatal pathway is the primary cause of the motor symptoms observed in patients with PD, leading to an imbalance in basal-ganglia prefrontal circuits. In the protocols described here, patients with PD before and after levodopa administration and healthy participants performed self-initiated (SI) and externally triggered (ET) movements with the left and right hand during functional magnetic resonance imaging (fMRI). In the chapters of this thesis, we argue and provide evidence for four main points. The first portion (chapter 2) provides a literature review on cortico-striatal and cortico-cerebellar circuit disruption in PD. Using neuroimaging techniques, changes in cerebral and cerebellar activity have been observed in patients with PD compared with healthy participants. Although increases in activity in the cerebellum have often been interpreted as compensatory mechanisms, we provide evidence that they are more likely to be related to pathophysiological changes of the disease, and the disruption of the cortico- cerebellar circuit. In general, we argue (1) is that activity in the cerebellum is linked to the pathophysiology of PD. In the second section (chapter 3) we discuss the effect of levodopa on the patterns of cortical hypo- and hyper-activity in PD, as well as the activity of the putamen in SI and ET movements. Many studies have shown cortical hypo-activity in relation to nigrostriatal dopamine depletion. In contrast, some cognitive studies have also identified increases in cortical activity in patients with PD as compared with healthy control participants. We have previously suggested that cortical hypo- and hyper-activations depend on striatal recruitment. In this thesis, we further show that hyper-activations in the prefrontal cortex are not reestablished with levodopa administration. We suggest (2) that they are rather associated with mesocortical dopamine circuit dysfunction, and perhaps linked with long- term dopaminergic medication administration. Furthermore, we show (3) that levodopa has a non-task specific effect on the motor cortico-striatal loop, but does not affect the cognitive cortico-striatal circuit. Finally (chapter 4), we show that the effect of levodopa on movements of the left and right hands is not symmetrical. Previous studies have shown that in about 50% of patients, one side of the body is more severely affected, and this asymmetry persists throughout the duration of the disease. Our results suggest (4) that levodopa may have stronger effects on the cerebral hemodynamic patterns related to the movements of the more affected hand than on those of the less affected hand.

Die koronare Herzkrankheit (KHK) gehört zu den häufigsten Todesursachen in den westlichen Industrienationen. Die Diagnostik der Erkrankung hat somit großen Stellenwert in der Medizin. Akzeptierter Goldstandard zur Diagnostik einer KHK ist die Herzkatheteruntersuchung (HKU). Als nicht-invasive Alternative zur HKU hat sich in den letzten Jahren die Mehrzeilen-Computertomographie als zuverlässiges Verfahren für den KHK-Ausschluss bei mittlerer Vortestwahrscheinlichkeit etabliert. Ziel dieser Arbeit ist es, die diagnostischen Eigenschaften der prospektiv getriggerten mit der retrospektiv getriggerten CT-Koronarangiographie (CTCA) an einem 64-Zeilen Gerät in einem heterogenen Patientenkollektiv mit unterschiedlichen kardiovaskulären Erkrankungen (Verdacht auf Koronare Herzkrankheit, Aortenaneurysma, präoperativ zum Aortenklappenersatz oder zur Pulmonalvenenablation, zum Ausschluss eines Tumors oder Perikarditiden) in Genauigkeit, Bildqualität und ihrer Anwendbarkeit gegenüberzustellen und sie mit dem Referenzstandard, der HKU, zu vergleichen. In diese Studie wurden retrospektiv 77 Patienten eingeschlossen, die ein EKG-getriggertes kardiales CT erhielten. Wenn es möglich war, d.h. die Herzfrequenz <75/min, BMI <35 und ein Sinusrhythmus vorlag, wurde die prospektive EKG-getriggerte CTCA durchgeführt, alternativ kam die retrospektive EKG-getriggerte Technik zur Anwendung. Alle Segmente der Koronararterien, deren Lumendiameter ≥1.5mm betrug, wurden hinsichtlich Stenosen und Bildqualität analysiert und beurteilt. Die retrospektive EKG-getriggerte CTCA wurde bei 39 Patienten und die prospektive EKG-getriggerte CTCA bei 38 Patienten durchgeführt. Die mittlere Herzfrequenz (HF) betrug jeweils 69.5±9.1/min und 62.8±5.9/min. Bei der Detektion von Stenosen ≥50% zeigt die segment-(patienten-) basierte Betrachtung bei der retrospektiven EKG-getriggerten CTCA eine Sensitivität, Spezifität, positiven (PPV) und negativen prädiktiven Wert (NPV) von 97%, 98%, 71%, 100% (91%, 82%, 67%, 96%) und die prospektiv EKG-getriggerte CTCA 94%, 97%, 75%, 99% (93%, 96%, 93%, 96%). In der prospektiv EKG-getriggerten CTCA-Gruppe steigt die Sensitivität und der NPV bei Patienten mit einer HF ≤65/min. Gefäßspezifische Untersuchungen weisen bei der prospektiven Technik eine geringere diagnostische Aussagekraft bezüglich der rechten Koronararterie (RCA) auf, welche jedoch bei einer HF ≤65/min ansteigt. Die Bildqualität unterscheidet sich nicht signifikant in beiden Gruppen. Die Arbeit hat gezeigt, dass die prospektive EKG-getriggerte CTCA in einer heterogenen Patientenpopulation eine hohe diagnostische Genauigkeit und Bildqualität bei HF ≤65/min aufweist. Eine niedrige HF ist für die Beurteilung der RCA von besonderer Bedeutung.

Un évènement Natech est un accident TECHnologique provoqué par l’impact d’un aléa NAturel sur une installation industrielle. Cet accident peut porter atteinte à l’extérieur de l’emprise du site, aux personnes, aux biens ou à l’environnement. L’objectif de ce travail est de mettre au point une méthodologie pour l’analyse et la prévention du risque d’accidents technologiques induits par l’inondation (Natech inondation) d’un site industriel. La méthodologie repose, dans un premier temps, sur une étude des Retours d’Expériences. Il a été identifié que les accidents Natech sont imputables à un rejet de matières dangereuses sur des équipements dits critiques endommagés directement ou indirectement par les eaux d’inondation. Les rejets de matières dangereuses vont amener à trois types d’accidents (incendie, pollution, explosion). Dans un deuxième temps, la méthode MADS-MOSAR a été adaptée à l’application aux accidents Natech inondation. L’analyse a abouti à cinq scénarios génériques d’accident Natech inondation sous forme de cinq nœuds papillons. Une soixantaine de Mesures de Maîtrise de Risque de prévention et de protection ont été identifiées. La validation de la complétude et de la plausibilité des nœuds papillons génériques est effectuée, d’une part, à l’échelle du secteur d’activité de traitement de surface et, d’autre part, à l’échelle spécifique d’établissements industriels. Ce travail a abouti à un outil de diagnostic de la vulnérabilité d’une installation industrielle aux accidents Natech inondation, accompagné d’un catalogue de MMR. Enfin, ce diagnostic a été appliqué sur un site industriel afin d’évaluer son mode opératoire et de l’enrichir par l’expérimentation. / A Natech accident is the impact of a NAtural event on an industrial plant (such as an ICPE- Classified Installation for the Environmental Protection). The impact can trigger a TECHnological accident, damaging the vicinity of the industrial facility (inhabitants, their properties and the environment). The final objective of this work is to develop a risk analysis methodology for the prevention of technological accidents triggered by flooding of industrial facilities. Therefore, the work begins with an analysis of past technological accidents triggered by floods. Thus, it was identified that Natech accidents are the consequences of hazardous materials releases from critical equipment, which in turn are damaged directly and indirectly by flood waters. Depending on the type of hazardous substances released, three categories of technological accidents are observed (fire, pollution and explosion). Afterwards, a risk analysis methodology was developed. It is mainly based on the MADS-MOSAR method, which was modified in order to be adapted to the Natech issue. The analysis resulted in the identification of five generic scenarios of technological accidents triggered by floods that can occur within an industrial installation. These scenarios were represented using the bow-tie tool. Then, around sixty preventive and protective measures were identified. The validation of the elaborated scenarios was done, on one hand, in the surface treatment industrial sector and, on the other hand, in two specific industrial facilities. The validation phase helped to test the completeness and plausibility of the generic scenarios, as well as the relevance of the measures previously identified. Furthermore, the validated scenarios were used to develop a checklist helping operators to decrease the vulnerability of their industrial facilities to technological accidents triggered by floods, along with a catalog of preventive and protective measures. Finally, the tool was applied to an industrial installation in order to enhance it and test its relevance by operators.

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Cette thèse traite de systèmes embarqués contrôlés par un ensemble de processus périodiques non synchronisés. Chaque processus est activé quasi-périodiquement, c'est-à-dire périodiquement avec une gigue bornée. Les délais de communication sont également bornés. De tels systèmes réactifs, appelés 'quasi-périodiques', apparaissent dès que l'on branche ensemble deux processus périodiques. Dans la littérature, ils sont parfois qualifiés de systèmes distribués temps-réels synchrones. Nous nous intéressons aux techniques de conception et d'analyse de ces systèmes qui n'imposent pas de synchronisation globale. Les langages synchrones ont été introduits pour faciliter la conception des systèmes réactifs. Ils offrent un cadre privilégié pour programmer, analyser, et vérifier des systèmes quasi-périodiques. En s'appuyant sur une approche synchrone, les contributions de cette thèse s'organisent selon trois thématiques: vérification,implémentation, et simulation des systèmes quasi périodiques.Vérification: 'L'abstraction quasi-synchrone' est une abstraction discrète proposée par Paul Caspi pour vérifier des propriétés de sûreté des systèmes quasi-périodiques. Nous démontrons que cette abstraction est en général incorrecte et nous donnons des conditions nécessaires et suffisantes sur le graphe de communication et les caractéristiques temps-réel de l'architecture pour assurer sa correction. Ces résultats sont ensuite généralisés aux systèmes multi-périodiques.Implémentation: Les 'LTTAs' sont des protocoles conçus pour assurer l'exécution correcte d'une application sur un système quasi-périodique. Nous proposons d'étudier les LTTA dans un cadre synchrone unifié qui englobe l'application et les contrôleurs introduits par les protocoles. Cette approche nous permet de simplifier les protocoles existants, de proposer des versions optimisées, et de donner de nouvelles preuves de correction. Nous présentons également dans le même cadre un protocole fondé sur une synchronisation d'horloge pour comparer les performances des deux approches.Simulation: Un système quasi-périodique est un exemple de modèle faisant intervenir des caractéristiques temps-réels et des tolérances. Pour ce type de modèle non déterministe, nous proposons une 'simulation symbolique', inspirée des techniques de vérification des automates temporisés. Nous montrons comment compiler un modèle mêlant des composantes temps-réel non déterministes et des contrôleurs discrets en un programme discret qui manipule des ensembles de valeurs. Chaque trace du programme résultant capture un ensemble d'exécutions possibles du programme source. / In this thesis we study embedded controllers implemented as sets of unsynchronized periodic processes. Each process activates quasi-periodically, that is, periodically with bounded jitter, and communicates with bounded transmission delays. Such reactive systems,termed 'quasi-periodic', exist as soon as two periodic processes areconnected together. In the distributed systems literature they arealso known as synchronous real-time models. We focus on techniquesfor the design and analysis of such systems without imposing a globa lclock synchronization. Synchronous languages were introduced as domain specific languages for the design of reactive systems. They offer an ideal framework to program, analyze, and verify quasi-periodic systems. Based on a synchronous approach, this thesis makes contributions to the treatment of quasi-periodic systems along three themes: verification,implementation, and simulation.Verification: The 'quasi-synchronous abstraction' is a discrete abstraction proposed by Paul Caspi for model checking safety properties of quasi-periodic systems. We show that this abstractionis not sound in general and give necessary and sufficient conditionson both the static communication graph of the application and the real-time characteristics of the architecture to recover soundness. We then generalize these results to multirate systems.Implementation: 'Loosely time-triggered architectures' are protocols designed to ensure the correct execution of an application running on a quasi-periodic system. We propose a unified framework that encompasses both the application and the protocol controllers. This framework allows us to simplify existing protocols, propose optimized versions, and give new correctness proofs. We instantiate our framework with a protocol based on clock synchronization to compare the performance of the two approaches.Simulation: Quasi-periodic systems are but one example of timed systems involving real-time characteristics and tolerances. For such nondeterministic models, we propose a 'symbolic simulation' scheme inspired by model checking techniques for timed automata. We show how to compile a model mixing nondeterministic continuous-time and discrete-time dynamics into a discrete program manipulating sets of possible values. Each trace of the resulting program captures a set of possible executions of the source program.