Em uma tentativa de definir uma bioassinatura especifíca para diagnóstico da tuberculose (TB) pulmonar, esse estudo avaliou os níveis de expressão gênica em pacientes com TB, pneumonia e asma (OPD), e também em pacientes infectados latentemente com M. tuberculosis, e em pacientes não infectados com o bacilo. Foram analisados genes alvos específicos previamente testados por Maertzrdorf el at. (2011) como uma bioassinatura que sugere a diferenciação de casos de TB pulmonar a casos de TB latente: CD64, FCGR1B, GZMA, GBP5 and LTF. Nesse estudo foram realizadas análises estatísticas randomForest para calcular a especificidade e a sensibilidade de cada combinação feita entre os genes CD64, GZMA e GBP5, visando discriminar a diferença de expressão gênica entre individuos com TB e OPD. Essa bioassinatura nos proporcionou uma especificidade de 92,6% e uma sensibilidade de 95,5% para TB (o reverso para OPD). Os genes GZMA e GBP5 mostraram um poder de discriminação entre os grupos com fator de importância de 18,5 e 26,3, respectivamente para TB, e de 19,2 e 17,4, respectivamente para OPD. O gene CD64 teve seu fator de importância para TB de 8,5 e para OPD de 3,3. Nosso estudo sugere que a criação de uma ferramenta diagnóstica utilizando a bioassinatura estudada pode ser uma forma de ajudar a área clínica a diferenciar TB de OPD, apoiando a possibilidade de começar a trabalhar em níveis protéicos, com a intenção de criar ferramentas de diagnóstico mais rápidas, acessíveis e precisas, seguindo as recomendações da OMS de reduzir a incidência da TB no mundo. / In this study, in an attempt to define a TB-specific biosignature for diagnostics, we evaluated gene expression in TB, pneumonia and asthma patients, as well as healthy donors with latent M. tuberculosis infection (LTBI) and healthy non-infected donors (NIDs). We decided to pursue a targeted approach utilizing a specific set of genes previously validated by Maertzdorf et al. 2011 as a biosignature to discriminate TB patients and LTBI subjects: CD64, FCGR1B, GZMA, GBP5 and LTF. Random forest analysis was applied to calculate the specificity and sensitivity of each gene combination of CD64, GZMA and GBP5 to discriminate between TB and OPD. The combination of the 3 genes gave the highest accuracy in identifying TB and OPD patients. This biosignature gave a specificity of 92.6% and a sensitivity of 95.5% for TB (reverse for OPD). GZMA and GBP5 showed the highest discriminating power with an importance factor of 18.5 and 26.3, respectively for TB, of 19.2 and 17.4, respectively for OPD, versus CD64 importance of 8.5 for TB and 3.3 for OPD. Our study suggest that the creation of a diagnostic tool using the studied biosignature may be a way to help physician’s to differentiate TB from OPD and support the possibility to start to work at protein levels, using this to create faster, cheaper and accurate tools to diagnosis TB and to follow WHO recommendations to reduce global burden of TB incidence worldwide.

Populações nativas sul americanas apresentam uma suscetibilidade diferenciada a doenças infecciosas introduzidas, como a tuberculose. Diversas teorias procuram justificar essa observação, contudo, ainda não há consenso em relação às bases genéticas que estariam influenciando nessa suscetibilidade diferenciada. Diversos estudos demonstraram que essas populações apresentam uma baixa diversidade genética em diversos marcadores relacionados com a resposta imune, dentre eles, HLA e KIR. Entretanto, sabe-se que as vias de resposta imune inata e adaptativa possuem um papel central no desencadeamento de uma resposta imune adequada frente a um patógeno como o Mycobacterium tuberculosis, causador da tuberculose. A presente Tese analisou a variabilidade genética em 32 marcadores relacionados com a resposta adaptativa e 14 marcadores relacionados com resposta inata em diversas populações nativas sul americanas (Aché, Guarani, Kaingang e Xavante), relacionando a variabilidade observada nesses grupos com aquela observada nos três grandes grupos continentais incluídos no HapMap (europeus, africanos e asiáticos). Alem disso, esses marcadores foram relacionados com suscetibilidade a tuberculose e resposta no teste de sensibilidade à tuberculina (TST) na população Aché. Em ambos os sistemas, as populações nativas sul americanas apresentaram baixa diversidade genética em relação às populações do HapMap com alguns marcadores sendo, inclusive monomórficos nesses grupos. Análises de diferenciação populacional (através do FST) demonstraram uma maior diferenciação entre ameríndios e a população europeia para marcadores do sistema adaptativo (FST = 0,231), o que provavelmente reflete eventos demográficos associados a eventos de seleção contra alelos inflamatórios que possivelmente tenham ocorrido na Europa em função da adaptação ao clima temperado e a um microbioma diferente. As análises de diferenciação populacional para os marcadores do sistema inato demonstraram uma maior diferenciação dos ameríndios em relação à população africana (FST = 0,194), provavelmente refletindo os milhares de anos de atuação de eventos demográficos sobre esses grupos desde a saída da África. As análises de associação com tuberculose na população Aché expuseram uma relação entre marcadores responsáveis pela predominância de um padrão de resposta Th2 (IL-4, IL-10, CR1) e anergia no TST e marcadores relacionados com predominância de resposta Th1 (IL-8 e TLR9) e tuberculose, confirmando o que diversos estudos anteriores haviam inferido analisando somente os níveis de imunoglobulina E. As informações acrescentadas pela presente Tese ajudam a esclarecer as bases moleculares para a suscetibilidade diferenciada a doenças introduzidas em populações nativas sul americanas, além de auxiliar para que, no futuro, políticas de saúde pública específicas sejam direcionadas para esses grupos geneticamente diferenciados. / South American Native populations have a differential susceptibility to introduced infectious diseases, such as tuberculosis. There are several theories trying to explain this question, however, at present there is no consensus about the genetic background that could be influencing in this differential susceptibility. Some studies showed a low genetic diversity in several markers related to the immune response, as HLA and KIR, in these populations. However, it is well established that adaptive and innate immune response have a central role in the development of an adequate immune response against pathogens such as Mycobacterium tuberculosis, the one responsible for tuberculosis. The current Thesis analyzed the genetic variability in 32 variants related to adaptive immune response and 14 variants related with innate immune response in several South American Native populations (Aché, Guarani, Kaingang and Xavante). The genetic variability observed in these populations was related with those observed in the three major ethnic groups included in the HapMap project (European, African and Asian). Moreover, these markers were related with susceptibility to tuberculosis and tuberculin sensibility test response (TST) in the Aché population. The South American Native populations showed a low genetic diversity in both adaptive and innate systems compared to HapMap populations. Some variants were monomorphic in these Native populations. Population differentiation analysis based on FST showed a higher differentiation among Amerindians and European populations to adaptive immune response genes (FST = 0.231). This result probably reflects demographic events associated with selection events against inflammatory alleles in Europe due to the adaptation to temperate climate and a different microbiome. The population differentiation analysis to innate system variants showed a higher differentiation among Amerindians and African populations (FST = 0.194). This finding probably is the result of thousand years of demographic events action in these groups since the out of Africa event. The tuberculosis association analysis performed in the Aché population showed a relation between variants responsible for Th2 pattern predominance (IL-4, IL-10 and CR1) and anergy in TST. Variants related with Th1 pattern predominance (IL-8 and TLR9) were associated with tuberculosis, confirming the previous studies findings obtained through immunoglobulin E levels analyze. The knowledge acquired in the present Thesis can help to clarify the molecular basis of the differential susceptibility due to introduced infectious diseases in South American Native populations. Besides that, this knowledge can help to ensure that in the future, specific public health policies will be directed to these genetically differentiated groups.

Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Saúde Coletiva, 2014. / Submitted by Ana Cristina Barbosa da Silva (annabds@hotmail.com) on 2014-10-14T18:50:40Z No. of bitstreams: 1 2014_JuliaSouzaVidal.pdf: 914586 bytes, checksum: cdd529fce2b521a476fb170770dbcc2e (MD5) / Approved for entry into archive by Guimaraes Jacqueline(jacqueline.guimaraes@bce.unb.br) on 2014-10-15T15:02:02Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2014_JuliaSouzaVidal.pdf: 914586 bytes, checksum: cdd529fce2b521a476fb170770dbcc2e (MD5) / Made available in DSpace on 2014-10-15T15:02:02Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2014_JuliaSouzaVidal.pdf: 914586 bytes, checksum: cdd529fce2b521a476fb170770dbcc2e (MD5) / A infecção latente da tuberculose (ILTB) e a coinfecção com HIV são desafios para o controle da tuberculose. O objetivo do presente estudo foi avaliar e sintetizar as informações disponíveis na literatura sobre o tratamento da ILTB na população geral e em pessoas que vivem com HIV/AIDS para subsidiar a decisão do Programa Nacional de Controle da Tuberculose quanto à quimioprofilaxia secundária da ILTB. Foram pesquisadas as bases MEDLINE, Cochrane Library, Centre for Reviews and Dissemination, EMBASE, LILACS, SCIELO, Tripdatabase, National Guideline Clearinghouse e Portal de Teses e Dissertações para identificar revisões sistemáticas, ensaios clínicos randomizados e diretrizes clínicas que avaliassem o tratamento da ILTB. A qualidade das evidências de ensaios clínicos randomizados foi avaliada por meio da escala de Jadad, e a qualidade das recomendações de outras fontes de evidências por meio da abordagem do GRADE – Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation. As evidências disponíveis sugerem que não há diferença entre o tratamento de curta duração com rifapentina e a terapia preconizada, de 6 meses de isoniazida, na redução da incidência de tuberculose ativa ou mortalidade. A adesão foi melhor com a administração de rifapentina diretamente observada em comparação à isoniazida autoadministrada. A qualidade da evidência é moderada ou baixa. Rifapentina é recomendada por uma diretriz com base nessa qualidade da evidência. Os dados disponíveis são escassos e de qualidade moderada ou baixa, e os estudos em andamento também são abertos. As evidências disponíveis podem parecer insuficientes para apoiar a incorporação de rifapentina para ILTB na população geral e em pessoas que vivem com HIV/AIDS, mas aspectos como taxa de adesão, viabilidade da implementação, custos e peculiaridades locais devem ser considerados no momento da decisão. __________________________________________________________________________ ABSTRACT / Latent tuberculosis infection (LTBI) and HIV-coinfection are challenges to tuberculosis transmission control. We aimed to assess and synthesize the information available in the literature regarding the treatment LTBI in both general and HIV-positive population to support the Brazilian Tuberculosis Control Program decision-making for LTBI secondary chemoprophylaxis. We searched MEDLINE, Cochrane Library, Centre for Reviews and Dissemination, EMBASE, LILACS, SCIELO, Tripdatabase, National Guideline Clearinghouse and Brazilian Thesis Repository to identify systematic reviews, randomized clinical trials and clinical guidelines that assessed the LTBI pharmacological treatment. Quality of evidence from randomized clinical trials was assessed by using Jadad Scale and recommendations from other evidence sources by the Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE) approach. The available evidences suggest that there are no differences between rifapentine short course treatment and the standard 6-month therapy with isoniazid in reducing active tuberculosis incidence or death. Adherence was better with directly observed therapy rifapentine compared to self-administered isoniazid. The quality of evidence is moderate or low. Rifapentine is recommended by one guideline based on this quality of evidence. Evidence available is scarce and of moderate or low quality, and ongoing trials are design as open label. Available evidences may seem insufficient to support rifapentine incorporation for LTBI in general and HIV-positive populations, but aspects such as adherence rates, implementation feasibility, costs and local particularities should be considered in the decision-making process.

Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Instituto de Química, 2006. / Submitted by Diogo Trindade Fóis (diogo_fois@hotmail.com) on 2009-11-03T10:43:25Z No. of bitstreams: 1 2006_Daniel Bastos.pdf: 9297447 bytes, checksum: 1c2675913506747e2ec48ef353be837e (MD5) / Approved for entry into archive by Marília Freitas(marilia@bce.unb.br) on 2010-02-10T21:56:03Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2006_Daniel Bastos.pdf: 9297447 bytes, checksum: 1c2675913506747e2ec48ef353be837e (MD5) / Made available in DSpace on 2010-02-10T21:56:03Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2006_Daniel Bastos.pdf: 9297447 bytes, checksum: 1c2675913506747e2ec48ef353be837e (MD5) Previous issue date: 2006 / A tuberculose é um mal que aflige a humanidade há séculos, e durante certo tempo pareceu ser uma doença controlável. No entanto, nos últimos anos houve uma recrudescência assustadora da tuberculose, principalmente em países em desenvolvimento e que apresentam deficiências sanitárias. Para combatê-la são usados antimicrobianos efetivos contra seu causador, o Mycobacterium tuberculosis, tais como a isoniazida, o etambutol, a rifampicina e a pirazinamida. Este medicamento, um pró-fármaco, necessita ser oxidado para se transformar em recurso metabólico. Esta oxidação pode ser proveniente da ação de enzimas catalíticas como as Catalase-Peroxidases (CP's). Baseando-se na estrutura cristalina da proteína Mycobacterium Tuberculosis Catalase-Peroxidase, mtCP, elucidada por Bertrand et al.,(16) cálculos computacionais foram efetuados para se verificar as interações entre a isoniazida e um potencial sítio ativo da proteína, com o intuito de se obter resultados que contribuam para a compreensão do mecanismo de ação deste ligante com seu receptor. Os métodos matemáticos utilizados foram principalmente a mecânica molecular, a dinâmica molecular, o docking (ou acoplamento, ou ancoramento) rígido e o docking flexível. Estes cálculos estão inclusos no que se conhece genericamente por modelagem molecular. O acoplamento teórico da isoniazida pode fornecer indícios da posição que este composto assume na cavidade receptora da proteína. Quando flexível este tem a característica de indicar possíveis modelos quanto à orientação do ligante no sítio ativo. Este trabalho é facilitado pela existência da protoporfirina (grupo heme) na cavidade receptora do mtCP e a prévia determinação de sua posição por difração de raios-X. Há várias propostas quanto aos aminoácidos que compõem o sítio ativo do mtCP, mas, de fato, este ainda não está bem determinado. Pretendemos, através deste trabalho, propor um sítio ativo baseado nos resultados teóricos obtidos, e compará-los àqueles da literatura. As comparações entre os modelos teóricos por nós obtidos conduziram a duas posições preferenciais da isoniazida na cavidade receptora do mtCP e, portanto, a dois diferentes modos de interações com aminoácidos localizados em torno da cavidade receptora e com o cofator heme. Além disto, um terceiro modo de interação foi analisado, através da introdução de um segundo composto, o óxido nítrico (NO), para verificar novas propostas que foram recentemente publicadas, quanto à contribuição dada por peróxidos para a estabilização da isoniazida e subseqüente ativação da proteína. Os resultados iniciais obtidos parecem indicar que o óxido nítrico é um agente promissor e essencial à estabilização da isoniazida com o ferro da protoporfirina e os aminoácidos do sítio ativo. ________________________________________________________________________________________ ABSTRACT / The tuberculosis is one of the diseases afflicting the humanity during centuries. For certain moment it seemed to be controllable. However, during the last years it had a frightful of the tuberculosis, mainly in countries in development and presenting sanitary deficiencies. To fight it, effective antibiotics against its causer, the Mycobacterium tuberculosis, are being used, such as isoniazid, ethambutol, rifampicin and pyrazinamide. This compound, a pro-drug, needs to be oxidized to change itself into a metabolic resource. This oxidation can be proceeding from the catalytic enzyme action as the Catalase-Peroxidases (CP's). Based on the crystalline structure of the protein Mycobacterium Tuberculosis Catalase-Peroxidase, mtCP, elucidated by Bertrand et al.,(16) computational calculations had been carried out to verify the interactions between isoniazid and the active site of the protein, in the aim to get results contributing for the understanding of the mechanism of action of this ligand with its receptor. The used mathematical methods had been mainly the molecular mechanics, the molecular dynamics, the rigid docking and flexible docking. These calculations are among the ones generically known as molecular modeling. The theoretical coupling between isoniazid and the active site could give important indications about the amino acids composing the active site. Moreover, they could indicate how they are interacting together. When flexible, the docking has the characteristics to indicate all possible orientations that the ligand can assume to activate the enzyme. This work is facilitated by the existence of the protoporphyrin (heme group) in the reception pocket of mtCP and the previous determination of its position by X-Ray diffraction. It has some proposals about the amino acids composing the mtCP active site, but, in fact, this is still not well defined. We intend, through our theoretical results, to also propose an active site, and to compare them with those found in the scientific literature. Our models had lead to two preferential ways for those interactions. The first model is constituted by the isoniazid it self, analyzed in relation to the active pocket and the protoporphyrin cofator (heme). In the second model, another cofactor, a NO molecule, was added to this complex and it seems to be essential for the isoniazid stabilization with the iron of the protoporphyrin. The comparisons among the gotten theoretical models had lead to two preferential positions of the isoniazid in the receiving pocket of mtCP and, therefore, two different interaction ways of the amino acids located around the pocket and its heme cofactor. Moreover, one third way of interaction was analyzed, through the introduction of a compound, the nitric oxide, to verify new proposals that are been published, about the contribution given by peroxides to the isoniazid stabilization and the subsequent protein activation. The gotten initial results seem to indicate that the nitric oxide is a promising and essential agent to induce that stabilization.

Tese (doutorado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Ciências da Saúde, 2009. / Submitted by Jaqueline Ferreira de Souza (jaquefs.braz@gmail.com) on 2010-04-30T14:30:23Z No. of bitstreams: 1 2009_TomasAizaAlvarez.pdf: 399408 bytes, checksum: 8dbee1ca4180376e07bec29c16b120cb (MD5) / Approved for entry into archive by Lucila Saraiva(lucilasaraiva1@gmail.com) on 2010-05-21T17:08:25Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2009_TomasAizaAlvarez.pdf: 399408 bytes, checksum: 8dbee1ca4180376e07bec29c16b120cb (MD5) / Made available in DSpace on 2010-05-21T17:08:25Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2009_TomasAizaAlvarez.pdf: 399408 bytes, checksum: 8dbee1ca4180376e07bec29c16b120cb (MD5) Previous issue date: 2009 / Introdução: A resistência do Mycobacterium tuberculosis às drogas se desenvolveu principalmente pela exposição aos diversos tratamentos, ao passo que se constituiu importante obstáculo à eficácia da terapêutica. Objetivo: Comparar índices de resistência micobacteriana de pacientes com tuberculose entre uma comunidade submetida a tratamento parcialmente intermitente com outra a tratamento com tomadas diárias. Método: Foram utilizados dados de 5138 pacientes com tuberculose pulmonar bacilífera em todo o Brasil, produzidos pela Organização Mundial de Saúde (OMS) e analisados em dois grupos: a) Distrito Federal (DF), que pratica tratamento intermitente de três tomadas semanais após o primeiro mês diário; e b) Demais regiões brasileiras, cujo esquema é inteiramente diário. A resistência foi categorizada em primária ou adquirida, conforme a existência de tratamento anterior. O padrão de multi resistência envolvia isoniazida e rifampicina, simultaneamente, com ou sem outra droga, e o de mono resistência, quando apenas envolvia uma única droga. Resultado: A prevalência da resistência primária como um todo obteve os índices de 9,2% para o Distrito Federal e 9,3% para o restante do Brasil (p = 0,94); enquanto a de mono resistência e multi resistência obtiveram os índices de 6,6% e 6,9% (p = 0,89); 1,0% e 1,2% (p = 0,85); respectivamente. No que se refere à resistência adquirida como um todo identificaram-se os índices de 15,8% para o Distrito Federal e 26,8%% para o restante do Brasil (p = 0,39); os índices de mono resistência e multi resistência foram 5,3% e 13,7% (p = 0,33); 0,0% e 10,2% (p = 0,16); respectivamente. Conclusão: Não houve diferença significativa entre os índices de resistência observados na comunidade usuária do esquema parcialmente intermitente e do esquema diário. ______________________________________________________________________________________ ABSTRACT / Background: Drug resistance relative to Mycobacterium tuberculosis is mainly due to the kind of treatment usually taken and is a problem to the therapy efficiency by itself. Objective: Compare mycobacterial resistance to drugs between two communities, one that takes partially intermittent therapy, and another that takes it daily. Methods: data from 5138 patients who had pulmonary tuberculosis with positive smear made by World Health Organization in Brazil were divided into two groups and analyzed. The first one was formed by the community who lives in Distrito Federal, where they use thrice weekly after one month of daily therapy. The second one was formed by the other regions of Brazil, where they use entirely daily therapy. The resistance was classified into primary or acquired as there was or not a history of past treatment. Multidrug resistance was only defined if at least both isoniazid and rifampin were involved. Results: Primary resistance prevalence as a whole was 9.2% in Distrito Federal, and 9.3% in other regions of Brazil (p = 0.94 ) while single resistance (any drug) and multi drug resistance were 6.6% and 6.9% (p = 0.89), 1.0% and 1.2% (p = 0.85), respectively. In relation to acquired resistance prevalence, it was 15.8% in Distrito Federal, and 26.8% in other regions of Brazil (p = 0.39), while single acquired resistance (any drug) and multidrug resistance were 5.3% and 13.7% (p = 0.33), 0.0% and 10.2% (p = 0.16), respectively. Conclusion: There wasnt any significant difference in resistance rates between people who has taken partially intermittent and daily therapy.

Dissertação (mestrado)-Universidade de Brasília, Faculdade de Ciências da Saúde, 2010. / Submitted by Patrícia Nunes da Silva (patricia@bce.unb.br) on 2011-06-07T14:57:25Z No. of bitstreams: 1 2010_RoxanaElviraNinamangoCardenas.pdf: 2104495 bytes, checksum: 634859fa2a2bd3346c1fb4ba73051317 (MD5) / Approved for entry into archive by Patrícia Nunes da Silva(patricia@bce.unb.br) on 2011-06-07T14:57:45Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2010_RoxanaElviraNinamangoCardenas.pdf: 2104495 bytes, checksum: 634859fa2a2bd3346c1fb4ba73051317 (MD5) / Made available in DSpace on 2011-06-07T14:57:45Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2010_RoxanaElviraNinamangoCardenas.pdf: 2104495 bytes, checksum: 634859fa2a2bd3346c1fb4ba73051317 (MD5) / Introdução. A tuberculose (TB) é historicamente um importante problema de saúde pública no mundo. No Brasil constitui uma ameaça à saúde da população, sendo que áreas de extrema pobreza ou de pouco acesso a serviços de saúde apresentam um aumento da incidencia. Por tanto, compreender sua distribuição em um território e seus determinantes é essencial para gerir um sistema de saúde com ações equitativas, visando diminuir as iniqüidades com a oferta de serviços de saúde. Objetivo Estudar a distribuição espacial da TB no Distrito Federal (DF), no período de 2003 a 2007 e identificar áreas de risco de adoecimento e possíveis determinantes sócio-econômicos. Métodos Estudo exploratório em que foram utilizados dados sobre incidência de TB coletados no Sistema de Informação de Agravos de Notificação (SINAN), após processo de depuração de registros repetidos. Os coeficientes de incidência foram calculados segundo Região Administrativa (RA), grupo etário, sexo, forma clínica e situação de encerramento. A análise espacial baseou-se em técnicas exploratórias, utilizando o estimador Kernel para a visualização de áreas de maior densidade das residências de casos de TB. Foi investigada a dependência espacial dos Coeficientes de Incidência Médios (CIM) de TB pelo Índice de Moran. Para avaliar possíveis associações lineares entre o CIM e as variáveis socioeconômicas foi realizada uma análise de correlação e regressão linear com a construção de um Índice de Condições de Vida (ICV). Foram georrefrenciada a localização de Unidades de Saúde (US) do DF e as áreas de abrangência do Programa Saúde da Família (PSF) para o ano 2004. Resultados A análise descritiva da situação da TB detectou que o coeficiente de incidência no período foi de 18,4 casos para cada 100 mil habitantes, com 2.052 casos novos notificados. Desses, 71% eram de TB pulmonar e 40,1% tinham baciloscopia positiva. As regiões administrativas que contribuíram com o maior percentual de casos foram: Ceilândia (14,8%), Taguatinga (8,5%), Brasília (7,9%), Samambaia (7,1%) e Planaltina (6,6%). Entretanto, os maiores coeficientes de incidência médios (CIM) para o período apresentaram-se em São Sebastião, Varjão, Riacho Fundo II, Park Way e Estrutural (34,7; 26,1; 24,8; 21,5 e 20,2 casos / 100 mil hab., respectivamente). O critério de encerramento “cura” foi registrado em 76,5% dos casos. A sorologia para HIV foi realizada em 464 casos e foi positiva em 8,6%. Na análise espacial foi possível identificar áreas de adensamento de casos nas diferentes RAs para cada variável, sendo que houve maiores densidades na RA da Ceilândia (a área de maior população) e em São Sebastião, onde se encontra o Centro Penitenciário do DF (a “Papuda”) motivo pelo qual foi excluído. Os dados sugerem que a transmissão se dá em nível de distância peridomiciliar. Os índices de Moran não mostraram efeito de cluster. Foi observado que a sobreposição de USs, áreas de abrangência do PSF e casos incidentes não mostram coincidência espacial. Há uma correlação entre escolaridade e CIM, e entre o ICV e CIM. Conclusões. O DF não é heterogêneo em relação a sua distribuição espacial da incidência; apresentam concentrações nas cidades do Sudoeste do DF (Ceilândia, Samambaia e adjacências), há múltiplos focos provavelmente explicados pela história do povoamento. Alguns indicadores operacionais do controle da TB são melhores que no país como um todo. Contudo, para alcançar a meta de 85% de cura para casos são necessários esforços adicionais na atenção básica. A geração e qualidade de dados devem melhorar para atualizar bases cartográficas de modo a identificar micro-áreas prioritárias e carentes. ______________________________________________________________________________ ABSTRACT / Introduction. Tuberculosis (TB) has historically been an important public health problem worldwide. In Brazil it threatens the health of the population. Areas of extreme poverty or poor access to services have an increasing number of TB cases. The aim of this study is to describe the profile of tuberculosis from a set of epidemiological and operational indicators. Therefore, the study of spatial distribution and associated factors es relevant to health systems managing on order to promote social justice and equal access to health care. Objective. To investigate spatial distribution of TB at the Brazilian capital Federal District (FD) between 2003 and 2007, identifying risk areas for disease and possible social and economic correlates. Methods. Exploratory study using data on TB incidence from the Information System of Notifiable Diseases, after linkage process and purification of repeated records. The incidence rates of tuberculosis were calculated and broken down by Administrative Region (AR), age group, sex, clinical manifestation and discharge criterium. Spatial analysis was based on exploratory techniques (Kernel estimate) in order to have a visual picture of different density distribution of TB cases’ residence. Spatial dependence was investigated by means of the calculation of the Mean Incidence Rates (MIR), evaluated by the Moran indicator. Further possible associations were investigated by linear correlation conventional methods between MIR and social and economic variables. A Life Conditions Indicator (LCI) was created for this purpose. The geographical location of Primary Health Care Units (PHCU) was plotted together with the Family Health Program (FHP) coverage for 2004, and TB cases. Results. FD’s TB incidence rate was 18.4 cases per 100,000 inhabitants in the whole period with 2,052 new cases reported. Of these, 71% had pulmonary TB and 40,1% had positive BAAR. The AR which contributed with the largest percentages of cases were Gama (14.8%), Taguatinga (8.5%), Brasilia (7.9%), Samambaia (7.1%) and Planaltina (6.6%). However, the highest MIRs were at San Sebastião, Varjão, Riacho Fundo II, Park Way and Estrutural (34.7, 26.1, 24.8, 21.5 and 20.2 cases per 100 100,000 inh., respectively). Cure was reported as discharge criterium in 76.5% of cases. HIV test was performed in 464 cases being positive in 8.6% during the period. Spatial analysis identified hot spots (areas of greater density) of cases occurrence in different ARs for each variable. Hot spots were present at AR-Ceilândia, (the most populated satellite city at FD), and San Sebastião, where is located the Penitentiary Center of the FD (known as "Papuda”). This center was excluded from further analysis. Data suggest that TB transmission occurs at a short distance surrounding the patients’ dwellings. Moran indicators failed to reveal space clustering effect. Overposition of layers regarding PHCUs, FHP coverage and TB cases did not show correspondence in the maps. Linear correlation was present between educational level and MIR. Also the LCI was correlated to MIR. Conclusions. FD is heterogeneous regarding spatial distribution of TB cases. In spite of a great concentration in South-Western areas (Ceilândia, Samambaia and sorrounding cities), there are multiple foci probably related to the history of Brasilia – FD population process. Some of the operational indicators of TB control are better in the FD than in the whole country, although “cure” does not reach the national goal of 85%. Additional control, efforts are necessary particularly at the primary health care level. Data generation and quality need to improve in order to update cartographic bases to identify microareas with greater priority.

Sabendo que as ações de tratamento e controle da tuberculose no Brasil estão inseridas no contexto da atenção primária à saúde, uma vez que é uma doença priorizada pelo Ministério da Saúde pelo considerável acometimento populacional e de fundamental relevância para a saúde pública, propôs-se analisar o vínculo no processo de atenção à TB no município de Ribeirão Preto no período de julho de 2006 a julho de 2007. Para o alcance do objetivo utilizou-se uma abordagem quantitativa, fundamentada na dimensão vínculo. Para a avaliação utilizaram-se indicadores construídos para o vínculo com base nos instrumentos de avaliação rápida da organização e desempenho dos serviços da APS. A população do estudo foi constituída por doentes de TB diagnosticados nos serviços públicos de saúde de Ribeirão Preto. Os dados foram armazenados em uma planilha eletrônica do Microsoft Office Excel 2003 e posteriormente foram transferidos para a tabela de entrada de dados do Software Statistica 7.0 da Statsoft. Foram construídas tabelas de freqüências para quantificar os resultados observados e verificar possíveis inconsistências no banco de dados, como erros na entrada de dados ou omissão de respostas. Para comparar as unidades quanto às variáveis, foi aplicada à análise de variância com o uso do teste F; às variáveis que satisfizeram as pressuposições de independência, homocedasticidade e normalidade foi realizado o Teste de Bartlett. Para as variáveis que apresentaram diferenças entre as unidades de saúde, foi realizado o teste de Tukey com correção para amostras de tamanhos diferentes. Para as análises que indicaram violação dos critérios para o uso da ANOVA foi utilizado o teste nãoparamétrico de Kruskall-Wallis,e as variáveis que apresentaram diferenças entre as unidades de saúde, foi realizado o teste de Dunn (z-prime), O nível de significância estatística adotado em todos os testes foi de 5% de probabilidade (Callegari-Jacques, 2003). Os entrevistados referem que são sempre atendidos pelo mesmo profissional durante as consultas (99%) e conseguem sanar dúvidas com o mesmo profissional (98%). O fato de a equipe ser fixa nos PCT facilita muito a questão do estabelecimento do vínculo, uma vez que o doente passa a ter um profissional como referência e procura este trabalhador para sanar dúvidas e falar de suas preocupações; nos ambulatórios A e B, uma grande porcentagem de entrevistados responderam que sempre/ quase sempre procuram o médico por outras necessidades, tais como cesta básica e vale transporte, 35% e 23% de cada ambulatório, respectivamente, Em três ambulatórios, A, B e C, mais de 60% dos doentes entrevistados de cada ambulatório, referiram nunca/ quase nunca procurar o enfermeiro; mais de 50% relatarem nunca/ quase nunca procurar o profissional auxiliar de enfermagem para outras necessidade; apenas no ambulatório D que 73% dos doentes procuram pelo auxiliar de enfermagem. Tais resultados já eram esperados em virtude de vários fatores do PCT: demanda espontânea - o doente, na maioria das vezes não depende da guia de referência de outra unidade para ser atendido; não há demora no atendimento ou espera para consultas; os resultados de exames são rápidos e a equipe é fixa. / Tuberculosis is a priority for the Brazilian Ministry of Health given its considerable impact on the population and great importance for public health. Aware its treatment and control actions have been inserted in the context of primary health care in Brazil, we proposed to analyze the establishment of bonding in the TB care process in Ribeirão Preto, Sao Paulo, in the period of July, 2006 to July, 2007. A quantitative approach based on the dimension was used. Indicators were based on the instruments of quick evaluation of organization and performance of PHC services. The population under study was composed of TB patients diagnosed in the health public services of Ribeirão Preto. Data were kept in an electronic worksheet in the Microsoft Office Excel 2003 and then transferred to the Statistics 7.0 Statsoft. Frequency tables to quantify results observed and verify possible inconsistencies in the database such as, errors in data entry or missing answers, were used. In order to compare units regarding variables, analysis of variance and F test were performed. To those variables that met assumptions of independence, homoscedasticity and normality, Bartlett\'s test was applied. Tukey\'s test with correction for samples of different sizes was applied to those variables that presented differences between health units. For those analyses that indicated violation of criteria for the use of ANOVA, the non-parametric Kruskall-Wallis test was used and for those variables that presented differences between health units, the Dunn (z-prime) test was performed. In all tests, the level of statistical significance adopted was 5% (Callegari-Jacques, 2003). The interviewees reported that they are always attended by the same professional during appointments (99%) and are able to solve doubts with the same professional (98%). The fact the teams are the same in the TCP favors the establishment of bonding because the patient has a professional as reference and seek this person to clarify doubts and talk about concerns. A large percentage of the interviewees in the outpatients clinics A and B, reported they always/almost always seek for the doctor for other needs, such as basic food package and transport aid, 35% and 23% in each outpatient clinic, respectively. More than 60% of patients interviewed in the outpatients clinics A, B and C report never/almost never seek for the nurse, more than 50% of patients reported they never/almost never seek for the nursing auxiliary for other needs. Only in the clinic D, 73% of patients seek for the nursing auxiliary. Such results were expected due several PCT factors: spontaneous demand - the patient, most of the time, does not need to be refereed by another unit to be attended; there is no delay in attendance or for appointments; exams results are delivered fast and team is fixed.

O objetivo desta investigação foi analisar a percepção do doente de tuberculose sob tratamento supervisionado em uma Unidade Distrital de Saúde do município de Ribeirão Preto-SP. Optou-se pela pesquisa de natureza qualitativa. A população do estudo constituiu-se 6 doentes de tuberculose inscritos no Programa de Controle de Tuberculose sob o regime de tratamento supervisionado (TS). Para a coleta de dados utilizou-se o prontuário do doente e a Ficha Epidemiológica de Notificação da doença e a entrevista semi-estruturada como tendo como questões orientadoras "o significado da tuberculose" e "o tratamento supervisionado na vida do doente". Para a análise dos dados utilizou-se a técnica de análise de Conteúdo, modalidade Temática. A unidade temática central é o tratamento supervisionado na tuberculose: a percepção do doente foi conformada a partir dos seguintes núcleos de sentido: Enfoque da ação terapêutica no Tratamento Supervisionado (A ingestão medicamentosa e Fortalezas e Debilidades do Tratamento Supervisionado ); e Singularidades do doente sob tratamento supervisionado, (Percepção sobre a doença, Convivência com a doença, As repercussões do tratamento supervisionado na vida do doente). As fortalezas percebidas no processo da doença e no tratamento: medicação gratuita; a cesta básica, o vale transporte; a supervisão através da visita domiciliária permite o vínculo entre os trabalhadores de saúde e os doentes e suas famílias. As debilidades do TS percebidas foram: a fiscalização na tomada da medicação; a dependência do horário da visita para ingerir a medicação. A família e a equipe de saúde (na figura da visitadora) são reconhecidos como fator de adesão ao tratamento. / This study aimed to analyze the perception of tuberculosis patients under supervised treatment (ST) in a District Health Unit in the City of Ribeirão Preto - SP. A qualitative analysis was selected as the methodological approach. The study population consisted of 7 tuberculosis patients participating in the Tuberculosis Control Program under the a regimen of supervised treatment. The patients' medical records, the Epidemiological Form of Disease Notification and semi-structured interviews were used as instruments for data collection. The following were used as guiding questions: "the significance of tuberculosis" and "the supervised treatment in the patient's life". The Content Analysis technique - Thematic Modality - was used for data analysis. The main thematic unit "Supervised treatment in tuberculosis: the patient’s perception" was found from the following meaning units: the focus of ST as a therapeutic action (medication ingestion and the weaknesses and strengths of ST); and the Singularities of patients under supervised treatment (The perception of the disease, Living with the disease, The consequences of ST on the patient's life). The following were perceived by patients as strengths in the disease and treatment process: the provision of free medication; the availability of other forms of incentive such as the basic food basket and transportation vouchers; supervision through home visits allowed the link between health workers, the patients and their families. The weaknesses of ST were perceived as: the surveillance of medication ingestion and the dependence on the visiting hours for medication ingestion. The social actors involved in the treatment, such as the family and the health care team (in the visiting figure), were recognized as a factor of adherence to the treatment.

Uma vez que poucas drogas são ativas frente ao Mycobacterium tuberculosis, torna-se muito importante se conhecer os mecanismos que levam a resistência e, embora, tenha-se aprendido muito sobre a resistência, ainda existem alguns antimicrobianos onde esse mecanismo não está completamente elucidado. A aquisição da resistência aos antimicrobianos em bactérias, por sua vez, é frequentemente associada com a perda de fitness e é muito importante a determinação do fitness na população, já que, ele pode influenciar a o futuro da epidemia de isolados resistentes a múltiplas drogas. As mutações associadas com a resistência a estreptomicina nos genes rpsL e rrs são bem conhecidas e podem explicar em torno de 70% da resistência fenotípica. Mutações no gene gidB foram descritas recentemente em isolados clínicos de M. tuberculosis como associadas com a resistência a baixas concentrações de estreptomicina. Nesse estudo, mutações em gidB ocorreram em 27% das cepas resistentes a estreptomicina sem mutações nos genes rpsL e rrs. Duas mutações foram consideradas polimorfismos, gidB16 (alelo 16G) foi identificado exclusivamente no genótipo Latin American Mediterranean, enquanto que gidB92 (alelo 92C) foi associado com a linhagem Beijing. O fitness de 21 cepas multidroga resistentes de M. tuberculosis foi estudado através do método de quantificação da redução da resazurina, enquanto o fitness de 78 cepas foi estudado através de curvas de crescimento utilizando o mycobacterial growth indicator tube e estudos de competição com alguns isolados selecionados. Em geral, analisando-se as curvas de crescimento, em ambos os estudos as cepas com mutações K43R em rpsL e S531L em rpoB ou cresceram melhor ou sem diferença do isolado sensível, já os isolados com mutações em rpoB- não em S531L e com mutações em mais de um gene cresceram em média mais lentamente que os isolados sensíveis. Quanto às diferentes linhagens, no primeiro estudo, os isolados classificados como Latin American Mediterranean cresceram mais rápido no parâmetro tamanho da fase lag, mas sem nenhuma diferença na fase logarítmica, já no segundo estudo, o resultado foi diferente, as cepas não-Latin American Mediterranean cresceram em média mais rapidamente, mas sem diferença estatística das cepas Latin American Mediterranean, e também cresceram melhor nos ensaios de competição. O fitness dos isolados clínicos estudados é muito heterogêneo, possivelmente devido ao fato desses isolados apresentarem diferentes graus de resistência às drogas, diferentes mutações nos genes e ainda diferentes genótipos. Em ambos os estudos foi possível afirmar que as mutações mais encontradas em isolados clínicos são as mutações não relacionadas com a perda do fitness ou que geram pouco custo biológico ao isolado. / Since few drugs are active against the Mycobacterium tuberculosis, it is very important to know the mechanisms that lead to resistance and, although much has been learned about the resistance, there are still some antimicrobials where it is not fully understood. The acquisition of antimicrobial resistance in bacteria is often associated with a loss in fitness and it is very important to have the fitness determined in the population, since it can influence the future of the multidrug isolates epidemic. Mutations related to streptomycin-resistance in the rpsL and rrs genes are well known and can explain about 70% of the phenotypic resistance. Mutations in the gidB gene were described recently as being associated with resistance to low concentrations of streptomycin in strains of M. tuberculosis. In this study, mutations in gidB occurred in 27% of streptomycin-resistant strains without mutations in the rrs and rpsL genes. Two mutations were considered polymorphisms, gidB16 (16G allele) was found exclusively in Latin American Mediterranean genotype, while gidB92 (92C allele) was associated with Beijing lineage in another population. The fitness of 21 multidrug resistant strains of M. tuberculosis was studied by the method of quantitative resazurin reduction assay and fitness of 78 strains was studied by growth curves in mycobacterial growth indicator tube and competition assays using some selected strains. In general, analyzing the growth curves in both studies the strains with the mutations rpsL K43R and rpoB S531L grew better or with no difference from the susceptible strain, on the other hand, strains with mutations in rpoB-but not S531L and with mutations in more than one gene grew, on average, more slowly than susceptible ones. Regarding the different lineages from the first study, strains classified as Latin American Mediterranean grew faster in the parameter of the lag phase, but with no difference in the logarithmic phase. In the second study, the outcome was different, non- Latin American Mediterranean strains grew faster on average, but with no statistical difference from Latin American Mediterranean strains, and also grew well in the competition assays. The fitness of the clinical isolates studied is very heterogeneous, possibly because these isolates present varying degrees of drug resistance, different mutations in the genes analyzed and even different genotypes. In both studies we can say that the frequently mutations found in clinical isolates are the mutations related with no fitness cost or that generate little fitness cost.

Um grande número de pacientes em tratamento para tuberculose desenvolve algum tipo de reação adversa. A mais grave destas, hepatotoxicidade, é, muitas vezes, atribuída aos metabólitos tóxicos gerados durante a metabolização da isoniazida (INH), principal fármaco do tratamento. A INH é metabolizada pelas enzimas N-acetiltransferase 2 (NAT2), citocromo P450 2E1 (CYP2E1) e glutationa S-transferase (GSTM1 e GSTT1). Polimorfismos nos genes que codificam estas enzimas parecem influenciar na sua atividade e toxicidade, além de estarem distribuídos de forma variável entre as populações. Este estudo foi elaborado com o objetivo de estimar a frequência dos polimorfismos nos genes CYP2E1, GSTM1 e GSTT1, e avaliar a relação destes genes e de fatores de risco com o desenvolvimento de hepatotoxicidade. Foram incluídos no estudo 245 pacientes que fizeram tratamento para tuberculose no ambulatório do Hospital Sanatório Partenon (Porto Alegre, RS) com rifampicina, isoniazida e pirazinamida (esquema RHZ). Esses pacientes forneceram termo de consentimento livre e esclarecido, entrevista para coleta de dados clínicos e epidemiológicos e amostra de sangue para exames de provas de função hepática e perfil genético. A identificação dos genótipos foi realizada através das técnicas de PCR para os genes GSTM1 e GSTT (presença ou ausência) e PCR-RFLP para CYP2E1 (SNPs nas posições -1053C>T,-1293G>C e 7632T>A). Através da montagem de um banco de dados com as informações epidemiológicas e genéticas foram testadas possíveis relações entre as características. As frequências dos alelos variantes no gene CYP2E1 foram 8% (-1053), 8,5% (-1293) e 12% (7632). Os genes GSTM1 e GSTT1 estavam ausentes em 42.9% e 12.4% da população, respectivamente. Quinze (6,1%) pacientes desenvolveram hepatotoxicidade. Pacientes com genótipo selvagem em CYP2E1, sendo acetiladores lentos para NAT2, estão sob maior risco de desenvolver hepatotoxicidade. O genótipo nulo para GSTM1 e GSTT1 não teve influência na resposta ao tratamento para essa população. Os fatores de risco associados à hepatite induzida por tuberculostáticos foram: HIV positivo, tuberculose extrapumonar e níveis elevados de transaminases basais. / Patients under treatment for tuberculosis (TB) frequently suffer adverse drug reactions. The most severe, hepatotoxicity is often related to toxic metabolites produced during the main drug metabolism, isoniazid (INH). INH is metabolized by N-acetyltransferase 2 (NAT2), cytochrome P450 2E1 (CYP2E1) and glutathione S-transferase (GSTM1 and GSTT1) enzymes. Polymorphisms in coding genes can modulate enzyme activity and toxicity, and are distributed in a variable way among populations. This study was designed to determine the frequency of CYP2E1, GSTM1 e GSTT polymorphisms, and to evaluate whether clinical risk factors and polymorphism are related to drug-induced hepatotoxicity. A total of 245 TB outpatients from Hospital Sanatorio Partenon (Porto Alegre, RS) using INH, RMP and PZA were included in the study. Patients provided a written informed consent, clinical records through an interview and blood sample for liver enzymes tests and genotyping. Individuals were genotyped using polymerase chain reaction (GSTM1 and GSTT) and restriction fragment length polymorphism (CYP2E1) methods. Using a database containing genetic and clinical information, possible relations were tested. The frequencies for the CYP2E1 polymorphic alelles RsaI, PstI and DraI are 8%, 8,5% and 12%, respectively. GSTM1 and GSTT1 genes are deleted in 42.9% and 12.4% of the population. Fifteen patients (6.1%) developed hepatotoxicity. Patients without polymorphisms in CYP2E1, having NAT2 slow acetylator profile, are at higher risk for drug-induced hepatotoxicity. Null genotype for GSTM1 and GSTT1 showed no influence in drug response. HIV, extrapulmonary TB and high baseline levels of transaminases are independent risk factors for hepatotoxicity in this population.