Les cellules de la lignée d'hépatome HepaRG sont des progéniteurs bipotents capables de se différencier à confluence en cellules biliaires et en hépatocytes exprimant un large éventail de fonctions spécifiques du foie notamment plusieurs enzymes clés de détoxication. Ce système cellulaire constitue un modèle unique pour mieux comprendre les mécanismes cellulaires et moléculaires régissant le processus de différenciation du progéniteur hépatique vers l'hépatocyte ou encore certains aspects de régulation du cycle cellulaire de l'hépatocyte. Par ailleurs, il offre un modèle cellulaire alternatif aux cultures primaires d'hépatocytes humains pour des applications en pharmacotoxicologie. Cependant, ces cellules expriment un niveau relativement limité d'un important cytochrome P450, le CYP2E1, restreignant leur utilisation pour les études de toxicologie des drogues métabolisées par cette voie. Nous avions comme objectif d'établir des protocoles efficaces de transfection afin d'augmenter l'expression du CYP2E1 dans les cellules HepaRG. Des protocoles de transfection efficaces ont été établis en utilisant l'électroporation et des lipides cationiques appartenant aux lipophosphonates et lipophosphoramidates. Ces approches nous ont permis d'augmenter significativement le niveau d'expression et d'activité du CYP2E1 dans les cellules HepaRG différenciées ouvrant de nouvelles perspectives pour des études de métabolisme et de toxicité des drogues dépendantes du CYP2E1. La mise au point de ces protocoles de transfection a été mise à profit pour aborder d'autres applications notamment la répression par siARN de l'expression du récepteur aux amines aromatiques hétérocycliques AhR. Nous avons pu par électroporation dans des cellules HepaRG différenciées démontrer que AhR est au moins en partie responsable de l'induction des CYP1A1 et 1A2 par les amines aromatiques hétérocycliques PhIP et MeIQx. Toujours en utilisant un protocole d'électroporation, nous avons également établi une lignée HepaRG recombinante exprimant de façon constitutive l'hepcidine en fusion avec la Green Fluorescent Protein (GFP). Cette lignée constitue un nouvel outil d'étude du processus de maturation et de sécrétion de l'hepcidine un régulateur hormonal central du métabolisme du fer. Enfin, dans une dernière partie du travail, nous avons abordé un nouveau type de vectorisation : des nanoparticules synthétisées à partir de poly-acide malique dans le but d'encapsuler des principes actifs anticancéreux pour des applications potentielles dans le ciblage du carcinome hépatocellulaire. Une première étape a consisté à étudier la toxicité in vitro de ces particules sur plusieurs lignées cellulaires puis d'évaluer leur potentiel d'encapsulation de principe actif en utilisant la doxorubicine comme molécule de référence.

This thesis studies the properties of finite automata recognizing sets of real vectors encoded in positional notation using an integer base. We consider both general infinite-word automata, and the restricted class of weak deterministic automata, used, in particular, as symbolic data structures for representing the sets of vectors definable in the first order additive theory of real and integer numbers. <br><br> In previous work, it has been established that all sets definable in the additive theory of reals and integers can be handled by weak deterministic automata regardless of the chosen numeration base. In this thesis, we address the reciprocal property, proving that the sets of vectors that are simultaneously recognizable in all bases, by either weak deterministic or Muller automata, are those definable in the additive theory of reals and integers. <br><br> Precisely, for weak deterministic automata, we establish that the sets of real vectors simultaneously recognizable in two multiplicatively independent bases are necessarily definable in the additive theory of reals and integers. For general automata, we show that the multiplicative independence is not sufficient, and we prove that, in this context, the sets of real vectors that are recognizable in two bases that do not share the same set of prime factors are exactly those definable in the additive theory of reals and integers. <br><br> Those results lead to a precise characterization of the sets of real vectors that are recognizable in multiple bases, and provide a theoretical justification to the use of weak automata as symbolic representations of sets. <br><br> As additional contribution, we also obtain valuable insight into the internal structure of automata recognizing sets of vectors definable in the additive theory of reals and integers.

La première partie est consacrée à l'étude du comportement asymptotique des solutions de Navier-Stokes incompressible à l'infini de la variable d'espace. On obtient des résultats optimaux de propagation de la décroissance en terme d'espaces à poids, ainsi qu'un developpement asymptotique de la vitesse et de la pression analogue à la loi de Bernoulli. La théorie s'étend à un modèle de la MHD.<br />La seconde partie est consacrée à l'étude des espaces de Sobolev associés à une famille de champs de vecteurs, de type sous-elliptique. Les principaux résultats sont la description des régularités fractionnaires avec la distance de Carnot, la démonstration d'inégalités de Hardy et, dans le cas du groupe de Heisenberg, la théorie des traces sur une hypersurface caractéristique générique.

Le travail présenté dans ce mémoire aborde les problématiques de détection et de classification pour le diagnostic de défauts. Deux approches différentes sont abordées. La première approche est l'approche de détection et classification simultanées où le problème global à K classes est scindé en sous-problèmes. Chaque sous-problème a en charge la détection d'une ou plusieurs classes de défauts et il est traité par une cellule qui enchaîne les phases de prétraitement des signaux, de choix de l'espace de représentation, de détection, puis de décision. La résolution complète du problème à K classes s'effectue par un agencement séquentiel des cellules selon un arbre de décision hiérarchique ou par une mise en parallèle des cellules avec règles de décision associées.<br />La seconde approche est l'approche de détection et classification successives. Elle consiste à traiter tout<br />d'abord les signaux issus du capteur de manière simple pour la délivrance d'un signal d'alarme indiquant la<br />présence possible d'un défaut. Dans ce cas, et dans ce cas seulement, des traitements haut niveau sont mis en<br />oeuvre dans le but d'analyser plus finement les signatures de ces défauts. Les outils pour la classification - les différents classifieurs linéaires, les classifieurs neuronaux et les machines à vecteurs de support - sont détaillés. L'accent est mis sur le réglage des marges des classifieurs linéaires, sur leurs capacités de généralisation et sur les estimateurs de cette capacité de généralisation.<br />L'ensemble de ces méthodes a été validé sur une application concernant la détection de défauts de surface de rail dans un contexte métro. Un démonstrateur temps réel et opérant en condition d'exploitation a permis de tester les solutions de l'approche détection et classification simultanées, en considérant les taux de bonne détection et de<br />fausse alarme sur 4 classes de défauts de rail. La transformée en ondelettes, le filtrage inverse et la séparation de sources par analyse en composantes indépendantes sont les outils de prétraitement qui ont été particulièrement détaillés dans ce contexte applicatif.<br />Une base de données, constituée à partir de mesures sur site labellisées, a permis de qualifier statistiquement les solutions de l'approche détection et classification successives. Une hiérarchisation des méthodes est proposée en fonction de leur capacité de généralisation, mais aussi de leur complexité et de leur aptitude à traiter le problème avec ou sans optimisation des espaces de représentation.

L'un des problèmes fondamentaux de l'imagerie cardiaque par résonance magnétique du tenseur de diffusion (IRM-TD) est sa faible résolution spatiale, à cause des limitations matérielles des scanners IRM actuels. L'objectif principal de ce travail de thèse est de développer de nouvelles approches pour améliorer la résolution des données d'IRM-TD afin de mieux représenter l'architecture myocardique du coeur humain et de la comparer avec des résultats issus d'autres techniques d'investigation telles que l'imagerie par lumière polarisée. Dans ce cadre, le travail porte sur trois parties principales. La première concerne le développement d'une nouvelle approche pour l'interpolation des champs de vecteurs propres principaux issus de l'IRM-TD cardiaque humaine. Cette approche consiste d'abord à supprimer les vecteurs corrompus par le bruit au lieu de débruiter de manière uniforme le champ entier de vecteurs, et ensuite à interpoler le champ de vecteurs en utilisant la modèle Thin-Plate-Spline (TPS) afin d'exploiter la corrélation entre les composantes du vecteur. La deuxième partie concerne une nouvelle famille de méthodes d'interpolation pour les champs de tenseurs, basée soit sur les angles d'Euler soit sur le quaternion. Ces méthodes exploitent les caractéristiques du tenseur et préservent les paramètres de tenseurs, tels que le déterminant du tenseur, l'anisotropie fractionnelle (FA) et la diffusivité moyenne (MD). En outre, cette partie compare les principales approches d'interpolation au niveau des images pondérées en diffusion et des champs de tenseurs, et les résultats montrent qu'il serait préférable d'effectuer l'interpolation des données d'IRM-TD au niveau des champs de tenseurs. La troisième partie étudie le changement des paramètres MD et FA après un infarctus du myocarde chez les cochons, et l'influence des méthodes d'interpolation sur ces paramètres dans la zone infarctus et la zone distante. Les résultats montrent que la zone infarctus présente une diminution significative de FA et une augmentation significative de MD, comparée avec la zone distante, et que les méthodes d'interpolations du tenseur ont plus d'influence sur FA que sur MD, ce qui suggère que l'interprétation de ces paramètres cliniques après l'interpolation doive être prise avec précaution.

Ce mémoire étudie les dynamiques holomorphes glocales, celles qui sont l'expression (locale) dans un germe de carte d'une dynamique holomorphe (globale) sur une variété projective complexe. On y établit l'existence de germes de feuilletages holomorphes du plan complexe qui ne sont localement conjugués à aucun feuilletage algébrique. Cette preuve repose sur un théorème de type Baire, dans lequel les unions dénombrables de fermés analytiques propres (ensembles analytiquement maigres) sont d'intérieur vide. La notion d'analyticité (en dimension infinie) utilisée est celle associée à des topologies localement convexes particulières sur l'algèbre différentielle des germes de fonctions holomorphes en un point. On en déduit par ailleurs que les germes holomorphes satisfaisant des relations analytiques "raisonnables" constituent un ensemble analytiquement maigre. Ce mémoire discute ensuite la description "explicite" d'un exemple de système non glocal. Une méthode calculable de réalisation de feuilletages nœuds-cols, d'invariants de Martinet-Ramis prescrits, est décrite. La production d'un exemple est donc ramenée à la caractérisation effective des invariants de Martinet-Ramis de feuilletages glocaux. Une conjecture de type Hermite-Lindemann, allant dans ce sens, est ensuite présentée. Enfin ce mémoire présente une généralisation de la construction de la monodromie de Marín-Mattei, cet objet étant un invariant local des feuilletages singuliers du plan complexe. On espère ici encore pouvoir obtenir des caractérisations partielles des monodromies de feuilletages glocaux. Les hypothèses permettant de réaliser la construction, portant sur le type de réduction de la singularité, sont affaiblies et des exemples montrant leur optimalité sont présentés.

Les amines biogènes sont des composés allergènes, notamment rencontrés dans les produits fermentés tel que le vin. Les bactéries lactiques du vin, dont Oenococcus oeni, le principal acteur de la fermentation malolactique, sont capables de produire ces molécules, à partir de précurseurs azotés. Afin de réduire la teneur en amines biogènes, il est nécessaire de comprendre le rôle de cette production, chez les souches impliquées dans la synthèse de ces métabolites. Le projet européen BiamFood FP7 (n°211441) a été mis en place pour répondre à cette problématique. Au cours de mon travail de thèse, des outils moléculaires ont été développés afin de muter de manière ciblée les gènes de O. oeni et d'exprimer des gènes d'intérêt. Ainsi, les clusters hdc de Lactobacillus hilgardii et odc de O. oeni, responsables respectivement de la synthèse de l'histamine et de la putrescine, ont été clonés dans le vecteur pGID052 et transférés dans la souche de laboratoire O. oeni ATCC BAA-1163, déficiente pour la production d'amines biogènes. Cette stratégie n'ayant pas donnée lieu à la production d'amine biogène, mon travail de recherche s'est orienté vers la caractérisation biochimique de l'ornithine décarboxylase de O. oeni. L'ornithine décarboxylase de O. oeni BR14/97 a été sur-produite chez E. coli via le système pET. Après purification de l'enzyme, le pH optimal et la température optimale de fonctionnement, 5,5 et 35°C respectivement, ont été caractérisés. Les constantes cinétiques Km = 1 mM et Vmax = 0,57 U. mg-1 ont également été déterminées en mesurant la putrescine produite par HPLC (Gomez-Alonso et al, 2007). De plus, l'ODC de O. oeni BR14/97 est spécifique de la L-ornithine et ne peut pas dégrader la L-lysine en cadavérine, ce qui implique la présence d'une voie métabolique propre à la production de cadavérine chez cette souche. Dans un second axe du projet, l'influence de la source azotée et notamment des peptides versus acides aminés libres, a été étudiée chez une souche de Lactobacillus plantarum, isolée du vin et productrice de tyramine. Les peptides contenant de la tyrosine, sont utilisés par cette souche pour former de la tyramine. La production augmente en phase stationnaire de croissance, et est corrélée à l'expression du transporteur tyrP. L'analyse de la tyrosine présente dans le milieu de culture montre que ces peptides seraient dégradés dans le milieu extracellulaire chez L. plantarum.

Cette thèse traite de l'étude de phénomènes ultra-rapides, et plus particulièrement de dynamiques de relaxation initiées par une impulsion femtoseconde (10-15 s). Dans la première partie, l'imagerie de vecteurs vitesses a permis d'étudier deux systèmes : l'iodure de méthyle (CH3I), excité dans son premier état de Rydberg et le tetrathiafulvalène (TTF - C6H4S4). Dans le TTF, le but est de caractériser les deux bandes majoritaires d'absorption vers 300 nm. Durant l'étude de la prédissociation de CH3I, la distribution vibrationnelle du fragment CH3 a été caractérisée, alors que pour le TTF une force de liaison du dimère a été extraite. L'interprétation des spectres de photoélectrons de CH3I permet une bonne compréhension des dynamiques depuis et/ou en résonance avec des états proches du potentiel d'ionisation. Dans la seconde partie, la structure électronique d'atomes ou de molécules est sondée par la génération d'harmoniques d'ordre élevé (GHOE). Le minimum de la section efficace totale de photoionisation de l'argon (minimum de Cooper) a été observé et étudié dans le spectre harmonique. Cette étude a permis, entre autre, la mise au point d'un modèle théorique fiable et complet. Dans une autre étude, la GHOE a montré la sensibilité du rayonnement harmonique à la chiralité lors de interaction des 2 énantiomères de la fenchone (C10H16O), avec un rayonnement polarisé elliptiquement. Pour finir, l'utilisation de la GHOE pour sonder une dynamique moléculaire, amorcée par un réseau transitoire d'excitation à 400 nm, a été réalisée sur le dioxyde d'azote (NO2). Ceci à l'échelle picoseconde : photodissociation, et femtoseconde : transfert de population par le biais d'une intersection conique.

Ce travail se situe dans le cadre de la surveillance de systèmes homme-machine, où l'opérateur humain est un élément de décision dans la boucle. Ce type de systèmes nécessite une surveillance automatisée globale temps-réel, incluant la détection d'incidents techniques et de défaillances humaines. Partant de l'hypothèse que la partie technologique travaille " correctement " et/ou qu'elle est surveillée par un système de diagnostic, nous nous centrons sur la partie opérateur humain, la plus critique à surveiller. Nous présentons un système de diagnostic appliqué à la surveillance du conducteur automobile à partir d'informations fournies par des capteurs embarqués dans le véhicule. Les travaux ont été développés dans le cadre du projet Européen AWAKE et le projet national " facteurs de dégradation de la vigilance et de la sécurité dans les transports " de PREDIT.<br />Nous proposons une stratégie générale de système temps-réel pour la surveillance du niveau de vigilance du conducteur (dynamique lente) et la surveillance du niveau de risque lié à la situation actuelle de conduite (dynamique instantanée), à travers :<br />* L'analyse temporelle et fréquentielle des signaux mécaniques (mesures de performance) par ondelettes et filtres, pour en extraire des caractéristiques dynamiques, statistiques et fréquentielles sur la dégradation de la conduite,<br />* L'apprentissage par SVM, méthode pour laquelle nous avons développé des stratégies d'implémentation adaptées pour un apprentissage en ligne et pour des problèmes de grande taille,<br />* La fusion par FIS, afin de profiter de l'expertise humaine et produire un diagnostic sur le niveau de risque lié à la sortie de la voie de circulation.<br />* La validation d'une telle approche à travers des EEG et EOG (mesures physiologiques) et des autoévaluations (mesures subjectives).<br />Nous appliquons cette méthodologie à diverses expériences des programmes AWAKE et PREDIT réalisées sur des simulateurs ou des démonstrateurs.

Les systèmes réels sont généralement de nature non-linéaire, et leurs modélisations etsurveillance restent une tâche difficile à accomplir. Néanmoins, avec les progrès technologiqueson dispose maintenant d'un atout de taille sur ces systèmes qui est les données.Ce travail présente une technique de diagnostic de défaut et de modélisation basée en grandepartie sur la méthode d'apprentissage automatique " Les Machines à Vecteurs de Support,SVM " qui est basée sur les données. La méthodologie proposée est appliquée à différentessystèmes multivariables et non linéaires, à savoir : un procédé de traitement des eaux usées, unsystème éolien et un réacteur chimique parfaitement agité.L'objectif de cette thèse de doctorat est d'examiner la possibilité d'extraire le maximumd'information à partir de données afin de surveiller efficacement le comportement de systèmesréels et de détecter rapidement tout défaut qui peut compromettre leur bon fonctionnement. Lamême méthode est utilisée pour la modélisation des différents systèmes. Plusieurs défis ont étérelevés tels que la complexité du comportement des systèmes, le grand nombre de mesuresvariant à différentes échelles de temps, la présence de bruit et les perturbations. Une méthodegénérique de diagnostic de défauts est proposée par la génération des caractéristiques de chaquedéfaut suivie d'une étape d'évaluation de ces caractéristiques avec une amélioration du transfertde connaissances en modélisation.Dans cette thèse ont a démontré l'utilité de l'outil Machines à Vecteurs de Support, enclassification par la construction de modèles de décision SVM dédiés à l'évaluation descaractéristiques de défaut, et aussi en tant qu'estimateur non linéaire/ou pour la modélisation parl'utilisation des machines à vecteurs de support dédiés pour la régression (SVR).La combinaison de SVM et d'une méthode basée sur le modèle "observateur" a été aussi étudiéeet a été nécessaire dans certains cas pour garantir un bon diagnostic de défauts.