Avec plus de 20% de morts annuels dus aux maladies infectieuses, celles-ci restent un sujet majeur de santé publique. Des maladies d’origine virale (ré)émergent suite aux changements environnementaux, climatiques et sociétaux : le virus Ebola, la Dengue ou, plus récemment, le virus Zika. Dans ce contexte, il est donc aujourd’hui crucial de développer des vaccins efficaces et sûrs contre les infections virales émergentes. Ce projet de thèse vise à mettre en place une nouvelle stratégie de production de vaccins vivants atténués ciblant les virus à ARN en travaillant sur le virus de la fièvre jaune (genre Flavivirus). Après une analyse génomique qui a permis d’approfondir une technique de modification des virus appelée « ré-encodage », des mutants de la fièvre jaune ont été produits puis caractérisés in vitro et in vivo. En parallèle, un modèle rongeur de la fièvre jaune a été développé et a permis de tester in vivo à la fois l’innocuité et l’efficacité vaccinale des virus ré-encodés. / Despite recent considerable improvements, infectious diseases remain a major issue for public health, with an estimated 20% of annual deaths caused by infections. Among them, viral diseases (re)emerge following environmental, climatic and societal changes: Ebola, Dengue and Zika viruses have recently been the object of special attention. The development of safe and efficient vaccines against emerging viruses is a major challenge for global public health. This thesis work is in line with this issue. Using the yellow fever virus (YFV, genus Flavivirus) as a model, we tried to define new strategies for the design of live-attenuated vaccines for viral infections prevention. After a genomic analysis that allowed to go further into a procedure for virus modification named “re-encoding”, we generated and characterised both in vitro and in vivo mutant strains of YFV. In parallel, a rodent model was set up to test in vivo both the safety and the protective efficiency of the re-encoded viruses.

La toxoplasmose est une anthropozoonose cosmopolite due à un protozoaire parasite intracellulaire obligatoire : Toxoplasma gondii. Cette maladie infectieuse est la plus souvent bénigne chez les personnes immunocompétentes mais revêt un caractère de gravité si l’atteinte concerne les femmes enceintes séronégatives ou les personnes immunodéprimées. En plus de cette incidence forte en médecine humaine, la toxoplasmose représente un important problème de santé vétérinaire. A l’heure actuelle, les seuls moyens de lutte contre ce parasite demeurent la chimiothérapie car il n’existe aucune stratégie prophylactique efficace. Le développement d’un vaccin efficace est d’une réelle nécessité et repose sur l’observation qu’une primo-infection par ce parasite confère à l’hôte immunocompétent une réponse immunitaire protectrice efficace à long terme et qui protège lors d’une réinfection et en particulier contre le risque d’une infection congénitale. / Toxoplasmosis is a cosmopolitan anthropozoonosis due to the obligate intracellular protozoan parasite Toxoplasma gondii. This infectious disease is most often benign in immunocompetent individuals but is particularly severe for pregnant women or immunocompromised patients. In addition to its significant impact on human medicine, toxoplasmosis is a major veterinary health problem. Currently, the only means to fight this parasite remain chemotherapy because there is no effective prophylactic strategy. The development of an effective vaccine is a real challenge and is based on the observation that a primary infection of immunocompetent hosts induces a effective and long-term protective immune response and protects during reinfection and in particular against the risk of congenital infection.

Le cancer est une cause majeure de mortalité dans le monde. Bien que les taux de décès aient fortement diminués grâce aux diagnostiques précoces et la mise au point de traitements multiples, les récidives sont fréquentes. Parmi les principaux traitements, la chimiothérapie présente une toxicité extrêmement élevée et la radiothérapie conduit souvent à la destruction de tissus sains, alors que des tumeurs errantes peuvent échapper à la chirurgie. L'immunothérapie offre une l'alternative particulièrement intéressante pour combattre le cancer. En particulier, le développement de vaccins thérapeutiques et/ou prophylactiques capables de traiter, et idéalement, protéger efficacement contre de tumeurs représente un objectif ambitieux. Notre équipe a décrit récemment une nouvelle génération de vaccins synthétiques qui incorporent dans la même molécule un cluster d'oligosaccharides (épitopes des cellules B), un peptide chimère (épitopes des cellules T) et un acide palmitique (adjuvant) lié à son extrémité N-terminale. Les études immunologiques ont révélé une régression tumorale et une augmentation spectaculaire du taux de survie chez la souris, sans administration d'adjuvants externes.Sur la base de ces travaux, notre objectif a été de développer une approche chimique qui permette d'accéder à des structures plus sophistiquées et plus immunogènes. Pour cela, nous avons mis au point des méthodologies de synthèse chimiosélectives telles que la ligation oxime (OL), la cycloaddition alcyne-azoture catalysée par le Cu(I) (CuAAc), le couplage thiol-chloroacétyle (TCC) et/ou le couplage thiol-ène (TEC) pour préparer des homoglycoclusters (4-, 16- ou 64-valent) ou d'hétéroglycocluster de combinaison variable (2+2, 3+1, 4+2, 8+8, 4x1 et 4x4) via différents types de liens chimiques (oxime, triazole, thioéther). Ces méthodes ont été appliquées à la synthèse de candidats vaccins portant les marqueurs osidiques Tn et/ou TF et un peptide immunostimulant. Des études biologiques avec des lectines bactériennes (LecB) ou végétale (UEA-I) ont été réalisées pour valoriser les composés glycosylés modèles (Fuc, Man, Gal) synthétisés au cours de cette thèse et ont permis de découvrir de ligands nanomolaires. Les études immunologiques actuellement en cours avec nos candidats vaccins permettront quant à elles de déterminer l'influence du linker, de la valence et de la composition en antigène sur la réponse immunitaire induite. / Cancer is a major cause of mortality worldwide. Even if the rate of deaths has decreased thanks to early diagnostics and the creation of a variety of treatments, reccurence happen frequently. Among the main treatments, chimiotherapy shows a very high toxicity and radiotherapy often leads to the destruction of healthy cells, while released tumors can be left around by surgery. Immunotherapy offers a very interesting alternative to fight cancer. The development of therapeutical and/or prophylactical vaccines, able to treat and protect against tumors, seems to be an ambitious goal. Our team has recently described a new generation of synthetical vaccines which involve in the same molecule an oligosaccharide cluster (B cells epitopes), a chimer peptide (T cells epitopes) and a palmitic acid (adjuvant), bound on its N-terminal end. Immunological studies have revealed a reduction of the tumor size and a spectacular increase of the survival rate on mice, without having to administrate any extern adjuvant. On the basis of these studies, our goal has been to develop a chemical approach which would give access to more sophisticated and more immunogenic structures. To do this, we have developed methodologies of chemoselective synthesis, such as oxime ligation, Cu(I) catalysed alkyne-azide cycloaddition, (CuAAc), the thiol-chloroacétyle (TCC) and/or the thiol-ène coupling (TEC), to prepare homoglycoclusters (4-, 16- or 64- valent) or heteroglycoclusters of variable combination (2+2, 3+1, 4+2, 4x1, 8+8, 4x4) via different kind of chemical links (oxime, triazole, thioéther). These methods have been applied to the synthesis of vaccine candidates having the same carbohydrate Tn and/or TF and an immunostimulating peptide. Some biological studies with bacterial (LecB) or vegetal (UEA-I) lectines have been realised to highlight the glycosylated compounds's templates (Fuc, Man, Gal) synthesized during this PhD and have revealed nanomolar ligands. The immunological studies currently in progress on our vaccine candidates will help to understand the influence of the linker, the valence and the antigen composition on the immune response created.

La difficulté à induire des anticorps capables de neutraliser (anticorps neutralisants, AcN) la très grande diversité des isolats circulants du VIH-1 reste à l’heure actuelle un obstacle majeur au développement d'un vaccin préventif contre le VIH-1. L’objectif du projet a été de déterminer quels étaient les épitopes neutralisants les plus conservés au sein des 4 groupes M, N, O et P de VIH-1 puis de concevoir un immunogène qui serait capable d’induire la production d’AcN anti-VIH-1. Nous avons montré que l’épitope N160-glycane dépendant de la région V1/V2 de l’enveloppe virale est le plus conservé au sein des 4 groupes du VIH-1 (Morgand et al., JAIDS 2016). Nous avons ensuite montré la faisabilité d’obtenir, en système d’expression transitoire, des particules chimères constituées de la protéine d’enveloppe HBs du virus de l’hépatite B exprimant à leur surface les glycoprotéines d’enveloppe de différents groupes et sous-type du VIH-1. Malgré la présence de certains épitopes neutralisants (supersite N332-V3, site de liaison au CD4, région MPER- membrane proximal external region-), les épitopes d’intérêt de la région V1/V2 ne sont pas exposés sur ces particules chimères. / The difficulty to induce antibodies able to neutralize (neutralizing antibodies, NAb) the large diversity of HIV- 1 isolates remains a major hurdle toward the development of an anti-HIV-1 vaccine. The aim of our study was first, to identify which epitopes are the most conserved within the 4 HIV-1 groups (M, N, O, P) and then, to design an immunogen that would be able to induce NAb against HIV-1. We showed that the V1/V2 N160- glycan epitope is the most conserved within the 4 HIV-1 groups (Morgand et al., JAIDS 2016). Subsequently, we showed the feasibility to generate chimeric particles based on the HBs envelope protein exposing the envelope glycoproteins of different groups and subtypes of HIV-1 at their surface. Although we demonstrated the presence of several neutralizing epitopes on these chimeric particles (N332-V3 supersite, CD4 binding site, membrane proximal external region), none of them exposed the V1/V2 epitopes of interest.

L'hésitation vaccinale est un concept qui est présent mondialement depuis les tout premiers vaccins. Puisque les vaccins sont un moyen efficace et sécuritaire de contrôler des pandémies, il est important de comprendre comment évolue l'hésitation vaccinale et les facteurs qui y sont associés. L'objectif principal de ce mémoire était de décrire l'évolution dans le temps et les facteurs associés à l'hésitation à la vaccination en général dans la population québécoise avant (2018-2019) et pendant la pandémie de COVID-19 (avril 2020-juillet 2021). Les données de l'étude CONNECT ont été utilisées. CONNECT est une étude populationnelle transversale répétée dont l'objectif principal était de documenter les contacts sociaux d'échantillons aléatoires de la population québécoise, recrutés avant la pandémie et pendant celle-ci. Le questionnaire en ligne autoadministré permettait de récolter des données sur l'hésitation vaccinale en générale ainsi que sur plusieurs facteurs sociodémographiques tels que l'âge, le sexe, la composition du ménage, la langue maternelle, le pays d'origine et plusieurs autres. Des proportions de participants hésitants ont été obtenues pour chaque périodes d'analyse à l'aide des informations obtenues d'une question adaptée dans le questionnaire. Les résultats montrent que l'hésitation vaccinale a diminué significativement chez les adultes et les adolescents entre la période pré-pandémique (1er février 2018 au 17 mars 2019, 19,5% chez les adultes et 26,8% chez les adolescents) et la 3e vague de la pandémie (1er mars au 4 juillet 2021, 8,8% chez les adultes et 14,2% chez les adolescents). Les résultats de l'analyse exploratoire suggèrent que la prévalence d'hésitation vaccinale est plus élevée chez les adultes âgés de 26 à 45 ans, chez les adultes parlant une autre langue que le français et chez les femmes. Les résultats suggèrent aussi que la prévalence d'hésitation vaccinale avant la pandémie était plus faible chez les adultes originaires d'autres pays que le Canada tandis qu'elle était plus élevée pendant la pandémie. Le suivi des tendances de l'hésitation vaccinale ainsi que les facteurs qui y sont associés pourrait permettre de mieux cibler les campagnes de vaccination futures afin de maximiser les couvertures vaccinales. / Vaccine hesitancy is a concept that has been present worldwide since the very first vaccines. Since vaccines are an effective and safe way to control pandemics, it is important to understand how vaccine hesitancy vary and the factors that are associated with it. The main objective of this study was to describe the evolution of vaccine hesitancy over time and the factors associated with vaccine hesitancy in general in the Quebec population before (2018-2019) and during the COVID-19 pandemic (April 2020-July 2022). Data from the CONNECT study were used. CONNECT is a cross-sectional population-based study whose main objective was to document the social contacts of random samples of the Quebec population, recruited before and during the pandemic. The self-administered online questionnaire made it possible to collect data on vaccine hesitancy as well as several sociodemographic factors such as age, gender, household composition, mother tongue, country of origin and several others. Proportion of vaccine hesitant participants were obtained for each analysis period using information obtained from an adapted question in the questionnaire. The results show that vaccine hesitancy decreased significantly among adults and adolescents between the 3rd wave of the pandemic (March 1st to July 4th 2021, 8,8% among adults and 14,2% among adolescents) and the pre-pandemic period (February 1st 2018 to March 17th 2019, 19,5% among adults and 26,8% among adolescents). The results of the exploratory analysis suggest that the prevalence of vaccine hesitancy is higher among adults aged 26 to 45, among adults speaking a language other than French and among women. The results also suggest that the prevalence of vaccine hesitancy before the pandemic was lower among adults from countries other than Canada while it was higher during the pandemic. Monitoring trends in vaccine hesitancy as well as the factors associated with it could help to better target future vaccination campaigns in order to maximize vaccination coverage.

La découverte de composés pharmaceutiques est actuellement trop longue et trop coûteuse, et le taux d’échec, trop élevé. Les bases de données biochimiques et génomiques ne cessent de grossir et il est maintenant impraticable d’interpréter ces données. Un changement radical est nécessaire ; certaines étapes de ce processus doivent être automatisées. Les peptides jouent un rôle important dans le système immunitaire et dans la signalisation cellulaire. Leurs propriétés favorables en font des candidats de choix pour initier la conception de nouveaux médicaments et assister la production de nouveaux vaccins. De plus, les techniques de synthèse modernes permettent de rapidement synthétiser ces molécules à faible coût. Les algorithmes d’apprentissage statistique sont particulièrement bien adaptés pour apprendre de façon automatisée des modèles, possiblement biochimiques, à partir des données existantes. Ces méthodes et les peptides offrent donc une solution de choix aux défis auxquels fait face la recherche pharmaceutique. Nous proposons un noyau permettant l’apprentissage de modèles statistiques de phénomènes biochimiques impliquant des peptides. Celui-ci permet, entre autres, l’apprentissage d’un modèle universel pouvant raisonnablement quantifier l’énergie de liaison entre toute séquence peptidique et tout site de liaison d’une protéine cristallisée. De plus, il unifie la théorie de plusieurs noyaux existants tout en conservant une faible complexité algorithmique. Ce noyau s’avère particulièrement adapté pour quantifier l’interaction entre les antigènes et les complexes majeurs d’histocompatibilité. Nous proposons un outil pour prédire les peptides qui survivront au processus de présentation antigénique. Cet outil a gagné une compétition internationale et aura plusieurs applications en immunologie, dont la conception de vaccins. Ultimement, un peptide doit maximiser l’interaction avec une protéine cible ou maximiser la bioactivité chez l’hôte. Nous formalisons ce problème comme un problème de prédiction de structures. Puis, nous proposons un algorithme exploitant les plus longs chemins dans un graphe pour déterminer les peptides maximisant la bioactivité prédite par un modèle préalablement appris. Nous validons cette nouvelle approche en laboratoire par la découverte de peptides antimicrobiens. Finalement, nous fournissons des garanties de performance de type PAC-Bayes pour deux algorithmes de prédiction de structure dont un est nouveau. / The discovery of pharmaceutical compounds is currently too time-consuming, too expensive, and the failure rate is too high. Biochemical and genomic databases continue to grow and it is now impracticable to interpret these data. A radical change is needed; some steps in this process must be automated. Peptides are molecules that play an important role in the immune system and in cell signaling. Their favorable properties make them prime candidates for initiating the design of new drugs and assist in the design of vaccines. In addition, modern synthesis techniques can quickly generate these molecules at low cost. Statistical learning algorithms are well suited to manage large amount of data and to learn models in an automated fashion. These methods and peptides thus offer a solution of choice to the challenges facing pharmaceutical research. We propose a kernel for learning statistical models of biochemical phenomena involving peptides. This allows, among other things, to learn a universal model that can reasonably quantify the binding energy between any peptide sequence and any binding site of a protein. In addition, it unifies the theory of many existing string kernels while maintaining a low computational complexity. This kernel is particularly suitable for quantifying the interaction between antigens and proteins of the major histocompatibility complex. We provide a tool to predict peptides that are likely to be processed by the antigen presentation pathway. This tool has won an international competition and has several applications in immunology, including vaccine design. Ultimately, a peptide should maximize the interaction with a target protein or maximize bioactivity in the host. We formalize this problem as a structured prediction problem. Then, we propose an algorithm exploiting the longest paths in a graph to identify peptides maximizing the predicted bioactivity of a previously learned model. We validate this new approach in the laboratory with the discovery of new antimicrobial peptides. Finally, we provide PAC-Bayes bound for two structured prediction algorithms, one of which is new.

Le métapneumovirus humain (hMPV) est un virus responsable d’infections aiguës des voies respiratoires telles que des bronchiolites, des bronchites ou des pneumonies, principalement chez les populations à risques que sont les jeunes enfants de moins de 5ans, ainsi que les personnes âgées ou immunodéprimées. Découvert en 2001, ce virus et sa pathogénèse ne restent encore aujourd’hui que partiellement caractérisés. De ce fait et malgré les besoins, il n’y a aucun vaccin ou traitement thérapeutique spécifique et efficace contre le HMPV disponible sur le marché. Dans ce contexte, mon projet de thèse s’est articulé autour de deux axes principaux: (i) L’étude de la protéine de fusion F du virus hMPV, protéine majeure antigénique de surface et responsable de l’entrée du virus dans la cellule cible. Elle a pour particularité d’induire de manière autonome la fusion membranaire in vitro et d’être associée à des effets cytopathiques variable selon les souches virales. De par son rôle clé pour le virus hMPV, la protéine F a déjà fait l’objet de plusieurs études structurales et fonctionnelles mais les déterminants de cette activité fusogénique ne sont pas encore entièrement caractérisés. Nous nous sommes donc intéressés à l’identification de déterminants du phénotype viral hyperfusogénique, localisés dans les domaines heptad repeats de la protéine F du hMPV. (ii) L’atténuation de deux souches virales cliniques (CAN98-75 et C-85473) par délétion de gènes accessoires dans le but de développer des candidats vaccinaux adaptés aux enfants en bas âge. Différents virus ont été générés par génétique inverse et les délétions des gènes accessoires SH et G dans les deux fonds génétiques viraux ont été étudiées pour leur impact sur l’infectivité, la réplication et la pathogénèse virale in vitro et in vivo ainsi que leur contribution pour le développement de virus atténués candidats vaccinaux. / Human metapneumovirus (hMPV) is a major pathogen responsible of acute respiratory tract infections, such as bronchiolitis or pneumonia, affecting especially infants, under five years old, elderly individuals and immunocompromised adults. Identified since2001, this virus and its pathogenes is still remain largely unknown and no licensed vaccines or specific antivirals against hMPV are currently available. In this context, my research project was built over two main subjects: (i) The study of the fusion F glycoprotein which is the major antigenic protein of hMPV and is responsible of viral entry into host cell. By its crucial role for the virus, the F protein has already been characterized in several structural and/or functional studies. Thus, it has been described that the hMPV F protein induces membrane fusion autonomously, resulting in variable cytopathic effects in vitro, in a strain-dependent manner. However, as the determinants of the hMPV fusogenic activity are not well characterized yet, we focused on identification of some of these, located in heptad repeats domains of the protein. (ii) The evaluation of hMPV SH and G gene deletion for viral attenuation. Live-attenuated hMPV vaccine candidates for infants’ immunization has been constructed thank to this deletion approach at the beginning of hMPV vaccine development efforts. Despite encouraging results, these candidates have not been further characterized and the importance of the viral background has not been evaluated.

En 2021, le Québec est entré dans une nouvelle phase de lutte contre le SRAS-CoV-2, et ce, en raison de l'arrivée des vaccins et de l'amorce de la campagne de vaccination de masse contre la COVID-19. L'efficacité clinique des nouveaux vaccins était excellente au moment de leur autorisation. Toutefois, l'efficacité réelle et la durée de protection conférées par ceux-ci restaient largement inconnues. De plus, l'émergence de variants du SRAS-CoV-2 plus transmissibles, plus virulents et/ou avec une capacité d'échappement immunitaire plus élevé démontre l'importance et la nécessité de continuer à effectuer une surveillance active pour assurer l'efficacité des vaccins contre la COVID-19. L'objectif de ce mémoire était d'évaluer l'efficacité vaccinale chez les adolescents québécois contre l'infection par le SRAS-CoV-2, les formes graves de la COVID-19, l'hospitalisation et le décès, tout cela selon les variants en circulation. L'efficacité a également été estimée en fonction du temps depuis la vaccination afin d'évaluer si le déclin de l'immunité constituait un défi potentiel. Les analyses ont montré que l'efficacité contre le variant Delta était élevée et durable même jusqu'à cinq mois après l'administration de deux doses de vaccin. L'efficacité contre le variant Omicron, quant-à-elle, était significativement plus basse à chaque point de mesure post-vaccination comparativement à l'efficacité contre Delta. De plus, l'efficacité contre l'infection symptomatique était supérieure à l'efficacité contre toute infection. Un intervalle allongé entre les doses semblait également améliorer l'efficacité vaccinale. L'évaluation de l'efficacité par rapport aux issues graves n'a pas été possible en raison d'un faible nombre d'hospitalisations et d'aucun décès dans ce groupe d'âge. Le suivi de l'évolution de l'efficacité vaccinale est très important et continuera à contribuer à l'élaboration de futures recommandations et d'interventions ciblées par les autorités de santé publique. / In 2021, Quebec entered a new phase of the fight against SARS CoV-2 with the arrival of vaccines and the start of the mass vaccination campaign against COVID-19. The clinical efficacy of the new vaccines was excellent at the time of authorization. However, the real-world effectiveness and duration of protection conferred by the latter remained largely unknown. In addition, the emergence of SARS-CoV-2 variants that are more transmissible, more virulent and/or have a higher immune escape capacity demonstrates the importance and need for continued active surveillance to ensure the effectiveness of COVID-19 vaccines. The purpose of this thesis was to assess the vaccine effectiveness among Quebec adolescents against SARS-CoV-2 infection, severe forms of COVID-19, hospitalization and death, all according to the variants in circulation. Effectiveness was also estimated by time since vaccination to assess whether the decline in immunity was a potential challenge. Analyses showed that vaccine effectiveness against the Delta variant was high and sustained even up to five months after two doses of vaccine. However, effectiveness against the Omicron variant was significantly lower at each post-vaccination measurement point compared to effectiveness against Delta. In addition, effectiveness against symptomatic infection was superior to effectiveness against any infection. An extended interval between doses also appeared to improve vaccine effectiveness. Evaluation of efficacy against serious outcomes was not possible due to low hospitalizations and no deaths in this age group. Monitoring the evolution of vaccine effectiveness is very important and will continue to contribute to the development of future recommendations and targeted interventions by public health authorities.

La sécurité des vaccins est évaluée par le biais du système de surveillance passive des manifestations cliniques indésirables (MCI). À cause du très grand nombre de personnes vaccinées lors des campagnes massives de vaccination contre l'influenza, si un effet secondaire modérément fréquent (ex. 1/1 000 vaccinés) survenait, le délai avant que la surveillance passive ait détecté un problème serait suffisamment long pour que des millions de personnes aient été vaccinés et que des milliers aient souffert de cet effet secondaire. Lors de la vaccination de masse contre l'influenza pandémique H1N1 en 2009, un projet pilote de surveillance électronique active de la sécurité du vaccin contre l'influenza pandémique chez plusieurs milliers de travailleurs de la santé a été mis sur pied. Cette surveillance visait à évaluer très rapidement la fréquence des problèmes de santé suffisamment sévères pour causer de l'absentéisme au travail ou une consultation médicale. La présente étude a évalué la qualité de cette surveillance par le biais de ses attributs comme définis dans le cadre de référence des Centers for Disease Control and Prevention (CDC) pour l'évaluation des systèmes de surveillance. Une méthodologie mixte (analyse quantitative et qualitative) a été utilisée. Les résultats montrent que la simplicité, la flexibilité, l'acceptabilité et la valeur prédictive positive (VPP) étaient des attributs plutôt acquis par le système de surveillance, mais que des déficiences étaient présentes dans le contrôle de la qualité des données, la sensibilité, la représentativité et la réactivité. Des recommandations ont été émises pour améliorer ce système, qui pourraient servir dans le cas d'une nouvelle pandémie ou s'intégrer au processus formel de surveillance de la vaccination saisonnière contre l'influenza.

L’impact des programmes de vaccination repose, en partie, sur la proportion des personnes ciblées qui reçoivent les vaccins recommandés, soit la couverture vaccinale. Au Québec dans les dix dernières années, le programme de vaccination chez les enfants avant l’âge de 24 mois a subi plusieurs changements, qui peuvent avoir eu un impact sur les couvertures vaccinales et les retards vaccinaux. Un retard vaccinal à une visite influence l’administration à temps des doses subséquentes. Plusieurs études ont documenté l’impact d’un retard à la première visite sur le statut vaccinal, mais l’impact des retards aux autres visites a été peu décrit. Depuis 2006, des enquêtes postales sont réalisées à tous les deux ans auprès d’enfants de 1 an et 2 ans afin d’évaluer la couverture vaccinale. Ces enquêtes prévoient jusqu’à 4 contacts auprès des participants potentiels pour maximiser la participation ainsi qu’une validation auprès des vaccinateurs des données vaccinales obtenues avec le carnet pour les enfants avec un statut vaccinal incomplet. Nous avons utilisé les données des enquêtes de 2006 à 2016 afin d’évaluer l’impact de l’ajout de nouveaux vaccins, des retards vaccinaux et des méthodes de collecte de l’information vaccinale sur l’estimation de la couverture vaccinale. Les analyses ont été réalisées auprès de 7183 enfants nés au Québec, dont 3508 enfants de la cohorte 2 ans. Nous avons observé que la couverture vaccinale à 24 mois pour les antigènes présents au calendrier depuis 2006 n’a pas diminué avec l’ajout des nouveaux antigènes et qu’elle a même augmenté pour les enquêtes réalisées en 2014 et 2016. En 2016, la couverture vaccinale à l’âge de 24 mois pour les antigènes déjà au programme était de 88,3 % et de 78,2 % lorsque tous les antigènes étaient considérés. La couverture vaccinale pour les nouveaux antigènes augmentait progressivement après leur introduction, mais demeurait inférieure à celle pour les antigènes déjà au programme. Nous avons également observé que la prévalence des retards vaccinaux augmentait selon les visites prévues à 2, 4, 6 et 12 mois et que l’impact des retards vaccinaux sur le statut vaccinal à l’âge de 24 mois était important pour les visites de vaccination après celle de 2 mois. Parmi les enfants avec un statut vaccinal incomplet à 24 mois, 16,1 % étaient attribuables à un retard à 2 mois, 10,6 % à un retard à 4 mois, 14,0 % à un retard à 6 mois et 31,8 % à un retard à 12 mois. Toutefois, environ les trois quarts des enfants qui présentaient un retard à la visite de 2 mois avaient un retard à une visite subséquente. Des facteurs associés à un statut vaccinal incomplet à 24 mois et à la présence de retards vaccinaux ont été identifiés afin de définir les populations les plus vulnérables qui pourraient bénéficier d’un suivi particulier. En se basant seulement sur les données du carnet, la couverture vaccinale aurait été sous-estimée de 5,5 % à 23,7 % dépendamment de l’année de l’enquête. Nous avons aussi comparé la couverture vaccinale à 24 mois entre les répondants à chacune des 4 étapes de la collecte des données. La proportion d’enfants complètement vaccinés était significativement plus élevée de 7,8 % chez les enfants des parents ayant répondu au 1er contact comparativement à ceux ayant répondu au 3e contact, mais seulement 2,1 % plus élevée que celle estimée parmi tous les répondants. L’ajout de répondants à chacune des étapes a permis d’augmenter le taux de réponse de l’enquête, mais a eu un impact limité sur la validité des estimés. Pour terminer, les enquêtes de couverture vaccinale sont essentielles pour évaluer la pénétration des programmes de vaccination et leur évolution dans le temps. L’évaluation des retards vaccinaux permet d’avoir un meilleur portrait de la vulnérabilité de la population. Il faudrait également considérer les autres visites dans la planification des interventions visant à réduire les délais dans l’administration des vaccins en plus de la visite de 2 mois. La validation des données de vaccination auprès d’autres sources doit être poursuivie afin de limiter la possibilité d’un biais d’information, mais peut être restreinte aux enfants avec un statut incomplet. Afin de mieux évaluer les bénéfices de réaliser plusieurs tentatives de contacts, il serait utile que les enquêtes de couverture vaccinales similaires à celle réalisée dans le cadre de ce projet présentent la couverture vaccinale estimée auprès des répondants à chacune des étapes. / The impact of vaccination programs depends upon the proportion of the target population who have received the recommended vaccines, i.e. vaccination coverage. In Quebec (Canada), during the last ten years, many new vaccines were added in the vaccination schedule for children under 24 months of age and this may have decreased the vaccination coverage and increased vaccine delays. Vaccine delay at one visit had an impact of on-time administration of subsequent doses. Many studies had shown that vaccine delays at first vaccines on the vaccination status, but there are scarce data regarding the impact of vaccine delays at other visits. Since 2006, vaccination coverage surveys are conducted every two years among children aged 1 and 2 years of age. These studies included up to four attemps to contact eligible individuals and data from vaccine booklets were supplemented by data from vaccine providers for children with missing doses. We used data collected from 2006 to 2016 to evaluate the impact of the addition of new vaccines in the early childhood schedule, the impact of vaccine delays and the impact of methods used to collect vaccination information. Analyses were realised with the 7183 children born in Québec; including 3508 children from the 2-year cohort. We observed that vaccination coverage by 24 months did not decrease with the addition of new vaccines for antigens included in the schedule since 2006 and was in fact higher in 2014 and 2016. In 2016, vaccination coverage for antigens in the schedule since 2006 was of 88.3% and of 78.2% including all recommended antigens. The vaccination coverage for new antigens increased rapidly after their introduction but remained lower than vaccination coverage for antigens in the schedule since 2006. We observed that the prevalence of vaccine delays increased by vaccination visits at 2, 4, 6 and 12 months and that the impact of vaccine delays on incomplete vaccination status by 24 months was important for delays after the 2-month visit. Among children with an incomplete vaccination status by 24 months, 16.1% were attributable with a first vaccine delay (2 mois), 10.6% at 4 months, 14.0% at 6 months and 31.8% at 12 months. However, about 75% of children with a vaccine delay at 2 months also had vaccine delays at later visits. Factors associated with an incomplete vaccination status by 24 months and with vaccine delays were assessed to identify more vulnerable populations who may required a particular follow-up. Without validation among vaccine providers in our study, the vaccination coverage by 24 months would have been underestimated from 5.5% to 23.7 depending on the survey year. We have compared vaccination coverage by 24 months between each contacts among potential respondents. We observed that the proportion fully vaccinated by 24 months of age was significantly 7.8% higher in children whose parents responded to the first rather than the third contact, but it was only 2.1% higher when comparing respondents to contact 1 and all respondents. Conducting multiple contact attempts increased the overall response rate, but had limited impact on the validity of estimates. To conclude, vaccination coverage studies are essential to evaluate the impact of vaccination programs and trends over the years. Monitoring of vaccine delays provide more information regarding the susceptibility of the population. Intervention to improve timeliness should address delays at each visit and not only focus on the first visit. In addition, validation of vaccination data among other sources is necessary to limit the presence of information bias in vaccination coverage studies, but may be restricted to children incompletely vaccinated. To better evaluate the benefit of multiple contacts it would be useful for future similar vaccination surveys to present the coverage obtained from respondants to each contact.