Made available in DSpace on 2016-08-29T15:34:57Z (GMT). No. of bitstreams: 1 tese_6785_Dissertação Luciana Covre.pdf: 8157330 bytes, checksum: a64b5294ff76df4f2f66506071de3e87 (MD5) Previous issue date: 2013-08-29 / Acredita-se que indivíduos PPD+ representam um dos maiores reservatórios de transmissão da tuberculose, pois podem sofrer uma reativação da tuberculose latente e transmitir silenciosamente o bacilo Mycobacterium tuberculosis (Mtb) para seus contactantes. Em relação aos casos de tuberculose ativa existentes, sabe-se que a maioria é devido à reativação da infecção latente. Portanto a latência ainda é um grande obstáculo para alcançar o controle da tuberculose. A capacidade de controlar a infecção pelo Mtb está correlacionada com as funções imunológicas do hospedeiro. Os receptores Tipo Toll, principalmente TLR2 e TLR4, podem exercer participação direta a respeito dessa função imune, visto que possuem capacidade de iniciarem e direcionarem tanto a resposta inata quanto a adaptativa. Dessa forma, o objetivo deste estudo foi avaliar o papel de receptores do tipo Toll 2 e 4 na resposta imune de indivíduos sadios reativos ou não ao teste tuberculínico (PPD+ e PPD-) frente ao desafio in vitro com Mycobacterium tuberculosis. Para isso, foram arrolados 13 indivíduos PPD+ e 11 indivíduos PPD-, nos quais avaliamos: 1) a frequência de células T reguladoras, 2) a atividade microbicida, e o 3) perfil de citocinas e óxido nítrico, após a infecção com o Mtb com ou sem o bloqueio dos receptores TLR2 e TLR4. Observamos que indivíduos PPD+ apresentaram maior frequência de células T reguladoras e carga bacilar que o grupo PPD- e que os receptores TLR2 e TLR4 possuem papel distinto na ativação da resposta imune. O bloqueio do receptor TLR2 reduziu a frequência de células T reguladoras e a capacidade microbicida do grupo PPD+. Por outro lado o bloqueio do receptor TLR4 aumentou a capacidade microbicida dos grupos PPD+ e PPD-, o que pode estar associado à redução na produção da citocina IL10. Dessa forma, nossos dados sugerem que a pré-exposição ao Mtb e/ou micobactérias ambientais, apesar de levar a uma memória imunológica nos indivíduos PPD+, não influencia na capacidade de eliminação do patógeno por esse grupo. Diversos mecanismos podem estar associados a essa dificuldade na eliminação do Mtb sendo a imunorregulação provocada pelo aumento de células T reguladoras um desses mecanismos. Além disso, observamos que os receptores TLR 2 e TLR4 possuem capacidade de modular a resposta imune contra o Mtb e podem ser futuros alvos para tratamentos anti-TB e quimioprofilaxia da TB latente. Palavras-chave: Mycobacterium tuberculosis, tuberculose latente, Purified Protein Derivative, PPD, células T reguladoras, receptores tipo Toll.

Made available in DSpace on 2016-08-30T10:50:02Z (GMT). No. of bitstreams: 1 tese_2606_.pdf: 1149042 bytes, checksum: b97b96cc1c45c49ba6aea9029db5430f (MD5) Previous issue date: 2008-08-20 / O controle da tuberculose (TB) é definido como prioridade entre as políticas de saúde no Brasil, com ações a serem realizadas em todos os níveis de complexidade do Sistema Único de Saúde. O acesso ao diagnóstico precoce da doença, no nível da Atenção Primária, é uma das ações estratégicas definidas pelo Ministério da Saúde (MS), sendo necessária a identificação e exame por baciloscopia dos sintomáticos respiratórios (SR) (Indivíduo maior de 15 anos com tosse produtiva há mais de 03 semanas). O MS estima uma proporção de 5% de sintomáticos respiratórios entre os consultantes de primeira vez nos serviços de saúde. Conhecer a proporção de SR nos níveis locais da assistência à saúde da população é importante, pois serve de parâmetro para o planejamento das ações do Programa de Controle da Tuberculose no município. Esta pesquisa objetiva estimar a proporção de sintomáticos respiratórios na população maior de 15 anos, que busca atendimento nas Unidades Básicas de Saúde do município de Vitória, Espírito Santo. Trata-se de um estudo seccional, descritivo, cujos dados foram coletados junto à população maior de 15 anos de idade, de ambos os sexos, atendida em 18 Unidades Básicas de Saúde. Foram entrevistados 603 consultantes, identificando-se 164 que relataram apresentar tosse, sendo que 24 (4,0%) se enquadraram como sintomáticos respiratórios. A referência a tosse como motivo de consulta esteve presente em 29% dos SR. Dos 24 SR encontrados neste estudo, nove (37,5%) colheram pelo menos uma amostra de escarro, todas negativas. Os resultados mostraram que o percentual de SR na demanda das UBS do município de Vitória foi de 4%, próximo ao estimado pela matriz programática do MS. A maioria dos SR não havia buscado a Unidade de Saúde pelo sintoma tosse, mostrando que a detecção passiva, isto é, a identificação do SR quando este busca o diagnóstico, pode não levar ao alcance da meta do MS ou à deste estudo. Foi observada também a distribuição desigual dos SR entre as Regiões de Saúde, mostrando a necessidade da adoção de diferentes estratégias para sua identificação, nos diferentes territórios. Este estudo pode servir de ponto de partida no planejamento das ações de busca de SR, norteando as ações de controle da TB no município de Vitória.

Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico

Submitted by Elizabete Silva (elizabete.silva@ufes.br) on 2014-10-21T22:31:09Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) Dissertacao.Texto.Laylla.pdf: 857089 bytes, checksum: 5705cdfc992eb9bdf61e36c584240cad (MD5) / Approved for entry into archive by Elizabete Silva (elizabete.silva@ufes.br) on 2014-11-18T19:03:08Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) Dissertacao.Texto.Laylla.pdf: 857089 bytes, checksum: 5705cdfc992eb9bdf61e36c584240cad (MD5) / Made available in DSpace on 2014-11-18T19:03:08Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) Dissertacao.Texto.Laylla.pdf: 857089 bytes, checksum: 5705cdfc992eb9bdf61e36c584240cad (MD5) Previous issue date: 2014 / Introdução: Há cerca de duas décadas, a tuberculose (TB) foi considerada pela Organização Mundial de Saúde (OMS) como uma doença em estado de emergência em todo o mundo. Atualmente, apesar de todas as ações de controle da doença, ainda trata-se de um importante problema de saúde pública, apresentando forte relação com questões socioeconômicas, o que acarreta no maior adoecimento em grupos específicos, tais como a população privada de liberdade. Os dados de tuberculose em populações vulneráveis podem atingir índices ainda mais altos e por isso preocupante. Objetivos: Analisar as características clínicas e epidemiológicas associadas com os desfechos do tratamento da tuberculose na população privada de liberdade do Brasil, registrado no Sistema de Informação de Agravos de Notificação (SINAN), de 2007 a 2011; conhecer a taxa de incidência e de mortalidade por tuberculose na população privada de liberdade do Espírito Santo, de julho de 2009 a julho de 2010; e identificar as características clínicas e epidemiológicas dos casos diagnosticados de tuberculose na população privada de liberdade do Espírito Santo, de julho de 2009 a julho de 2010. Métodos: A população do estudo consistiu em presos diagnosticados com tuberculose identificados através do SINAN, entre janeiro de 2007 e dezembro de 2011 e dos casos diagnosticados de tuberculose na população prisional do Espírito Santo no período de 1º de julho de 2009 a 30 de junho de 2010. O teste de qui-quadrado de Pearson e o modelo de regressão polinomial foram utilizados na analise, além de estatística descritiva, por meio de tabelas e gráficos. Resultados: Em relação pacientes com TB na população privada de liberdade do Brasil, nota-se que os presos que abandonaram o tratamento eram mais jovens (P <0,001), com menor escolaridade (P <0,001) e maior probabilidade de alcoolismo (P < 0,001), eram mais propensos a ter TB recorrente ou recidiva (P < 0,001) e eles não estavam sob tratamento diretamente observado (TDO) (P < 0,001), comparados com aqueles que completaram o tratamento da tuberculose. Aqueles que morreram de tuberculose tendem a ter idade ⩾ 43 anos (P < 0,001) e alcoolistas (P < 0,001), também eram mais propensos a tipo de tratamento desconhecido (P <0,001) e apresentar tuberculose pulmonar e tuberculose extrapulmonar (TBEP). Presos que desenvolveram tuberculose multidroga resistente (TB-MDR) foram mais propensos a 9 experiência de recorrência de TB, retorno após abandono e transferência de local de tratamento. Além disso, observou-se 167 casos de tuberculose (taxa de incidência de 1962,6 por 100 mil presos) no Espírito Santo. O sexo masculino apresentou maior número de pacientes, assim como a faixa etária de 25 a 36 anos e a forma clínica pulmonar. Destaca-se que 109 (65,3%) pacientes tiveram alta por cura, ocorrendo dois óbitos durante o período, sendo a taxa de mortalidade por tuberculose de 11,7 por 100 mil presos. A maior incidência da tuberculose foi em pacientes localizados nas unidades prisionais da Região Metropolitana e um pequeno número de casos ocorreu em outros locais externos às unidades prisionais. Conclusão: Nossos resultados destacam a necessidade de melhorar as políticas de controle da TB nas penitenciárias, bem como os desfechos do tratamento de presos a fim de impedir a transmissão para outros presos, seus familiares e profissionais de saúde. / Introduction: There are about two decades, tuberculosis (TB) was considered by the World Health Organization (WHO) as a disease in a state of emergency throughout the world. Currently, despite all efforts to control the disease, yet it is an important public health problem, showing strong relationship with socioeconomic issues, which entail greater illness in specific groups, such as prisoners. Data for TB in vulnerable populations can achieve even higher levels and therefore worrying. Objectives: To analyze the clinical and epidemiological characteristics associated with the outcomes of tuberculosis treatment in the prison population of Brazil, registered in the Information System for Notifiable Diseases (SINAN), 2007-2011; understand the incidence and mortality TB in prisoners of the state of Espírito Santo from July 2009 to July 2010 , and to identify the clinical and epidemiological characteristics of all diagnosed cases of tuberculosis in prisoners of the Holy Spirit , from July 2009 to July 2010. Methods: The study population consisted of diagnosed inmates with identified tuberculosis through SINAN, between January 2007 and December 2011 and diagnoses cases of tuberculosis among inmates of the Espírito Santo in the period from 1st July 2009 to 30 June 2010. The chi - square test and polynomial regression model were used to analyze, in addition to descriptive statistics, through tables and graphs. Results: Compared with patients in TB prisoners in Brazil, it is noted that prisoners who abandoned treatment were younger (P < 0.001), less educated (P < 0.001) and greater likelihood of alcoholism (P < 0.001), were more likely to have recurrent TB or recurrence (P < 0.001) and they were not under directly observed treatment (P < 0.001) compared with those who completed the treatment of tuberculosis. Those who died of tuberculosis tend to be older (P < 0.001) and alcoholics (P < 0.001) were also more likely to unknown type of treatment (P < 0.001) and presenting pulmonary TB and extrapulmonary TB (EPTB). Prisoners who developed MDR TB were more likely to experience recurrence of TB, return after default and transfer of the treatment site. Furthermore, we observed 167 cases of tuberculosis (incidence rate of 1962.6 per 100,000 inmates) in Espírito Santo. Males showed a higher number of patients, as well as the age group of 25-36 years and the pulmonary form. It is noteworthy that 109 (65.3 %) patients were discharged as cured, two patients died during the period, with the rate of tuberculosis mortality of 11 11.7 per 100,000 inmates. The highest incidence of tuberculosis in patients was located in the prisons of the metropolitan area and a small number of cases occurred in other sites out of prisons. Conclusion: Our results highlight the need to improve policies for TB control in prisons, as well as the outcomes of the treatment of prisoners in order to prevent transmission to other inmates, their families and health professionals.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas. Programa de Pós-Graduação em Farmacologia / Made available in DSpace on 2012-10-26T09:07:45Z (GMT). No. of bitstreams: 1 302354.pdf: 2351869 bytes, checksum: 19679640ad46cea7efde3376272772db (MD5) / A tuberculose (TB) é uma infecção das vias aéreas causada pela inalação de gotículas em suspensão do Mycobacterium tuberculosis (Mtb). Em 2010, estima-se que aproximadamente 8,8 milhões de pessoas tenham desenvolvido a doença, levando a morte de 1,1 milhões de pessoas em todo o mundo. O tratamento farmacológico para TB apresenta-se efetivo na maioria dos casos, porém o prolongado tempo da terapia associado aos efeitos adversos e a toxicidade diminuem a adesão dos pacientes, tendo como consequência o aumento no número de recidivas e o potencial desenvolvimento de resistência bacteriana. O desenvolvimento de análogos da isoniazida, com propriedades químicas mais favoráveis a sua penetração celular pode ser considerada uma estratégia na busca de novos tratamentos para a TB. A síntese de um análogo lipofílico da INH, denominado JVA, apresentou atividade antimicobacteriana in vitro semelhante à isoniazida e o tratamento de macrófagos infectados com cepa de Mtb por nanopartículas (NPs) poliméricas de PLGA que continham o JVA demonstrou atividade antimicobacteriana superior à forma livre. No presente trabalho, investigamos a capacidade de interação de NPs poliméricas na superfície do bacilo e também a sua interação com a bactéria no meio intracelular, além da análise da farmacocinética do JVA livre e em sistemas de liberação poliméricos administrado em camundongos. Técnicas de citometria de fluxo, MALDI-TOF/MS, imagens por AFM e microscopia confocal revelaram que NPs poliméricas de PLGA são capazes de interagir diretamente com a superfície do bacilo no meio intra e extracelular, podendo aumentar a exposição do bacilo aos antimicobacterianos, resultando em uma maior eficácia terapêutica. Para a realização dos estudos farmacocinéticos, desenvolveu-se e validou-se uma metodologia analítica por cromatografia líquida de fase-reversa. A validação do método demonstrou seletividade, linearidade, exatidão e precisão, sendo adequado para a sua utilização nos estudos farmacocinéticos subsequentes. As análises farmacocinéticas realizadas após a administração de JVA livre em camundongos pelas vias intraperitoneal (IP) e oral (VO) demonstraram que este composto apresenta uma rápida absorção (Tmax = 10 e 15 min.), com uma meia-vida de eliminação curta (ca. 15 min.), alto volume de distribuição (~ 100 mL) e depuração plasmática (~5 mL/min.), resultando em uma rápida eliminação deste composto da circulação sistêmica. A administração pela VO reduziu sua biodisponibilidade em cerca de 40% quando comparado à via IP. Testes farmacocinéticos preliminares com a utilização de NPs poliméricas pela via IP não se mostraram capazes de modificar o perfil farmacocinético observado com a administração do JVA livre. A partir disso, micropartículas poliméricas de PLGA, com um tamanho médio de 2 µm, foram produzidas para encapsular JVA e mostraram uma eficiência de encapsulação acima de 80%, com alto teor de JVA associado ao carreador. Ensaios de liberação de JVA a partir destes carreadores revelaram uma liberação praticamente nula do JVA em pH ácido e uma rápida e quase completa liberação quando em pH alcalino. A administração desses carreadores pela via IP e oral não foram capazes de modificar os parâmetros farmacocinéticos de meia-vida de eliminação, volume de distribuição e depuração de maneira significativa, porém, reduziram a biodisponibilidade do JVA. De maneira interessante, constatou-se que parte da dose administrada de JVA foi biotransformada em isoniazida, independente da via de administração escolhida e se este foi administrado livre ou em MPs. Porém, a conversão pela via oral foi mais significativa do que aquela observada pela via IP, ocorrendo de maneira semelhante com a administração de JVA livre ou encapsulado em MPs. Desta maneira, apesar de os parâmetros farmacocinéticos do JVA não terem sido considerados ideais para uma substância que se pretende usar na terapia antimicobacteriana este ainda deve ser investigado quanto a sua efetividade bactericida em modelos animais de TB. Devido a sua facilidade de permeação através de membranas e sua alta distribuição entre os tecidos espera-se observar um aumento no aporte de fármaco ao sítio da infecção, com redução no risco de desenvolvimento de resistência bacteriana e possibilidade de aumento da efetividade terapêutica. / Tuberculosis (TB) is an infection primarily caused by inhalation of droplets of Mycobacterium tuberculosis (Mtb). In 2010, it has been estimated that approximately 8.8 million people have developed the disease, leading to death of 1.1 million people worldwide. Pharmacological treatment for TB is thought to be effective in most cases, but the prolonged therapy associated with adverse effects and toxicity decreases patient compliance, resulting in an increased number of recurrences and the potential development of bacterial resistance. The development of isoniazid (INH) analogs, with enhanced chemical properties for cellular penetration can be considered a strategy in the research for new treatments for TB. We have recently demonstrated that an INH lipophilic analog, named JVA, displays an in vitro antimycobacterial activity similar to that of INH and the nanoenabled system using JVA within PLGA nanoparticles (NPs) enhanced Mtb killing inside macrophages. In this study, we investigated the interaction of polymeric NPs with the surface of the bacillus and also their interaction with the bacteria in the intracellular environment, as well as pharmacokinetic analysis of the free JVA and polymeric delivery systems administered in mice. Flow cytometry, MALDI-TOF/MS, confocal and atomic force microscopy analyses revealed that JVA-NPs associate with both intracellular Mtb and cell-free bacteria, indicating that NPs directly interact with the bacterium. Regarding pharmacokinetic studies, we developed and validated an analytical method using reverse phase liquid chromatography. The method validation showed specificity, linearity, accuracy and precision and is suitable for use in subsequent pharmacokinetic studies. The pharmacokinetic analysis carried out after the administration of free JVA by intraperitoneal (IP) and oral route in mice demonstrated that this compound exhibits rapid absorption (Tmax = 10 and 15 min.), with a short elimination half-life ( ~15 min.), high volume of distribution (~ 100 mL) and total clearance (~ 5 mL / min.), resulting in rapid elimination of this compound from circulation. Oral bioavailability is reduced by 40% compared to the IP route. Preliminary pharmacokinetic analyses with the IP polymeric NPs administration were not able to alter the pharmacokinetic profile observed with administration of free JVA. Furthermore, PLGA microparticles (MPs) were produced to encapsulate JVA, which displayed an entrapment efficiency above 80%, with high content of JVA associated with the carrier, and the average diameter of MPs-JVA was approximately 2 ìm. In vitro drug release studies for MPs-JVA have shown a very low drug release at acid pH and rapid and nearly complete when alkaline pH. The IP and oral administration of these carriers were not able to modify significantly the pharmacokinetic parameters of the elimination half-life, volume of distribution and clearance, but reducing the bioavailability of JVA. Interestingly, it was found that part of the administered JVA dose was biotransformed to isoniazid, independently of the administration routes and formulations. However, the JVA to INH conversion was higher by the oral than IP route, occurring in a similar way for free JVA or MPs-JVA administration. Although the pharmacokinetic parameters of JVA have not shown an extended half-life as expected, it deserves complementary investigations for their putative antimicrobial activity in animal models of TB. It is expected that its high permeation through the membrane and high distribution between tissues may increase the drug bioavailability to the site of infection, decreased risk of development bacterial resistance and increased therapeutic effectiveness.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciencias Fisicas e Matemáticas, Programa de Pós-Graduação em Química, Florianópolis, 2013. / Made available in DSpace on 2014-08-06T17:21:39Z (GMT). No. of bitstreams: 1 325488.pdf: 3321580 bytes, checksum: 54d833ad499c25ebc1352a3008f4dce1 (MD5) Previous issue date: 2013 / Este trabalho teve como objetivo a síntese e caracterização de duas séries de chalconas, uma derivada da CH8 (previamente patenteada pelo grupo), contendo o grupo nitro na posição 3 ou 3' (série ML) e a outra derivada da 6-acetil-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona (série MN), bem como a posterior avaliação biológica de todos os compostos obtidos. Os compostos da série ML foram avaliados como inibidores das proteínas tirosina fosfatase PtpA e PtpB de Mycobacterium tuberculosis, e não apresentaram atividades significativas. Foram também avaliados como agentes anti-leishmania, e de modo geral observou-se que apresentaram inibição superior a 60% para as formas amastigotas de Leishmania amazonensis, sendo (2E)-1-(4-metoxifenil)-3-(2-nitrofenil)prop-2-en-1-ona (ML3) o mais promissor, devido ao seu elevado índice de seletividade quando comparado aos outros compostos do estudo (IS = 15,58). A avaliação dos compostos da série MN revelou 3 chalconas com promissora atividade inibitória das proteínas PtpA e PtpB de Mycobacterium tuberculosis, para os quais foram determinados os valores de IC50: (2E)-6-(3-(3,4-diclorofenil)acriloil)-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (MN1) (IC50 = 18,44 ± 4,71 para PtpB e IC50 = 28,11 ± 0,33 para PtpA), (2E)-6-(3-(4-bromofenil)acriloil)-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (MN5) (IC50 = 16,71 ± 0,29 para PtpA) e (2E)-6-(3-(3nitrofenil)acriloil)-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (MN10) ( IC50=12,04 ± 1,90 para PtpB). O composto com melhor atividade frente a PtpB foi MN10 e frente a PtpA foi MN5.<br> / Abstract : This work aimed to objective the synthesis and characterization of two series of chalcones, a derivative of CH8 (previously patented by the group ), containing the nitro group in position 3 or 3' (ML series) and the other derived from 6-acetyl-2H-1,4-benzoxazin-3(4H )-one (MN series), as well as subsequent biological evaluation of all the compounds obtained. The compounds of ML series were evaluated as inhibitors of proteins tyrosine phosphatase PtpA and PtpB of Mycobacterium tuberculosis, and no present significant activities. Also were evaluated as anti-leishmania agents and in general was observed that they presented 60% inhibition superior to amastigote forms of L. amazonensis, being (2E)-1-(4-methoxyphenyl)-3-(2-nitrophenyl)prop-2-en-1-one (ML3) most promising due to their high selectivity index as compared to the other compounds of the study (IS=15.58). The evaluation of the compounds of MN series showed 3 chalcones with promising inhibitory activity of the proteins PtpA and PtpB of Mycobacterium tuberculosis, for which were determined IC50 values: (2E)-6-(3-(3,4-dichlorophenyl)acryloyl)-2H- benzo [b][1,4]oxazin- 3(4H) -one (MN1) (IC50= 18.44 ± 4.71 for PtpB and IC50= 28.11 ± 0.33 for PtpA), (2E)-6-(3-(4-bromophenyl)acryloyl)-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-one (MN5) (IC50= 16.71 ± 0.29 PtpA) and (2E)-6-(3-(3nitrophenyl)acryloyl)-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-one (MN10) (IC50= 12.04 ± 1.90 for PtpB). The compound with better activity in relation to PtpB was MN10 and in relation to PtpA was MN5.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina. Programa de Pós-Graduação em Saúde Pública / Made available in DSpace on 2012-10-18T11:08:51Z (GMT). No. of bitstreams: 0Bitstream added on 2014-09-25T19:51:22Z : No. of bitstreams: 1 182382.pdf: 4905908 bytes, checksum: bc2d222d9113186870bee607a98c1a87 (MD5) / Com a descoberta de drogas eficazes, a tuberculose deixou de ser objeto de preocupação na saúde pública de alguns países, mantendo-se prevalente em áreas assoladas pela fome, miséria e más condições de moradia. A mortalidade causada pela doença, que foi drasticamente reduzida por volta da metade do século passado, principalmente em função dos quimioterápicos, vem apresentando inversão da tendência. Este trabalho tem como objetivo analisar os óbitos em que a tuberculose foi citada como causa básica, e como causa associada nos óbitos por AIDS. Foram analisadas 483 Declarações de Óbitos em que a tuberculose foi citada como causa de óbito, destas, 286 como causa básica, e 197 como causa associada à AIDS. O sexo masculino apresentou predominância nos dois grupos, embora nos óbitos em que foi causa básica a predominância masculina não foi observada na faixa etária entre 15 e 24 anos, considerando que neste grupo os óbitos femininos foram o dobro dos masculinos. Nos óbitos em que apareceu com a causa básica, o maior número foi observado na faixa etária entre 35 e 54 anos (44%); em termos de coeficiente de mortalidade, a faixa mais atingida foi composta por indivíduos acima de 65 anos, já nos óbitos em que apareceu como causa associada à AIDS, a faixa etária predominante foi a de 25 a 44 anos (81%). A escolaridade predominantes em ambas as situações foi a referente aos menores níveis (escolaridade nula ou 1º grau). A forma predominante foi a pulmonar, sendo que a extra-pulmonar foi 3,7 vezes mais incidente nos óbitos por da AIDS do que nos óbitos por tuberculose. Concluindo, a tuberculose como causa básica de óbito apresentou-se prevalente em situações de baixas condições sócio econômicas, atingindo predominantemente o sexo masculino. Na presença do HIV, a tuberculose apresenta peculiaridades que necessitam ser levadas em consideração durante o diagnóstico e tratamento

Resumo: A Tuberculose é uma doença negligenciada, multirresistente, contagiosa, com alta taxa de mortalidade. Seu tratamento consiste no uso de antibióticos, sendo que nos 4 últimos meses (fase de manutenção), utiliza-se uma dose fixa combinada da associação de isoniazida (INH) e rifampicina (RIF). A farmacopéia Norte Americana (USP) recorre à cromatografia em fase líquida de alta eficiência para o controle de qualidade destes medicamentos, técnica que, além de onerosa, se mostra extremamente demorada e geradora de resíduos orgânicos tóxicos. Em função destas características, o presente trabalho propõe o desenvolvimento de três métodos para a determinação simultânea de RIF e INH. Os dois primeiros métodos utilizam a espectrofotometria na região do visível associada a métodos de Regressão de Mínimos Quadrados Parciais (PLSR). O primeiro consiste na derivatização química dos analitos, utilizando os reagentes colorimétricos neocuproina e Cu (ll), sendo que o modelo multivariado construído com faixa espectral completa (350-800 nm), dados alisados em 5 pontos, utilizando 3 variáveis latentes (explica 100% da variância da matriz X e 99,99% da variância da matriz Y) apresentou um erro relativo médio de 1,63% para RIF e 1,82% para INH. Este método foi validado de acordo com as normas estabelecidas pela ANVISA, encontrando nos ensaios de precisão e exatidão limites compatíveis às exigências estabelecidas pelos órgãos fiscalizadores. Este método foi ainda aplicado na análise de amostras de urina e soro humano sintético fortificados com RIF e INH, obtendo-se recuperações próximas a 100%. O segundo método utilizou como reagentes colorimétricos Fe (lll) e o-fenantrolina, sendo que o modelo multivariado construído a partir dos dados originais e 4 variáveis latentes apresentou baixo erro relativo médio para a determinação de RIF (2,26%); no entanto, apresentou alto erro relativo médio para a determinação de INH (27,5%); mostrando a baixa capacidade de previsão para quantificação deste fármaco. O terceiro método desenvolvido utilizou a técnica de voltametria de onda quadrada e adição de padrão para a determinação dos analitos utilizando eletrodo de pasta de carbono. A melhor resposta foi obtida em pH 4,00 utilizando os parâmetros instrumentais fixos em 30 Hz para a frequência, 0,09 V para potencial de amplitude de pulso e 0,009 V para potencial de step. Nestas condições, a corrente de pico cresce linearmente com as seguintes faixas de concentração: 4,00 x 10-7 a 5,40 x 10-6 mol L-1 (RIF) e de 2,00 x 10-4 a 5,80 x 10-4 mol L-1 (INH). Este método apresentou erro relativo médio (4,43% para RIF e 13,6% para INH) superiores ao método espectrofotométrico utilizando íons Cu (ll) e Neocuproina.

Resumo não disponível.

Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas, 2016. / Submitted by Albânia Cézar de Melo (albania@bce.unb.br) on 2016-08-24T16:44:02Z No. of bitstreams: 1 2016_PaulaMartinsdeOliveira.pdf: 2291590 bytes, checksum: c3d46ba0c2e653fd8482367d99c7e777 (MD5) / Approved for entry into archive by Raquel Viana(raquelviana@bce.unb.br) on 2016-10-27T18:47:16Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2016_PaulaMartinsdeOliveira.pdf: 2291590 bytes, checksum: c3d46ba0c2e653fd8482367d99c7e777 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-10-27T18:47:16Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2016_PaulaMartinsdeOliveira.pdf: 2291590 bytes, checksum: c3d46ba0c2e653fd8482367d99c7e777 (MD5) / Este trabalho objetivou o desenvolvimento e a caracterização de micropartículas de quitosana para a administração pulmonar da isoniazida (INH) como alternativa não invasiva e mais segura para o tratamento da tuberculose. Um método analítico para quantificação de INH por cromatografia líquida de alta eficiência foi desenvolvido e validado seguindo os parâmetros de seletividade, linearidade, precisão, exatidão, limites de detecção e quantificação preconizados pelo ICH e pela ANVISA. As micropartículas de quitosana foram preparadas pela técnica de spray drying utilizando-se diferentes proporções de polímero/fármaco (1:0; 1:1, 2:1, 3:1 p/p). Foram também preparadas micropartículas reticuladas com TPP, com e sem INH. O rendimento do processo de obtenção variou de 30,5 a 46,3%. As micropartículas obtidas apresentaram elevados valores de eficiência de encapsulação (entre 89% e 114%) e valores de potencial zeta superiores a +17,7 mV, tendo sido o potencial zeta inversamente proporcional à concentração de fármaco nas partículas e afetado negativamente pela presença do TPP nas amostras. A análise morfológica revelou partículas bastante esféricas, e mostrou que a presença de INH resultou em superfície mais lisa para as micropartículas de quitosana se comparada às micropartículas preparadas sem o fármaco. Todas as micropartículas, em média, apresentaram diâmetro em torno de 3,5 μm, o que deve favorecer sua deposição pulmonar após inalação do pó seco. Os dados de FTIR e DSC demonstraram a estabilidade química da INH com a quitosana e um elevado grau de interação do fármaco com o polímero. Os estudos in vitro de liberação de INH a partir das micropartículas de quitosana revelaram que as micropartículas reticuladas com TPP retardaram melhor a liberação do fármaco que as micropartículas preparadas com o polímero não reticulado. Todas as micropartículas demonstraram potencial mucoadesivo segundo estudos realizados in vitro com mucina. Ensaios de citotoxicidade in vitro mostraram que as formulações produzidas não foram citotóxicas para macrófagos alveolares AMJ2-C11. Além disso, a dosagem de citocinas liberadas após tratamento das células com as micropartículas demonstrou que as micropartículas foram capazes de ativar os macrófagos alveolares, aumentando a produção de TNF-α e IL-10. Conclui-se, portanto, que as micropartículas de quitosana, reticuladas ou não, desenvolvidas neste trabalho apresentam-se como potenciais sistemas de liberação pulmonar do antimicrobiano INH para tratamento local da tuberculose. _________________________________________________________________________________________________ ABSTRACT / This study aimed the development and characterization of chitosan microparticles for pulmonary administration of isoniazid (INH) as a non-invasive and safer alternative for the treatment of tuberculosis. An analytical method for quantification of INH by high-performance liquid chromatography was developed and validated according to the parameters of selectivity, linearity, precision, accuracy, limits of detection and quantification, recommended by the ICH and ANVISA. The chitosan microparticles were prepared by spray drying technique using different ratios of polymer/drug (1:0; 1:1; 2:1; 3:1 w/w). Microparticles were also prepared with TPP, with and without INH. The yield of the production process ranged from 30.5 to 46.3%. The obtained microparticles presented high encapsulation efficiency values (between 89% and 114%) and zeta potential values greater than +17.7 mV, being zeta potential inversely proportional to the concentration of drug in the particles and negatively affected by the presence of TPP in the samples. Morphological analysis revealed spherical particles, and showed that the presence of INH resulted in smoother surface to the chitosan microparticles compared to microparticles prepared without drug. All microparticles, on average, had a diameter of about 3.5 μm, which should favor their lung deposition after inhalation of the dry powder. The FTIR and DSC data showed the chemical stability of chitosan and INH to a high degree of drug interaction with the polymer. The in vitro release of INH from chitosan microparticles revealed that the crosslinked microparticles better delayed release of the drug than microparticles prepared without the crosslinking agent. All microparticles demonstrated mucoadhesive potential, according to studies conducted in vitro with mucin. In vitro cytotoxicity assays showed that the formulations produced were not cytotoxic for alveolar macrophages AMJ2-C11. Moreover, the dosage cytokines released after treatment of the cells with microparticles demonstrated that the microparticles were able to activate alveolar macrophages, enhancing TNF-α and IL-10 production. It follows, therefore, that chitosan microparticles, crosslinked or not, developed in this work are presented as potential lung delivery systems for local INH antimicrobial treatment of tuberculosis.