La vérification à base de propriétés (PBV) est devenue un élément essentiel des flots de conception pour supporter la vérification de circuits complexes. Pour de tels composants où les techniques de vérification formelle ne peuvent s'appliquer, la vérification dynamique à base de propriétés connecte au circuit des moniteurs et des générateurs de test synthétisés à partir de propriétés pour construire de manière simple un environnement de test. Durant cette thèse une partie des travaux à consisté à développer une approche de synthèse de propriétés pour la génération de vecteurs de test. Dans ce contexte, les propriétés décrivent l'environnement du circuit sous test. Elles sont synthétisées en générateurs produisant des séquences de test respectant la propriété correspondante. Il est alors possible de spécifier et d'obtenir un modèle pour tout l'environnement du circuit. Alors que notre approche est modulaire, une méthode à base d'automates a été développée en collaboration avec l'université de McGill. La contribution la plus intéressante de cette thèse tiens dans la méthode qui a été mise en place pour synthétiser une spécification temporelle en un circuit correct par construction. Alors que les approches de l'état de l'art ont une complexité polynomiale, la nôtre est linéaire en la spécification. L'outil SyntHorus a été développé pour supporter cette méthode et synthétise en quelques secondes un circuit correct par construction à partir d'une spécification de plusieurs centaines de propriétés. La correction des générateurs et de la méthode de synthèse a été effectuée à l'aide du prouveur de théorème PVS. Les méthodes et outils développés durant cette thèse ont été validés, renforcés et transférés dans l'industrie grâce à plusieurs coopérations (Thalès Group, Dolphin Integration et ST-Microelectronics) et au projet ANR SFINCS.

L'extension de l'utilisation des consoles graphiques est freinée par le prix élevé du matériel existant. Ce coût peut être abaissé par l'utilisation d'un téléviseur. Pour permettre le rafraîchissement d'un tel écran à balayage de trame, il est nécessaire de disposer d'une mémoire d'image où tous les points sont codés sur un bit en Noir et Blanc (ce qui correspond à 256 K bits pour 512 x 512 points), et davantage en couleur. Une telle capacité devient raisonnable vu l'augmentation de densité des mémoires intégrées, à condition que l'électronique de gestion de la mémoire d'image soit simple. L'intégration de celle-ci en un circuit LSI, comprenant en outre un générateur de vecteurs et de caractères câblé, prévu pour un couplage par bus microprocesseur, est l'objet de ce travail.<br />Le circuit permet une grande vitesse d'écriture (1,3 microseconde par point), et une grande versatilité, tant dans le format d'affichage (64 x 64 jusqu'à 512 x 512 points avec un nombre quelconque de niveaux de gris ou de couleurs) que dans le couplage microprocesseur (bus 8 bits bidirectionnel de données, bus d'adresse de 4 bits, signaux de lecture-écriture et requête d'interruption).<br />Dans le but de simplifier l'implantation topologique d'un tel circuit (équivalent à 2000 portes) très peu répétitif, la structure logique et géométrique d'un ensemble de fonctions de base ("briques") est proposée. La structure fonctionnelle de chacune des parties du circuit est ensuite étudiée, suivie de son implantation topologique, utilisant au mieux les briques précédemment définies.

La complexité croissante des puces microélectroniques pose de très importants problèmes de test, avec des coûts en forte augmentation dus principalement à l'utilisation d'équipements de test très sophistiqués et à des temps de test trop long. Ceci est particulièrement vrai dans le cas des puces mixtes, intégrant simultanément des parties numériques ainsi que des parties analogiques, mixtes ou RF. De nombreuses recherches sont en cours dans le domaine du test de circuits mixtes. Ces recherches concernent des techniques permettant l'optimisation du test lors de la production ou lors de l'utilisation des puces dans leur application finale (test en ligne ou hors ligne). Certaines de ces techniques permettent d'ajouter des circuits additionnels dans la puce pour faciliter le test (conception en vue du test) et même réaliser un auto-test. Cependant, elles doivent être évaluées lors de la conception afin d'estimer la qualité des tests proposés et évaluer les avantages économiques obtenus. Ceci nécessite l'utilisation d'outils de CAO orientés au test (CAT) qui se font rares et généralement non commercialisés en raison de leur nature académique, ce qui limite leur application, ainsi, leur utilisation. Dans le cadre de cette thèse, nous avons développé une plateforme de CAT permettant de valider les techniques de test analogique, incluant des outils de modélisation, d'injection et de simulation de fautes ainsi que des outils de génération et d'optimisation de vecteurs de test analogiques. Une nouvelle méthode statistique a été proposée afin d'évaluer la qualité d'une technique de test lors de la phase design. Cette technique permet de fixer les limites des critères de test considérés. Ensuite, les différentes métriques de test (telles que la Couverture de fautes, le Taux de défauts ou la Perte de Rendement) sont évaluées sous la présence de fautes paramétriques ou catastrophiques. Des tests spécifiques à la détection de fautes peuvent être ajoutés pour augmenter la Couverture de fautes. Cette plateforme de CAT est intégrée dans l'environnement de conception microélectronique Cadence.

L’adénovirus possède plusieurs caractéristiques faisant de ce virus un candidat de choix pour la construction de vecteurs utiles dans les études de génomique fonctionnelle. Dans la majorité de ces applications, on a recours à un vecteur adénoviral de première génération délété de sa région E1. L’utilisation de vecteurs adénoviraux comprend deux maillons faibles : la construction du vecteur et la production subséquente de ce dernier. Le développement de méthodes alternatives est donc nécessaire pour renforcer ces deux maillons, permettant ainsi une utilisation étendue de ces vecteurs. Ce développement va s’articuler sur deux axes : l’ingénierie du vecteur de transfert pour la construction de l’adénovirus recombinant et l’ingénierie d’une lignée cellulaire pour la production du vecteur. En utilisant un vecteur de transfert adénoviral co-exprimant, à partir d’un promoteur régulable à la tétracycline, la protéase de l’adénovirus et une protéine de fluorescence verte (GFP) par l’intermédiaire d’un site d’entrée ribosomal interne (IRES), notre groupe a établi que la sélection positive, via l’expression ectopique de la protéase, est un processus efficace pour la création de librairie d’adénovirus recombinants. Par contre, la diversité atteinte dans ce premier système est relativement faible, environ 1 adénovirus recombinant par 1 000 cellules. Le travail effectué dans le cadre de cette thèse vise à construire un nouveau transfert de vecteur dans lequel l’expression de la protéase sera indépendante de celle du transgène permettant ainsi d’optimiser l’expression de la protéase. Ce travail d’optimisation a permis de réduire le phénomène de transcomplémentation du virus parental ce qui a fait grimper la diversité à 1 virus recombinant par 75 cellules. Ce système a été mis à l’épreuve en générerant une librairie adénovirale antisens dirigée contre la GFP. La diversité de cette librairie a été suffisante pour sélectionner un antisens réduisant de 75% l’expression de la GFP. L’amplification de ce vecteur adénoviral de première génération doit se faire dans une lignée cellulaire exprimant la région E1 telle que les cellules 293. Par contre, un adénovirus de première génération se répliquant dans les cellules 293 peut échanger, par recombinaison homologue, son transgène avec la région E1 de la cellule créant ainsi un adénovirus recombinant réplicatif (RCA), compromettant ainsi la pureté des stocks. Notre groupe a déjà breveté une lignée cellulaire A549 (BMAdE1) exprimant la région E1, mais qui ne peut pas recombiner avec le transgène du virus. Par contre, le niveau de réplication de l’adénovirus dans les BMAdE1 est sous-optimal, à peine 15-30% du niveau obtenu dans les cellules 293. Le travail fait dans le cadre de cette thèse a permis de mettre en évidence qu’une expression insuffisante d’E1B-55K était responsable de la mauvaise réplication du virus dans les BMAdE1. Nous avons produit de nouveaux clones à partir de la lignée parentale via une transduction avec un vecteur lentiviral exprimant E1B-55K. Nous avons confirmé que certains clones exprimaient une plus grande quantité d’E1B-55K et que ces clones amplifiaient de manière plus efficace un vecteur adénoviral de première génération. Ce clone a par la suite été adapté à la culture en suspension sans sérum. / The adenovirus has numerous interesting characteristics making this particular virus an ideal candidate for the construction of vector for conducting studies in functional genomics. The vast majority of those applications rely on a so-called “first-generation vector” in which the E1 region is replaced by a transgene. Despite all their advantages, there are 2 weak links associated with first-generation vector: the efficient construction of the actual vector and its production. Therefore, the development of alternative methods for construction and production is necessary to ensure their usefulness. The development will involve 2 axes: the reengineering of the transfer vector for the construction of recombinant adenovirus and the reengineering of the cell line capable of producing the vector. Using a transfer vector co-expressing the adenoviral protease (PS) gene and GFP by using an IRES under the control of a tetracycline-regulated promoter, our laboratory previously established the proof of concept that positive selection of recombinant adenovirus through ectopic expression of the PS gene was an efficient approach to generate adenoviral libraries. However, the diversity achieved was quite low, around 1 recombinant adenovirus per 1,000 cells. The goal of this thesis was to design a new transfer vector in which the PS expression was independent from the expression of the transgene in order to be able to optimize its expression independently. We also improved library diversity by lowering the amount of PS in order to reduce the the trans-complementation from the transfer vector. Using this method, at least 1 recombinant adenovirus per 75 cells was generated with 100% of the plaques being recombinant. This system was successfully used to generate an antisense library targeting GFP. The diversity of the library was high enough to allow the selection of an antisense that inhibited 75% of GFP expression. Amplification of those first-generation recombinant adenoviruses must take place in an E1-expressing cell such as 293 cells. However, when replicating in 293 cells, the recombinant adenovirus can exchange their transgene with the E1 region of the cell by homologous recombination, which results in the generation of a fully replicative adenovirus (RCA), a situation that compromises the purity of the viral preparation. Our laboratory has previously patented an A549 cell line expressing the E1 region and producing RCA-free recombinant adenovirus (BMAdE1). However, the replication of E1-deleted adenovirus in BMAdE1 cells was sub-optimal, in the range of 15-30% the level obtained in 293 cells. The work done in this thesis establishes that the low level of E1B-55K could be responsible for the lower productivity of BMAdE1 cells. Thus, we have derived new clones following lentiviral transduction in order to increase E1B-55K expression. Western blot confirmed that some clones expressed more E1B-55K than BMAdE1, and this correlated with a more robust replication of a recombinant adenovirus in those clones. This newly optimized BMAdE1 cell line was adapted to serum-free suspension culture.

Les Peptide Nucleic Acids (PNA) sont des oligonucléotides antisens analogues de l'ADN, dont le squelette phosphodiester a été remplacé par un squelette pseudo-peptidique d'unités 2-aminoéthylglycine, sur lequel sont greffées des bases azotées. Des PNA dirigés contre les ARN messagers peuvent inhiber la traduction in vitro et dans les cellules humaines. Lorsqu'ils sont dirigés contre la partie codante du transcrit, des PNA polypyrimidiques peuvent bloquer physiquement l'élongation de la traduction en stoppant la machinerie ribosomale. Le transcrit n'est pas dégradé et une protéine tronquée est générée in vitro. Dans le cas de protéines dont la surexpression conduit à des pathologies, des protéines tronquées inactives peuvent jouer un rôle de dominant négatif dans les cellules. Des protéines tronquées de l'Insulin-like Growth Factor-1 (IGF1R), récepteur cellulaire surexprimé dans de nombreux cancers, inhibent la tumorigénèse et la résistance à l'apoptose de cellules cancéreuses. La pénétration cellulaire des PNA est la principale limite à leur utilisation in vivo et il est nécessaire de développer des transporteurs efficaces pour ces oligonucléotides neutres. Les Cell Penetrating Peptides (CPP) sont des peptides naturels ou synthétiques, qui peuvent être conjugués à différentes molécules pour promouvoir leur internalisation cellulaire. Les objectifs de ce travail de thèse étaient de comprendre les critères requis pour l'arrêt de l'élongation de la traduction par les PNA et d'étudier leur internalisation cellulaire médiée par le CPP (R/W)9. Nous avons montré qu'un couplage covalent entre ce peptide et deux PNA 13-mer permet l'internalisation des conjugués dans un système cellulaire rapporteur, conduisant à leur activité biologique en présence d'un agent lysosomotropique. Les conjugués interagissent avec les glycosaminoglycanes membranaires et sont internalisés par endocytose en moins d'une heure. De plus, les conjugués formés avec un peptide analogue comportant des lysines sont six fois moins internalisés, mettant en évidence l'importance des résidus arginines du peptide (R/W)9 pour l'interaction avec la membrane. Enfin, nous avons montré que le peptide (R/W)9 couplé à un PNA dirigé contre la séquence codante de l'IGF1R permet son internalisation dans les cellules de cancer de la prostate et que le conjugué inhibe spécifiquement l'expression de la chaîne β du récepteur.

L'analyse sémantique de textes nécessite en préalable la construction d'objets relevant de la sémantique lexicale. Les vecteurs d'idées et les réseaux lexicaux semblent de bons candidats et constituent ensemble des structures complémentaires. Toutefois, faut-il encore être capable dans la pratique de les construire. Les vecteurs d'idées peuvent être calculés à partir de corpus de définitions de dictionnaires, de thésaurus ou encore de textes. Ils peuvent se décliner en des vecteurs conceptuels, des vecteurs anonymes ou des vecteurs lexicaux - chaque type présentant un équilibre différent entre précision, couverture et praticité. Quant aux réseaux lexicaux, ils peuvent être acquis efficacement via des jeux, et c'est précisément l'objet du projet JeuxDeMots. L'analyse sémantique peut être abordée par l'analyse thématique, et ainsi servir de moyen de calcul à des vecteurs d'idées (bouclage). Nous pouvons modéliser l'analyse comme un problème d'activation et de propagation. La multiplicité des critères pouvant intervenir dans une analyse sémantique, et la difficulté inhérente à définir une fonction de contrôle satisfaisante, nous amène à explorer l'usage de métaheuristiques bio-inspirées. Plus précisément, nous introduisons un modèle d'analyse par colonies de fourmis artificielles. A partir d'un texte, l'analyse vise a construire un graphe contenant les objets du texte (les mots), des objets identifiés comme pertinents (des syntagmes, des concepts) ainsi que des relations pondérées et typées entre ces objets.

Thesis--Université de Paris Sud, Centre d'Orsay, 1977. / Summary in French and English. Includes bibliographical references (p. 225-228).

L'auteur n'a pas fourni de résumé en français / L'auteur n'a pas fourni de résumé en anglais

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La théorie des vecteurs harmoniques a mis en évidence l’asymétrie des progressions harmoniques comme l’une des caractéristiques saillantes du langage harmonique tonal. Cette étude fournit des éléments d’explication à ce phénomène en déterminant d’un point de vue théorique et empirique l'évolution des rapports entre les contraintes contrapuntiques – notamment le traitement des dissonances – et l’asymétrie des progressions. La lecture des traités allemands de la période 1548-1745 cerne le phénomène de la dissonance dans sa dimension technique et rhétorique, établit des liens avec les théories de la cadence et de la triade, et aborde les principes sémiologiques, cognitifs, esthétiques et philosophiques qui sous-tendent l'origine de l'asymétrie. Afin de cerner l'évolution des rapports de corrélation et de causalité entre asymétrie des progressions et dissonances d'un point de vue empirique, l'étude procède à l’analyse contrapuntique et harmonique d’un corpus de madrigaux de la période 1530-1638. Ces analyses statistiques, assistées par ordinateur, examinent d'un point de vue synchronique et diachronique les liens entre l'asymétrie totale et l'asymétrie associée aux dissonances, explorent les rapports entre sémantique et syntaxe verbale et musicale, et s'interrogent sur les liens entre l'asymétrie des progressions et les autres caractéristiques de la syntaxe harmonique, notamment le rythme harmonique, la morphologie des accords et les phénomènes de polarisation. / The theory of harmonic vectors identifies the asymmetry of root progressions as one of the most outstanding characteristics of tonal harmonic language. This study aims at explaining this phenomenon by defining, from a theoretical and empirical point of view, the evolution of the relationship between contrapuntal constraints – including the treatment of dissonance – and the asymmetry of root progressions. The reading of German treaties from 1548 to 1745 helps to consider the phenomenon of dissonance in its technical and rhetorical aspects, establishes links with the theories of cadence and triad, and investigates the semiotic, cognitive, aesthetic and philosophical principles that underlie the origin of asymmetry. In order to determine the evolution of correlation and causality between the asymmetry of root progressions and the treatment of the dissonance from an empirical point of view, this study will exploit the analysis of the counterpoint and harmony of a corpus of madrigals from 1530-1638. This computer-assisted statistical analysis aims at examining, form a synchronic and diachronic point of view, the links between the overall asymmetry and the asymmetry associated with dissonances. It explores the relationship between verbal and musical semantics and syntax and investigates the bonds between the asymmetry of root progressions and other characteristics of the harmonic syntax, including harmonic rhythm, morphology of chords and phenomena of polarization.