La grande majorité des essais cliniques de transfert de gènes in vivo utilise des vecteurs viraux. Si ces derniers sont efficaces, ils présentent des risques immunogènes, toxiques, voire mutagènes avérés. Les vecteurs synthétiques (non viraux), par leur grande modularité et leur faible toxicité représentent une alternative très prometteuse. Le principal frein à leur utilisation est leur manque d’efficacité. L’objectif majeur de ce travail de thèse a été de comprendre le mécanisme de transfert de gènes associé à différents complexes vecteurs synthétiques/ADN plasmidique, ce qui est indispensable pour une conception rationnelle de nouveaux vecteurs. Nous avons étudié, sur cellules en culture, le mécanisme de transfert de gènes associé à deux lipides cationiques ; le BGTC (bis(guanidinium)-tren-cholesterol) et la DOSP (DiOleylamine A-Succinyl-Paromomycine) qui sont connus pour être des vecteurs efficaces in vitro. Nous avons ainsi pu visualiser par microscopie électronique leurs voies d’entrée, leurs remaniements structuraux ainsi que leur échappement endosomal qui représente une étape clé du processus de transfert de gènes. L’identification non ambigüe des lipoplexes tout au long de leur trafic intracellulaire a été rendue possible grâce au marquage de l’ADN par des nanoparticules de silice dotées d’un cœur de maghémite (Fe2O3) dense aux électrons. Cette stratégie de marquage a également été appliquée à l’étude du mécanisme d’action d’un autre vecteur synthétique de type polymère, le copolymère à blocs non ionique P188 ou Lutrol. Contrairement à la plupart des vecteurs synthétiques, celui-ci présente une efficacité de transfection in vivo chez la souris par injection in situ pour le tissu musculaire ou en intra trachéale dans le poumon. En revanche, il est totalement inefficace in vitro. Nous avons montré que le Lutrol permet une augmentation de l’internalisation d’ADN par les cellules mais n’induit pas son échappement endosomal, ce qui expliquerait son absence d’efficacité in vitro. D’autres voies d’entrée sont alors à envisager in vivo pour comprendre son mécanisme d’action. / The vast majority of clinical trials of gene transfer in vivo use viral vectors. Although they are effective, they induce immunogenic, toxic or mutagenic risks. Due to their high modularity and low toxicity, synthetic vectors (non viral), represent a promising alternative despite their lack of effectiveness. The major objective of this work was to understand the mechanism of gene transfer using two prototypic synthetic vectors, in the context of a rational design of new vectors. We studied on cultured cells, the mechanism of action of two cationic lipids; BGTC (bis(guanidinium)-tren-cholesterol) and DOSP (DiOleylamine A-Succinyl-Paromomycine) formulated with plasmid DNA (lipoplexes) which are in vitro efficient vectors. We have been able to visualize by electron microscopy, their intracellular pathways, their structural alterations and their endosomal escape, the latter being a key step in the process of gene transfer. The unambiguous identification of lipoplexes throughout their intracellular trafficking has been made possible thanks to the labelling of DNA by core-shell silica nanoparticles with an electron dense maghemite core (Fe2O3). The labeling strategy has also been applied to study the mechanism of action of a nonionic block copolymer (P188 or Lutrol). Interestingly, these synthetic vectors have an in vivo transfection efficiency in mice lung and muscle tissue while they are totally inefficient in vitro. We have shown that Lutrol induces an increase of DNA internalization into cells and fails to trigger endosomal escape, which would explain the lack of in vitro efficacy. These findings suggest that the in vivo mechanism of action of Lutrol would involve other internalization pathways.

Objectif de la thèse est de fournir République de Djibouti inventaire de la pandémie de grippe A/H1N1/2009-H1N1p et arbovirus hiver 2010. Elle a confirmé la capacité de surveillance locale pour détecter la grippe SG pic lors de la première vague de la pandémie, dont le profil était compatible avec H1N1p. Dans l'enquête CoPanFlu, une prévalence élevée (30%) de H1N1p a été confirmée par la jeune et District 4 résidents (plus de inégalités sociales) portant le plus lourd fardeau. Par conséquent, le contrôle futur de SG exigerait une approche queue pour atteindre des individus spécifiques et vulnérables. L'absence de données de surveillance robustes dans les pays du Sud pourrait être responsable de la sous-estimation de la charge, même lorsque le profil de la maladie ressemblait à ceux des pays développés. Sur arbovirus, la plupart des facteurs prédictifs de cas étaient statistiquement mieux décrits par de l'espace de logement et les caractéristiques environnementales du quartier, qui en corrélation avec les acteurs écologiques de leurs vecteurs de la survie des individus dans la niche locale. Cela confirme circulations arbovirus autochtones dans la République de Djibouti et a fourni l'inventaire pour la cartographie des risques et les futurs programmes de prévention et de contrôle. Les arbovirus sont les plus répandus dans le centre-ville (quartier 1), mais des cas ont diminué vers la périphérie de la banlieue (District 4). L'inverse est vrai pour les cas de grippe, ce qui démontre que des solutions sur mesure convenant à un des besoins de santé de la région, se garantir un rendement optimal sur les ressources allouées. / Thesis purpose was to provide Republic of Djibouti inventory of pandemic Influenza A/H1N1/2009 (H1N1p) and arboviruses events in the winter of 2010. The demonstrated local surveillance was capable of detecting (influenza) ILI peaking during the first pandemic wave, whose profile was consistent with H1N1p. In a Copanflu investigation that occurred during second pandemic wave, a high prevalence (30%) of H1N1p was confirmed and conspicuously, the young and District 4 residents (highest social inequalities) bored the greatest burden. Therefore, concluded that future ILI control would require a tailed approach to reach specific and vulnerable individuals. Lack of robust ILI data from surveillance in southern countries could be responsible for the underestimation of burden, even when the illness profile resembled those of developed countries. On arboviral, most case predictors were statistically best described by individuals' housing space and neighbourhood environmental characteristics, which correlated with the ecological actors of their respective transmission vectors' survival in the local niche. This study confirmed autochthonous arboviral circulations in the republic of Djibouti and provided an epidemiological inventory for risk mapping and future prevention and control programs. The arboviruses were most prevalent in city centre (District 1), but cases declined towards the periphery of the suburb (District 4). The inverse was true for pandemic and ILI cases, demonstrating that a tailored solutions suiting local area health needs, would guarantee an optimal return on allocated resources.

Dans cette thèse, on s'intéresse à des aspects théoriques de la théorie des représentations p-adiques du groupe de Galois absolu de K, où K est un corps p-adique, réunis autour de deux axes principaux : d'une part, tenter de caractériser les extensions de Lie p-adiques pour lesquelles on peut définir une théorie des (φ,Γ)-modules, et d'autre part étudier la théorie des (φ,τ)-modules pour obtenir des applications aux représentations p-adiques, et en particulier pour les représentations semi-stables. Cette thèse est constituée de cinq chapitres. Le premier présente les résultats sur les représentations p-adiques, les (φ,Γ)-modules et la théorie de Hodge p-adique nécessaires aux autres chapitres. Dans le deuxième chapitre, on s'intéresse à la question des extensions de Lie p-adiques pour lesquelles on peut définir une théorie des (φ,Γ)-modules, et on montre que, sous l'hypothèse supplémentaire de demander à ce que le Frobenius soit de hauteur finie, ces extensions sont des extensions de Lubin-Tate à extension finie près. Le troisième chapitre expose la théorie des vecteurs localement analytiques nécessaire aux quatrième et cinquième chapitres. Le quatrième chapitre utilise la théorie des vecteurs localement analytiques pour montrer la surconvergence des (φ,τ)-modules. Dans le cinquième chapitre, on utilise les résultats du quatrième chapitre pour caractériser les représentations semi-stables et potentiellement semi-stables du groupe de Galois absolu de K en fonction de leur (φ,τ)-module, et on montre comment retrouver les invariants Dcris et Dst d'une représentation à partir de leur (φ,τ)-module. / In this thesis, we study some theorical aspects of the theory of p-adic representations of the absolute Galois group of K, where K is a p-adic field. First, we try to give a characterization of the p-adic Lie extensions of K for which one can build a theory of (φ,Γ)-modules. Then, we study the theory of (φ,τ)-modules. This thesis consists of five chapters. The first one introduces the results on p-adic representations, (φ,Γ)-modules and p-adic Hodge theory which are needed in the other chapters. In the second chapter, we try to understand which p-adic Lie extensions of K can be used in order to build a theory of (φ,Γ)-modules and we prove that, under the additional assumption that the Frobenius is of finite height, such extensions are, up to a finite extension, Lubin-Tate extensions. The third chapter lays out the theory of locally analytic vectors needed for the fourth and fifth chapters. The fourth chapter uses the theory of locally analytic vectors to prove the overconvergence of (φ,τ)-modules. In the fifth chapter, we use results obtained in the fourth chapter in order to characterize semi-stable and potentially semi-stable representations of the absolute Galois group of K from their (φ,τ)-modules, and we show how to recover the invariants Dcris and Dst attached to a representation V from its (φ,τ)-module.

Nous proposons dans ce mémoire de thèse une méthodologie permettant la résolution du problème de la décomposition de Hodge-Helmholtz discrète sur maillages polyédriques. Le défi de ce travail consiste à respecter les propriétés de la décomposition au niveau discret. Pour répondre à cet objectif, nous menons une étude bibliographique nous permettant d'identifier la nécessité de la mise en oeuvre de schémas numériques mimétiques. La description ainsi que la validation de la mise en oeuvre de ces schémas sont présentées dans ce mémoire. Nous revisitons et améliorons les méthodes de décomposition que nous étudions ensuite au travers d'expériences numériques. En particulier, nous détaillons le choix d'un solveur linéaire ainsi que la convergence des quantités extraites sur un ensemble varié de maillages polyédriques et de conditions aux limites. Nous appliquons finalement la décomposition de Hodge-Helmholtz à l'étude de deux écoulements turbulents : un écoulement en canal plan et un écoulement turbulent homogène isotrope. / We propose in this thesis a methodology to compute the Helmholtz-Hodge decomposition on discrete polyhedral meshes. The challenge of this work isto preserve the properties of the decomposition at the discrete level. In our literature survey, we have identified the need of mimetic schemes to achieve our goal. The description and validation of our implementation of these schemes are presented inthis document. We revisit and improve the methods of decomposition we then study through numerical experiments. In particular, we detail our choice of linear solvers and the convergence of extracted quantities on various series of polyhedral meshes and boundary conditions. Finally, we apply the Helmholtz-Hodge decomposition to the study of two turbulent flows: a turbulent channel flow and a homogeneous isotropic turbulent flow.

Ce mémoire de thèse synthétise trois années de recherches dédiées à la modélisation numérique des instabilités et ruptures se produisant dans les géomatériaux et ouvrages comme les glissements de terrains. L'approche considérée dans ces modélisations relève de la mécanique des milieux continus et est fondée sur l'exploitation de lois de comportement phénoménologiques et l'utilisation d'un code aux éléments finis. L'étude de ces instabilités est effectuée grâce au critère de Hill (1958) qui est basée sur le signe du travail du second ordre. Après un chapitre bibliographique sur les lois de comportements pour matériaux granulaires et sur les critères de stabilité matérielle, le second chapitre est dédié à l'étude du critère du travail du second ordre local par une analyse au niveau du comportement d'un point matériel. Le troisième chapitre propose une étude de ce critère à l'échelle d'une structure, et repose sur l'analyse aux valeurs propres et vecteurs propres de la partie symétrique de la matrice de rigidité globale issue d'un calcul par éléments finis. Enfin, dans le dernier chapitre nous présentons les modélisations de deux glissements de terrains : Petacciato en Italie, et Ballendaz en Savoie, qui se sont manifestés après des périodes de fortes pluies. L'association d'un modèle hydro-mécanique couplé prenant en compte la saturation partielle des sols, et du critère du travail du second ordre a permis de décrire correctement les surfaces de ruptures observées in situ.

Ce travail présente l'analyse de l'électroproduction exclusive de mésons rho0 sur le nucléon pour des valeurs du moment transféré au carré Q2 intermédiaires (1.5

La détection d'homologues lointains est essentielle pour le classement fonctionnel et structural des séquences protéiques et pour l'amélioration de l'annotation des génomes très divergents. Pour le classement des séquences, nous présentons la méthode "ILP-SVM homology", combinant la programmation logique inductive (PLI) et les modèles propositionnels. Elle propose une nouvelle représentation logique des propriétés physico-chimiques des résidus et des positions conservées au sein de l'alignement de séquences. Ainsi, PLI trouve les règles les plus fréquentes et les utilise pour la phase d'apprentissage utilisant des modèles d'arbre de décision ou de machine à vecteurs de support. La méthode présente au moins les mêmes performances que les autres méthodes trouvées dans la littérature. Puis, nous proposons la méthode CASH pour annoter les génomes très divergents. CASH a été appliqué à Plasmodium falciparum, mais reste applicable à toutes les espèces. CASH utilise aussi bien l'information issue de génomes proches ou éloignés de P. falciparum. Chaque domaine connu est ainsi représenté par un ensemble de modèles évolutifs, et les sorties sont combinées par un méta-classificateur qui assigne un score de confiance à chaque prédiction. Basé sur ce score et sur des propriétés de co-ocurrences de domaines, CASH trouve l'architecture la plus probable de chaque séquence en appliquant une approche d'optimisation multi-objectif. CASH est capable d'annoter 70% des domaines protéiques de P. falciparum, contre une moyenne de 58% pour ses concurrents. De nouveaux domaines protéiques ont pu être caractérisés au sein de protéines de fonction inconnue ou déjà annotées.

Dans ce mémoire, on introduit une conception vectorielle des registres à rétroaction lin éaire avec retenue introduits par Goresky et Klapper que l'on dénomme VFCSR. Via l'anneau des vecteurs de Witt, on développe une analyse de ces registres qui établit les propriétés essentielles des séquences de sortie comme l'existence de séquences de période maximale, la qualité de pseudo-al éa du point de vue de la corr élation arithm étique et statistique, le comportement de la m émoire, etc. On étudie différents modes de conception de ces registres (modes Fibonacci, Galois et Ring). Comme application, on propose un g én érateur d'al éa cryptographique en mode "stream cipher" bas e sur un registre VFCSR quadratique.

Les cellules de la lignée d'hépatome HepaRG sont des progéniteurs bipotents capables de se différencier à confluence en cellules biliaires et en hépatocytes exprimant un large éventail de fonctions spécifiques du foie notamment plusieurs enzymes clés de détoxication. Ce système cellulaire constitue un modèle unique pour mieux comprendre les mécanismes cellulaires et moléculaires régissant le processus de différenciation du progéniteur hépatique vers l'hépatocyte ou encore certains aspects de régulation du cycle cellulaire de l'hépatocyte. Par ailleurs, il offre un modèle cellulaire alternatif aux cultures primaires d'hépatocytes humains pour des applications en pharmacotoxicologie. Cependant, ces cellules expriment un niveau relativement limité d'un important cytochrome P450, le CYP2E1, restreignant leur utilisation pour les études de toxicologie des drogues métabolisées par cette voie. Nous avions comme objectif d'établir des protocoles efficaces de transfection afin d'augmenter l'expression du CYP2E1 dans les cellules HepaRG. Des protocoles de transfection efficaces ont été établis en utilisant l'électroporation et des lipides cationiques appartenant aux lipophosphonates et lipophosphoramidates. Ces approches nous ont permis d'augmenter significativement le niveau d'expression et d'activité du CYP2E1 dans les cellules HepaRG différenciées ouvrant de nouvelles perspectives pour des études de métabolisme et de toxicité des drogues dépendantes du CYP2E1. La mise au point de ces protocoles de transfection a été mise à profit pour aborder d'autres applications notamment la répression par siARN de l'expression du récepteur aux amines aromatiques hétérocycliques AhR. Nous avons pu par électroporation dans des cellules HepaRG différenciées démontrer que AhR est au moins en partie responsable de l'induction des CYP1A1 et 1A2 par les amines aromatiques hétérocycliques PhIP et MeIQx. Toujours en utilisant un protocole d'électroporation, nous avons également établi une lignée HepaRG recombinante exprimant de façon constitutive l'hepcidine en fusion avec la Green Fluorescent Protein (GFP). Cette lignée constitue un nouvel outil d'étude du processus de maturation et de sécrétion de l'hepcidine un régulateur hormonal central du métabolisme du fer. Enfin, dans une dernière partie du travail, nous avons abordé un nouveau type de vectorisation : des nanoparticules synthétisées à partir de poly-acide malique dans le but d'encapsuler des principes actifs anticancéreux pour des applications potentielles dans le ciblage du carcinome hépatocellulaire. Une première étape a consisté à étudier la toxicité in vitro de ces particules sur plusieurs lignées cellulaires puis d'évaluer leur potentiel d'encapsulation de principe actif en utilisant la doxorubicine comme molécule de référence.

This thesis studies the properties of finite automata recognizing sets of real vectors encoded in positional notation using an integer base. We consider both general infinite-word automata, and the restricted class of weak deterministic automata, used, in particular, as symbolic data structures for representing the sets of vectors definable in the first order additive theory of real and integer numbers. <br><br> In previous work, it has been established that all sets definable in the additive theory of reals and integers can be handled by weak deterministic automata regardless of the chosen numeration base. In this thesis, we address the reciprocal property, proving that the sets of vectors that are simultaneously recognizable in all bases, by either weak deterministic or Muller automata, are those definable in the additive theory of reals and integers. <br><br> Precisely, for weak deterministic automata, we establish that the sets of real vectors simultaneously recognizable in two multiplicatively independent bases are necessarily definable in the additive theory of reals and integers. For general automata, we show that the multiplicative independence is not sufficient, and we prove that, in this context, the sets of real vectors that are recognizable in two bases that do not share the same set of prime factors are exactly those definable in the additive theory of reals and integers. <br><br> Those results lead to a precise characterization of the sets of real vectors that are recognizable in multiple bases, and provide a theoretical justification to the use of weak automata as symbolic representations of sets. <br><br> As additional contribution, we also obtain valuable insight into the internal structure of automata recognizing sets of vectors definable in the additive theory of reals and integers.