Made available in DSpace on 2014-06-11T19:32:57Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2011-01-26Bitstream added on 2014-06-13T18:44:41Z : No. of bitstreams: 1 hoshiba_ma_dr_jabo.pdf: 2741697 bytes, checksum: c38099a374c12bb742a6cd32c49e5ee4 (MD5) / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado do Amazonas (FAPEAM) / Como estratégia para diminuir o alto índice de canibalismo na larvicultura do matrinxã, o uso do aminoácido essencial triptofano (Trp) parece promissor. O aminoácido é o precursor do neurotransmissor mono-amínico serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT) e sua taxa de biossíntese no encéfalo são limitadas pela disponibilidade desse aminoácido, que parece ser uma das principais limitações para a síntese de 5-HT. A ingestão aumentada de triptofano eleva o nível do aminoácido no encéfalo, resultando em biossíntese aumentada de 5-HT no encéfalo de peixes. Esse por sua vez, é um neurotransmissor que media uma ampla variedade de comportamentos (agressão, medo e estresse em várias espécies, assim como na relação das interações sociais em muitos animais) por ação no sistema nervoso central e periférico. Assim, o presente estudo utilizou um aminoácido promotor da serotonina (triptofano), um inibidor seletivo da recaptação do neurotransmissor (fluoxetina) e um inibidor da síntese da serotonina (PCPA – paraclorofenilalanina), para verificar seu papel na mediação do comportamento agressivo e no desenvolvimento e sobrevivência larval de matrinxã no período de 1 a 12 dias após a eclosão. O triptofano foi fornecido juntamente com a ração, já a fluoxetina e a paraclorofenilalanina foram dissolvidos na água. Esse estudo foi realizado em duas condições de temperatura de cultivo, ou seja, com temperatura controlada em uma faixa de variação estreita (26-28°C) e com temperaturas variando de 19 a 31°C. Os resultados obtidos permitiram concluir que o uso do triptofano como suplemento na ração, pode ser uma alternativa viável na criação de matrinxã, pois aumentou o crescimento e a sobrevivência da prole, exceto na concentração mais alta (2,96g/100g ração). O uso de fluoxetina também aumentou a sobrevivência da prole, com redução do canibalismo, no... / The use of tryptophan as a strategy to reduce cannibalism in matrinxã hatchery seems promising. This amino acid is a precursor of the neurotransmitter serotonin (5-hidroxy-triptamine, 5-HT) whose biosynthesis rate in brain is limited by the amino acid availability. The increased intake of tryptophan by brain elevates the amino acid concentration in tissue resulting in higher serotonin production in fish. Serotonin is involved in the control of several types of behavior (aggression, fear, stress and social interaction in many animals) through effect in central and peripheral nervous systems. The present study evaluated the effect of a serotonin synthesis promoter (tryptophan), a selective inhibitor of serotonin reuptake (fluoxetine) and a selective inhibitor of serotonin synthesis (PCPA – paraclorofenilalanine) on the control of the aggressive behavior and on early development of matrinxã up to 12 days after hatching. Tryptophan was offered in the diet, and fluoxetine and PCPA in immersion solutions. The study was performed in two rearing temperatures, controlled temperature (26-28°C) and natural temperature without control (19 a 31°C). The results showed that tryptophan might be an alternative in matrinxã rearing since it promoted growth and enhanced survival of progeny, except in the highest concentration tested (2.96g/100g diet). Fluoxetine also enhanced larvae survival, with cannibalism reduction. The highest concentration (5000 ppb fluoxetine/L) reduced growth. The immunohistochemistry showed that the serotoninergig system is already developed in larvae and is similar to that of the juvenile fish of the same species. The temperature variation affected negatively the biological responses tested in this study, suggesting to be a stressor for fish. The PCPA did not show responses that could demonstrate a biological pattern

A cistinose é uma desordem sistêmica de estocagem autossômica recessiva hereditária rara, causada pelo transporte deficiente de cistina através da membrana lisossomal.. O acúmulo excessivo de cistina dentro dos lisossomos leva à destruição tecidual por mecanismos ainda não totalmente compreendidos. O acúmulo de cistina no sistema nervoso central pode provocar sintomas neurológicos tais como: convulsões, tremores e retardo mental. A hipertriptofanemia é uma desordem metabólica rara, provavelmente causada por um bloqueio na conversão do triptofano a quinurenina, acumulando triptofano e alguns de seus metabólitos no plasma e tecidos dos pacientes. Os pacientes apresentam retardo mental leve a moderado com respostas afetivas exageradas, mudanças periódicas de humor, comportamento hipersexual, e ataxia, além de erosões cutâneas de hipersensibilidade e retardo no crescimento. A fenilcetonúria é um erro inato do metabolismo causado pela deficiência severa na atividade da enzima fenilalanina hidroxilase hepática que converte fenilalanina em tirosina. Esta doença é bioquimicamente caracterizada pelo acúmulo de fenilalanina e seus metabólitos, fenilpiruvato, fenillactato, fenilacetato, feniletilamina e O-hidroxifenilacetato no sangue e outros tecidos. Pacientes não tratados podem apresentar severo retardo mental e psicomotor e, em alguns pacientes, irritabilidade, movimentos despropositados, reflexos diminuídos dos tendões, convulsões, formação deficiente de mielina e microcefalia. Apesar de haver um consenso sobre o papel da fenilalanina no dano cerebral, os mecanismos pelos quais a fenilalanina é neurotóxica parece serem múltiplos e ainda pouco conhecidos. Estas 3 doenças: fenilcetonúria, hipertriptofanemia e cistinose são caracterizadas como Erros Inatos do Metabolismo. Os pacientes afetados por qualquer uma destas patologias apresentam uma característica clínica comum: o dano cerebral. Considerando que o metabolismo energético parece estar alterado nas três doenças e que a piruvatoquinase é uma enzima crucial para o metabolismo da glicose e liberação/armazenamento de energia para o cérebro, decidimos estudar o efeito dos três aminoácidos acumulados nestas doenças (fenilalanina, triptofano e cistina) sobre a atividade desta enzima em córtex cerebral de ratos, já que a alteração da atividade dessa enzima poderia contribuir para o dano cerebral característico nestes pacientes. Os estudos in vitro e in vivo mostraram que a o fenilalanina e o triptofano inibem a atividade da piruvtoquinase e que esta inibição pode pode ser prevenida por alanina. Quanto à cistina, os estudos in vitro mostraram que este aminoácido inibe a atividade da piruvatoquinase por dois mecanismos distintos, um dos quais parece envolver os grupos tiólicos da enzima e que pode ser prevenido e revertido pela cisteamina. Os estudos cinéticos sugeriram que a piruvatoquinase possui um sítio de ligação para aminoácidos (e talvez para alguns derivados de aminoácidos, como o fenilpiruvato) regulando a atividade da enzima. Se a inibição da atividade da piruvatoquinase também ocorrer nos pacientes afetados pelas doenças estudadas, é possível que medidas tais como a suplementação dietética de alanina e de glicose para os pacientes com fenilcetonúria e hipertriptofanemia e de cisteamina para os pacientes com cistinose, sejam benéficas. Entretanto, mais estudos são necessários antes de considerar o uso de tais medidas para os pacientes.

Nos seres humanos o triptofano é metabolizado por várias vias, produzindo compostos biologicamente importantes chamados quinureninas, serotonina, ácidos indólicos, compostos ácidos nicotínicos (niacina) e ácido quinolínico. Em condições normais, pouquíssimo triptofano aparece convertido em ácido nicotínico. Sabe-se que o acúmulo de triptofano e seus metabólitos está relacionado ao dano cerebral encontrado tanto na hipertriptofanemia quanto em doenças neurodegenerativas. Nesse trabalho, nós investigamos o efeito da administração de triptofano sobre vários parâmetros comportamentais no teste de campo aberto e de estresse oxidativo e o efeito de creatina e piruvato, sobre os efeitos do triptofano. Quarenta ratos Wistar, machos, de 60 dias, foram aleatoriamente divididos em 4 grupos: salina; triptofano; piruvato + creatina; triptofano + piruvato + creatina. Os animais receberam 3 injeções subcutâneas de triptofano (2 μmol/g peso corporal cada um em intervalos de 3 horas) e/ou piruvato (200 μg/g peso corporal 1 hora antes do triptofano) e/ou creatina (400 μg/g peso corporal 2 vezes por dia durante 5 dias antes do treino); os controles receberam solução salina (NaCl 0.85g%) nos mesmos volumes (30 μL/g peso corporal) das outras substâncias Uma vez que, a redução progressiva da atividade exploratória no campo aberto pode ser interpretada como um indicador de que os animais reconheceram e lembraram do ambiente nossos resultados mostram que o triptofano aumentou a atividade dos animais, sugerindo a redução da habilidade de habituação ao ambiente e um déficit de aprendizagem/memória causada por este aminoácido. O triptofano também induziu aumento de TBA-RS e a redução de sulfidrilas totais no hipocampo, indicando indução de estresse oxidativo. Os efeitos do triptofano no campo aberto e no estresse oxidativo, foram totalmente prevenidos pelo pré-tratamento com creatina mais piruvato, dois potentes antioxidantes, reforçando a hipótese de estresse oxidativo. Nossos achados, estão de acordo ao que pode ser observado em pacientes afetados pela hipertriptofanemia e doenças neurodegenerativas, ou em outras doenças em que ocorra o acúmulo de triptofano. É possível que o estresse oxidativo possa estar enolvido nos mecanismos que levar à lesão cerebral, sugerindo que a suplementação de creatina e piruvato poderia beneficiar os pacientes afetados por esses transtornos. Estudos adicionais serão necessários para compreensão de como o triptofano é causador de dano, se é pelo seu acúmulo ou pelo acúmulo de seus metabólitos. Além disso, também será necessária uma maior investigação para avaliar se a suplementação com creatina e piruvato é possível de ser recomendada à pacientes com hipertriptofanemia ou doenças degenerativas. / In human, tryptophan is metabolised by multiple pathways, producing several compounds, namely kynurenines, serotonin, indolic acids, nicotinic acid (niacin) compounds and quinolinic acid. Under normal conditions, very little tryptophan appears converted to nicotinic acid. It is known that the accumulation of tryptophan and its metabolites is related to brain damage associated with both hypertryptophanemia and neurodegenerative diseases. In this work, we investigated the effect of tryptophan administration on various parameters of behavior in the open field task and oxidative stress, and the effects of creatine and pyruvate, on the effect of tryptophan. Forty, sixty-day-old male Wistar rats, were randomly divided into 4 groups: saline; tryptophan; pyruvate + creatine; pyruvate + creatine. Animals received 3 subcutaneous injections of tryptophan (2 μmol/g body weight each one at 3 h of intervals) and/ or pyruvate (200 μg/g body weight 1 h before tryptophan) and/or 400 μg/g body weight twice a day for 5 days before tryptophan twice a day for 5 days before training; controls received saline solution (NaCl 0.85 g%) at the same volumes (30 μL/g body weight) than the other substances Since the progressive reduction of exploratory activity in open field ca be interpreted as an indicator that animals recognize and remember the environment ours results showed that tryptophan increased the activity of the animals, suggesting a reduction in the ability of habituation to the environment and a deficit in learning/memory caused by this amino acid. Tryptophan induced increase of TBA-RS and total sulfhydryls in the hippocampus, indicating induction of oxidative stress. The effects of tryptophan in the open field, and in oxidative stress were fully prevented by the combination of creatine plus pyruvate, two powerful antioxidants, reinforcing the idea of oxidative stress. In case these findings also occur in humans affected by hypertryptophanemia or other neurodegenerative disease in which tryptophan accumulates, it is feasible that oxidative stress may be involved in the mechanisms leading to the brain injury, suggesting that creatine and pyruvate supplementation could benefit patients affected by these disorders. Additional studies are needed to understand how tryptophan is causing damage if it is by is accumulation or accumulation of metabolites. In addition, further research is needed to assess whether supplementation with creatine and pyruvate can be recommended to patients with degenerative diseases or hipertriptophanemia.

A cistinose é uma desordem sistêmica de estocagem autossômica recessiva hereditária rara, causada pelo transporte deficiente de cistina através da membrana lisossomal.. O acúmulo excessivo de cistina dentro dos lisossomos leva à destruição tecidual por mecanismos ainda não totalmente compreendidos. O acúmulo de cistina no sistema nervoso central pode provocar sintomas neurológicos tais como: convulsões, tremores e retardo mental. A hipertriptofanemia é uma desordem metabólica rara, provavelmente causada por um bloqueio na conversão do triptofano a quinurenina, acumulando triptofano e alguns de seus metabólitos no plasma e tecidos dos pacientes. Os pacientes apresentam retardo mental leve a moderado com respostas afetivas exageradas, mudanças periódicas de humor, comportamento hipersexual, e ataxia, além de erosões cutâneas de hipersensibilidade e retardo no crescimento. A fenilcetonúria é um erro inato do metabolismo causado pela deficiência severa na atividade da enzima fenilalanina hidroxilase hepática que converte fenilalanina em tirosina. Esta doença é bioquimicamente caracterizada pelo acúmulo de fenilalanina e seus metabólitos, fenilpiruvato, fenillactato, fenilacetato, feniletilamina e O-hidroxifenilacetato no sangue e outros tecidos. Pacientes não tratados podem apresentar severo retardo mental e psicomotor e, em alguns pacientes, irritabilidade, movimentos despropositados, reflexos diminuídos dos tendões, convulsões, formação deficiente de mielina e microcefalia. Apesar de haver um consenso sobre o papel da fenilalanina no dano cerebral, os mecanismos pelos quais a fenilalanina é neurotóxica parece serem múltiplos e ainda pouco conhecidos. Estas 3 doenças: fenilcetonúria, hipertriptofanemia e cistinose são caracterizadas como Erros Inatos do Metabolismo. Os pacientes afetados por qualquer uma destas patologias apresentam uma característica clínica comum: o dano cerebral. Considerando que o metabolismo energético parece estar alterado nas três doenças e que a piruvatoquinase é uma enzima crucial para o metabolismo da glicose e liberação/armazenamento de energia para o cérebro, decidimos estudar o efeito dos três aminoácidos acumulados nestas doenças (fenilalanina, triptofano e cistina) sobre a atividade desta enzima em córtex cerebral de ratos, já que a alteração da atividade dessa enzima poderia contribuir para o dano cerebral característico nestes pacientes. Os estudos in vitro e in vivo mostraram que a o fenilalanina e o triptofano inibem a atividade da piruvtoquinase e que esta inibição pode pode ser prevenida por alanina. Quanto à cistina, os estudos in vitro mostraram que este aminoácido inibe a atividade da piruvatoquinase por dois mecanismos distintos, um dos quais parece envolver os grupos tiólicos da enzima e que pode ser prevenido e revertido pela cisteamina. Os estudos cinéticos sugeriram que a piruvatoquinase possui um sítio de ligação para aminoácidos (e talvez para alguns derivados de aminoácidos, como o fenilpiruvato) regulando a atividade da enzima. Se a inibição da atividade da piruvatoquinase também ocorrer nos pacientes afetados pelas doenças estudadas, é possível que medidas tais como a suplementação dietética de alanina e de glicose para os pacientes com fenilcetonúria e hipertriptofanemia e de cisteamina para os pacientes com cistinose, sejam benéficas. Entretanto, mais estudos são necessários antes de considerar o uso de tais medidas para os pacientes.

Made available in DSpace on 2016-12-08T16:24:18Z (GMT). No. of bitstreams: 1 PGCA14MA140.pdf: 91454 bytes, checksum: d7f6d38c8c463559f1c52096a57acd9b (MD5) Previous issue date: 2014-02-26 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / We describe the epidemiological, clinical signs and lesions of four outbreaks of acute pulmonary edema and emphysema in cattle (EEPAB) in the states of Santa Catarina and Paraná and its experimental reproduction of disease. Spontaneous disease occurred after transfer of mature cattle grazing and dry for another young and flourishing. All affected cattle were cows of the Dutch and Swiss brown races. The main clinical signs were dyspnea , labored abdominal breathing with the neck extended and mouth open and some had subcutaneous emphysema , besides the decrease in milk production and slow recovery or death . Necropsy findings were restricted to the lung which had dark red color, not collapsed, glossy and hipercriptante with marked interlobular emphysema. Histological lesions in the lung consisted mainly of alveolar and interlobular emphysema interspersed with areas of congestion and edema, hyaline degeneration of the wall of alveoli and infiltration of macrophages and eosinophils , moderate , diffuse . The experimental reproduction of the disease was performed in a beef with administration of 0.7 mg / kg / BW of L - Tryptophan orally in a single dose. The animal died on the seventh day of the experiment. The clinical signs and lesions were similar to those observed in naturally occurring disease / Descrevem-se os dados epidemiológicos, sinais clínicos e lesões de quatro surtos da doença do edema e enfisema pulmonar agudo de bovinos (EEPAB) nos estados de Santa Catarina e Paraná e sua reprodução experimental. A doença espontânea ocorreu após transferência de bovinos de pastagem madura e seca para outra jovem e viçosa. Todos os bovinos afetados eram vacas das raças holandês e pardo suíço. Os principais sinais clínicos foram dispnéia, respiração abdominal dificultosa com o pescoço estendido e boca aberta e alguns apresentavam enfisema subcutâneo, além de queda na produção de leite e morte ou recuperação lenta. Os achados de necropsia foram restritos ao pulmão o qual tinha coloração vermelho escuro, não colabado, de aspecto brilhante e hipercriptante com enfisema interlobular acentuado. As lesões histológicas no pulmão consistiam principalmente de enfisema alveolar e interlobular intercalado por áreas de congestão e edema, degeneração hialina da parede de alvéolos e infiltrado de macrófagos e eosinófilos, moderado, difuso. A reprodução experimental da doença foi realizada em um bovino, com administração de 0,7mg/kg/PV de L-Triptofano por via oral em dose única. O animal morreu no sétimo dia de experimento. Os sinais clínicos e lesões foram idênticos aos observados na doença espontânea

Nos seres humanos o triptofano é metabolizado por várias vias, produzindo compostos biologicamente importantes chamados quinureninas, serotonina, ácidos indólicos, compostos ácidos nicotínicos (niacina) e ácido quinolínico. Em condições normais, pouquíssimo triptofano aparece convertido em ácido nicotínico. Sabe-se que o acúmulo de triptofano e seus metabólitos está relacionado ao dano cerebral encontrado tanto na hipertriptofanemia quanto em doenças neurodegenerativas. Nesse trabalho, nós investigamos o efeito da administração de triptofano sobre vários parâmetros comportamentais no teste de campo aberto e de estresse oxidativo e o efeito de creatina e piruvato, sobre os efeitos do triptofano. Quarenta ratos Wistar, machos, de 60 dias, foram aleatoriamente divididos em 4 grupos: salina; triptofano; piruvato + creatina; triptofano + piruvato + creatina. Os animais receberam 3 injeções subcutâneas de triptofano (2 μmol/g peso corporal cada um em intervalos de 3 horas) e/ou piruvato (200 μg/g peso corporal 1 hora antes do triptofano) e/ou creatina (400 μg/g peso corporal 2 vezes por dia durante 5 dias antes do treino); os controles receberam solução salina (NaCl 0.85g%) nos mesmos volumes (30 μL/g peso corporal) das outras substâncias Uma vez que, a redução progressiva da atividade exploratória no campo aberto pode ser interpretada como um indicador de que os animais reconheceram e lembraram do ambiente nossos resultados mostram que o triptofano aumentou a atividade dos animais, sugerindo a redução da habilidade de habituação ao ambiente e um déficit de aprendizagem/memória causada por este aminoácido. O triptofano também induziu aumento de TBA-RS e a redução de sulfidrilas totais no hipocampo, indicando indução de estresse oxidativo. Os efeitos do triptofano no campo aberto e no estresse oxidativo, foram totalmente prevenidos pelo pré-tratamento com creatina mais piruvato, dois potentes antioxidantes, reforçando a hipótese de estresse oxidativo. Nossos achados, estão de acordo ao que pode ser observado em pacientes afetados pela hipertriptofanemia e doenças neurodegenerativas, ou em outras doenças em que ocorra o acúmulo de triptofano. É possível que o estresse oxidativo possa estar enolvido nos mecanismos que levar à lesão cerebral, sugerindo que a suplementação de creatina e piruvato poderia beneficiar os pacientes afetados por esses transtornos. Estudos adicionais serão necessários para compreensão de como o triptofano é causador de dano, se é pelo seu acúmulo ou pelo acúmulo de seus metabólitos. Além disso, também será necessária uma maior investigação para avaliar se a suplementação com creatina e piruvato é possível de ser recomendada à pacientes com hipertriptofanemia ou doenças degenerativas. / In human, tryptophan is metabolised by multiple pathways, producing several compounds, namely kynurenines, serotonin, indolic acids, nicotinic acid (niacin) compounds and quinolinic acid. Under normal conditions, very little tryptophan appears converted to nicotinic acid. It is known that the accumulation of tryptophan and its metabolites is related to brain damage associated with both hypertryptophanemia and neurodegenerative diseases. In this work, we investigated the effect of tryptophan administration on various parameters of behavior in the open field task and oxidative stress, and the effects of creatine and pyruvate, on the effect of tryptophan. Forty, sixty-day-old male Wistar rats, were randomly divided into 4 groups: saline; tryptophan; pyruvate + creatine; pyruvate + creatine. Animals received 3 subcutaneous injections of tryptophan (2 μmol/g body weight each one at 3 h of intervals) and/ or pyruvate (200 μg/g body weight 1 h before tryptophan) and/or 400 μg/g body weight twice a day for 5 days before tryptophan twice a day for 5 days before training; controls received saline solution (NaCl 0.85 g%) at the same volumes (30 μL/g body weight) than the other substances Since the progressive reduction of exploratory activity in open field ca be interpreted as an indicator that animals recognize and remember the environment ours results showed that tryptophan increased the activity of the animals, suggesting a reduction in the ability of habituation to the environment and a deficit in learning/memory caused by this amino acid. Tryptophan induced increase of TBA-RS and total sulfhydryls in the hippocampus, indicating induction of oxidative stress. The effects of tryptophan in the open field, and in oxidative stress were fully prevented by the combination of creatine plus pyruvate, two powerful antioxidants, reinforcing the idea of oxidative stress. In case these findings also occur in humans affected by hypertryptophanemia or other neurodegenerative disease in which tryptophan accumulates, it is feasible that oxidative stress may be involved in the mechanisms leading to the brain injury, suggesting that creatine and pyruvate supplementation could benefit patients affected by these disorders. Additional studies are needed to understand how tryptophan is causing damage if it is by is accumulation or accumulation of metabolites. In addition, further research is needed to assess whether supplementation with creatine and pyruvate can be recommended to patients with degenerative diseases or hipertriptophanemia.

A cistinose é uma desordem sistêmica de estocagem autossômica recessiva hereditária rara, causada pelo transporte deficiente de cistina através da membrana lisossomal.. O acúmulo excessivo de cistina dentro dos lisossomos leva à destruição tecidual por mecanismos ainda não totalmente compreendidos. O acúmulo de cistina no sistema nervoso central pode provocar sintomas neurológicos tais como: convulsões, tremores e retardo mental. A hipertriptofanemia é uma desordem metabólica rara, provavelmente causada por um bloqueio na conversão do triptofano a quinurenina, acumulando triptofano e alguns de seus metabólitos no plasma e tecidos dos pacientes. Os pacientes apresentam retardo mental leve a moderado com respostas afetivas exageradas, mudanças periódicas de humor, comportamento hipersexual, e ataxia, além de erosões cutâneas de hipersensibilidade e retardo no crescimento. A fenilcetonúria é um erro inato do metabolismo causado pela deficiência severa na atividade da enzima fenilalanina hidroxilase hepática que converte fenilalanina em tirosina. Esta doença é bioquimicamente caracterizada pelo acúmulo de fenilalanina e seus metabólitos, fenilpiruvato, fenillactato, fenilacetato, feniletilamina e O-hidroxifenilacetato no sangue e outros tecidos. Pacientes não tratados podem apresentar severo retardo mental e psicomotor e, em alguns pacientes, irritabilidade, movimentos despropositados, reflexos diminuídos dos tendões, convulsões, formação deficiente de mielina e microcefalia. Apesar de haver um consenso sobre o papel da fenilalanina no dano cerebral, os mecanismos pelos quais a fenilalanina é neurotóxica parece serem múltiplos e ainda pouco conhecidos. Estas 3 doenças: fenilcetonúria, hipertriptofanemia e cistinose são caracterizadas como Erros Inatos do Metabolismo. Os pacientes afetados por qualquer uma destas patologias apresentam uma característica clínica comum: o dano cerebral. Considerando que o metabolismo energético parece estar alterado nas três doenças e que a piruvatoquinase é uma enzima crucial para o metabolismo da glicose e liberação/armazenamento de energia para o cérebro, decidimos estudar o efeito dos três aminoácidos acumulados nestas doenças (fenilalanina, triptofano e cistina) sobre a atividade desta enzima em córtex cerebral de ratos, já que a alteração da atividade dessa enzima poderia contribuir para o dano cerebral característico nestes pacientes. Os estudos in vitro e in vivo mostraram que a o fenilalanina e o triptofano inibem a atividade da piruvtoquinase e que esta inibição pode pode ser prevenida por alanina. Quanto à cistina, os estudos in vitro mostraram que este aminoácido inibe a atividade da piruvatoquinase por dois mecanismos distintos, um dos quais parece envolver os grupos tiólicos da enzima e que pode ser prevenido e revertido pela cisteamina. Os estudos cinéticos sugeriram que a piruvatoquinase possui um sítio de ligação para aminoácidos (e talvez para alguns derivados de aminoácidos, como o fenilpiruvato) regulando a atividade da enzima. Se a inibição da atividade da piruvatoquinase também ocorrer nos pacientes afetados pelas doenças estudadas, é possível que medidas tais como a suplementação dietética de alanina e de glicose para os pacientes com fenilcetonúria e hipertriptofanemia e de cisteamina para os pacientes com cistinose, sejam benéficas. Entretanto, mais estudos são necessários antes de considerar o uso de tais medidas para os pacientes.

Submitted by Fabio Sobreira Campos da Costa (fabio.sobreira@ufpe.br) on 2016-10-20T12:15:15Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Thèse-Paula Honório de Melo Martimiano - para imprimir.pdf: 2048933 bytes, checksum: 7f54e2714049362a7394297a27060229 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-10-20T12:15:15Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Thèse-Paula Honório de Melo Martimiano - para imprimir.pdf: 2048933 bytes, checksum: 7f54e2714049362a7394297a27060229 (MD5) Previous issue date: 2016-03-26 / CAPES / COFECUB / La dénutrition périnatale prédispose le nouveau-né au développement des maladies métaboliques et des déficits cognitifs. Cependant, il existe très peu d'informations sur la relation cause-effet entre le manque d’un, ou de plusieurs nutriments, pendant les étapes critiques du développent et la susceptibilité pathologique à l’âge adulte. L’objectif de cette thèse a été d’étudier l’impact à court terme et à long terme de la dénutrition périnatale sur le métabolisme du tryptophane (Trp) cérébral. Le Trp est un acide aminé essentiel qui est métabolisé en sérotonine (5-HT) et, via la voie de la kynurénine (KYN), en de nombreux autres composés neuro-actifs dont l’acide kynurénique (KA) et l’acide xanthurénique (Xa). L'analyse quantitative par spectrométrie de masse des voies métaboliques du Trp, a montré que la restriction en apports protéiques chez la mère entraine une diminution importante de la concentration de Trp, de 5-HT et des métabolites du Trp issus de la KYN dans les cerveaux des embryons. En revanche, les rats adultes nés et allaités par des mères dénutries, présentent une augmentation de la concentration cérébrale de Trp, de 5-HT, de KYN et de Xa. Il n’y avait pas de modification des métabolites du Trp chez les animaux de deuxième génération. Ces résultats montrent que la dénutrition périnatale provoque des altérations à court terme et à long terme dans le métabolisme cérébral du Trp, mais qu’elles ne sont pas transmises à la deuxième génération. / A desnutrição perinatal predispõe o recém-nascido ao desenvolvimento de doenças metabólicas e défices cognitivos que podem ser transmitidas para a segunda geração. No entanto, há muito pouca informação sobre a relação causa-efeito entre a falta de um ou mais nutrientes durante estágios críticos de desenvolvimento e susceptibilidade à doença em curto e longo prazo. O objetivo dessa tese foi estudar o impacto a curto e longo prazo da desnutrição perinatal sobre o metabolismo do triptofano (Trp) cerebral. O Trp é um aminoácido essencial que é metabolizado em serotonina (5-HT) e através da via da quinurenina (KYN) em muitos outros compostos neuroativos como o ácido quinurênico (KA) e o ácido xanturênico (Xa). A análise quantitativa por espectrometria de massa das vias metabólicas de Trp mostrou que a restrição da ingestão de proteína na mãe resulta numa diminuição significativa na concentração de Trp, 5-HT e metabólitos da KYN em cérebros de embriões. Em contraste, ratos adultos nascidos e alimentados por mães desnutridas, exibem um aumento na concentração cerebral de Trp, 5-HT, KYN e Xa. Não houve modificação nos metabólitos do Trp nos animais de segunda geração. Estes resultados mostram que a desnutrição perinatal provoca alterações em curto e longo prazo no metabolismo cerebral do Trp, porém que não são transmitidas para a segunda geração.

Orientador: Carmen Silvia Passos Lima / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-16T11:41:22Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Prestes_JulioCesar_M.pdf: 3086705 bytes, checksum: 732007aaed1cf1640977956c80551929 (MD5) Previous issue date: 2010 / Resumo: Segundo estimativas da Organização Mundial de Saúde, surgem a cada ano dez milhões de novos casos e cinco milhões de pessoas vão a óbito em decorrência do câncer. Apesar do aumento da especificidade de inúmeros novos quimioterápicos sobre as células tumorais, seus efeitos colaterais sobre células normais ainda representam um grande entrave no tratamento de portadores de câncer. Sinais e sintomas como alopecia, náuseas, vômitos, diarréia e adinamia tornam o tratamento muitas vezes inviável para muitos pacientes. Alguns suplementos nutricionais, como o selênio e a glutamina, foram descritos como eficientes para reduzir ou abolir os efeitos adversos da quimioterapia. O objetivo geral deste estudo é o de verificar se o suplemento nutricional TK3 (triptofano e timina), reduz as seguintes toxicidades: mucosite, diarréia, náuseas, vômitos, constipação intestinal, alopecta, dermatite, eritrodisestesia, anemia e astenia apresentadas por pacientes com câncer de mama metastático, câncer de cabeça e pescoço e câncer colorretal que receberam, em caráter adjuvante ou paliativo, os quimioterápicos cisplatina, doxorrubicina e 5-fluorouracil. Foi realizado um estudo duplo-cego, randomizado, prospectivo, com administrações diárias de TK3 (n=9) e placebo (n=11) e avaliações a cada três semanas, de acordo com as sessões de quimioterapia. Os efeitos colaterais foram avaliados por meio de um questionário específico e exame físico. A qualidade de vida foi avaliada por meio do questionário WHOQOL-bref. Não foi observada redução significativa da toxicidade da quimioterapia em pacientes que receberam TK3. Encontrou-se uma melhor qualidade de vida, no domínio psicológico na segunda visita, em pacientes com câncer de cabeça e pescoço que receberam TK3. / Abstract: According to estimates by the World Health Organization, appear each year ten million new cases and five million people will die due to cancer. Despite the increased specificity of several new chemotherapeutic agents on the tumor cells, their side effects on normal cells still represent a major obstacle in treating cancer patients. Signs and symptoms such as alopecia, nausea, vomiting, diarrhea and malaise often make treatment unaffordable for many patients. Some nutritional supplements such as selenium and glutamine, were described as effective to reduce or abolish the adverse effects of chemotherapy. The aim of this study is to determine whether the nutritional supplement TK3 (tryptophan and thymine), reduces the following toxicities: mucositis, diarrhea, nausea, vomiting, constipation, alopecia, dermatitis, erythrodysesthesia, anemia and asthenia presented by cancer patients metastatic breast cancer, head and neck and colorectal cancer who received adjuvant or palliative in nature, the chemotherapy drugs cisplatin, doxorubicin and 5-fluorouracil. We conducted a randomized double-blind, randomized, prospective, with daily doses of TK3 (n=9) and placebo (n=11) and evaluations every three weeks, according to the chemotherapy sessions. Side effects were assessed using a questionnaire and physical examination. Quality of life was assessed by the WHOQOL-bref. There was no significant reduction of the toxicity of chemotherapy in patients who received TK3. We found a better quality of life in the psychological field in the second visit, in patients with head and neck cancer who received TK3. / Mestrado / Clinica Medica / Mestre em Clinica Medica

Orientadores: João Ernesto de Carvalho, Ana Lucia Tasca Gois Ruiz / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-08-09T11:07:54Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Monteiro_KarinMaia_M.pdf: 2254231 bytes, checksum: 20b2ee4f5d5aaf0109e94552d1fec08d (MD5) Previous issue date: 2006 / Resumo: O complemento nutricional ¿TK3¿ foi inicialmente estudado por um bioquímico alemão, Sr. Friedrich Lavitcshka, que desenvolveu uma formulação em 1969, inicialmente líquida, constituída basicamente pela associação de triptofano e timina. Seus estudos em modelos experimentais de tumores de pele induzidos por alcatrão em ratos não foram publicados. Entretanto, seus resultados, bem como relatos de casos provenientes do uso informal de tal suplementação, apontavam para efeitos benéficos superiores ao de um mero complemento nutricional ou ¿fortificante¿, como se costumava denominar tal categoria de substâncias. A avaliação toxicológica deste complemento, como parte inicial deste estudo pré-clínico, revelou: 1. Estudos ¿in vitro¿: atividade não citotóxica de ¿TK3¿ em cultura de células humanas normais ¿ fibroblastos ¿ e tumorais; 2. Estudos agudos ¿in vivo¿: a administração aguda de ¿TK3¿ (5 g/Kg, p.o. e 2g/Kg, i.p.) em ratos Wistar não produziu quaisquer sinais clínicos de toxicidade. A análise macroscópica dos órgãos destes animais experimentais não revelou quaisquer alterações sugestivas de toxicidade; 3. Estudos sub-crônicos ¿in vivo¿: a administração doses-repetidas 90 dias de ¿TK3¿ (100 mg/Kg, 300 mg/Kg e 1000 mg/Kg, p.o.) em ratos Wistar de ambos os sexos igualmente não revelou quaisquer sinais de toxicidade, confirmados pela análise macroscópica dos órgãos. Finalmente, as análises hematológicas e bioquímicas não identificaram alterações indicativas de toxicidade. A triagem farmacológica deste complemento revelou: 1. Em modelo de úlcera induzida por etanol em ratos , o tratamento com ¿TK3¿ (1000 mg/Kg, p.o.) reduziu o índice de lesão ulcerativa (86.2%). Esta atividade antiulcerogênica foi superior àquela apresentada pela administração dos componentes isoladamente (triptofano: 400mg/Kg [61.5%] e timina: 400 mg/Kg [+30.8%]); 2. Na avaliação da atividade antisecretora, em modelo de ligadura de piloro por 4 horas, a administração intraduodenal de ¿TK3¿ (1000 mg/Kg, p.o.) não reduziu o volume, nem a acidez total e nem aumentou o pH da secreção ácida gástrica basal; 3. Na triagem dos mecanismos de citoproteção gástrica, o pré-tratamento de ratos com indometacina (5 mg/Kg, p.o.) não inibiu o efeito protetor do ¿TK3¿ (1000 mg/Kg, p.o.) nas lesões induzidas por etanol; 4. O pré-tratamento de ratos com L-NAME (5 mg/Kg, i.v.) não inibiu o efeito protetor do ¿TK3¿ (1000 mg/Kg, p.o.) nas lesões induzidas por etanol; 5. Finalmente, o pré-tratamento de ratos com NEM (10 mg/Kg, s.c.) foi capaz de inibir em 50% o efeito protetor do ¿TK3¿ (1000 mg/Kg, p.o.) nas lesões induzidas por etanol, sugerindo a participação de compostos contendo grupos sulfidrila no mecanismo de ação do referido complemento / Abstract: The nutritional supplement ¿TK3¿ was originally studied by a German biochemist, Mr. Friedrich Lavitcshka, who first associated L-tryptophan and thymine, in a liquid formula, in 1969. His early studies using experimental tar-induced skin cancer models were not published even though they seemed to confirm the benefits reported by informal use of such association at that time. These reports suggested some pharmacological effects beyond the nutritional one. The toxicological evaluation of this new association of substances, as part of its pre-clinical trial, revealed: 1. ¿In vitro¿ studies: no citotoxicity activity of ¿TK3¿ on normal (fibroblasts) and cancer human cells; 2. ¿In vivo¿ acute studies: acute administration of ¿TK3¿ (5 g/Kg, p.o. and 2g/Kg, i.p.) in Wistar rats revealed no signs of systemic toxicity or impending death; 3. ¿in vivo¿ sub-chronic studies: 90 day repeated-dose study of ¿TK3¿ (100 mg/Kg, 300 mg/Kg and 1000 mg/Kg, p.o.) in Wistar rats of both sexes revealed no clinical signs of toxicity, confirmed by both histopathological and biochemical analysis. The pharmacological screening of this nutritional supplement revealed: 1. In the ethanol-induced gastric ulcer experimental model in rats, the treatment with ¿TK3¿ (1000mg/Kg, p.o.) reduced the ulcerative ulcer index (86.2%). This antiulcerogenic activity was superior to the ones presented by the isolated components administrated individually (L-tryptophan: 400mg/Kg [61.5%] and thymine: 400mg/Kg [+30.8%]); 2. In the evaluation of gastric secretion through pyloric ligation model in rats, the treatment with ¿TK3¿ (1000 mg/Kg, i.d.) had no significant effect over the gastric juice volume, nor the pH or hydrogenionic concentration of gastric content; 3. In the evaluation of possible gastric cytoprotective mechanisms of action, pre-treatment of experimental rats with indomethacin (5 mg/Kg, p.o.) did not inhibit the antiulcerogenic effect of ¿TK3¿ (1000 mg/Kg, p.o.) in the ethanol induced ulcer model; 4. Similarly, pre-treatment of experimental rats with L-NAME (5 mg/Kg, i.v.) did not inhibit the antiulcerogenic effect of ¿TK3¿ (1000 mg/Kg, p.o.) in the ethanol induced ulcer model; 5. Finally, pre-treatment of experimental rats with NEM (10 mg/Kg, s.c.) decreased 50% of the antiulcerogenic effect of ¿TK3¿ (1000 mg/Kg, p.o.) in the ethanol induced ulcer model, suggesting the participation of endogenous non-protein SH-containing compounds. However, as this reduction was not complete, there seems to be more aspects involved in this mechanism of action / Mestrado / Ciencias Basicas / Mestre em Clinica Medica