Une des principales limites de la chimiothérapie du cancer est le manque de sélectivité des agents cytotoxiques vis-à-vis des cellules tumorales, entrainant de nombreux effets secondaires. L’intérêt de la vectorisation est d’administrer l’agent cytotoxique sélectivement aux cellules cancéreuses et ainsi d’éviter de faire subir l’action du médicament aux cellules saines. Cette thèse a pour but de synthétiser des prodrogues multivalentes qui utilisent la sous unité B de la toxine de Shiga (STxB) comme agent de vectorisation, ciblant préférentiellement les cellules cancéreuses Gb3-positives. Les deux agents cytotoxiques choisis, un dérivé de la camptothécine et de l’auristatine, ont été liés de façon covalente auvecteur via un espaceur bifonctionnel clivable par le glutathion. L’espaceur a également été remplacé par un répartiteur multivalent susceptible de délivrer une quantité plus importante d’agent cytotoxique à l’intérieur des cellules tumorales.Parallèlement à ce projet de vectorisation d’un agent thérapeutique, des sondes IRM capables de marquer in vivo les tumeurs possédant à leur surface le récepteur Gb3 ont été synthétisées. L’IRM a une très bonne définition spatiale, mais souffre d’un manque de sensibilité. Pour augmenter le contraste, nous avons utilisé une stratégie reposant sur lamultivalence des espaceurs liés à des molécules de DOTA-Gd, un agent de contraste classiquement utilisé en IRM. Ces dernières ont été fixées à STxB via un répartiteur multivalent (des nano-bâtonnets d’or). Le signal IRM est plus intense et donc plus facile à détecter. Enfin, nous avons développé une nouvelle méthode chimique basée sur la ligationoxime pour optimiser la création de conjugués entre STxB et des antigènes comme outils de vaccination. Le conjugué STxB-ovalbumine a permis une meilleure présentation de l’antigène par les cellules dendritiques, conduisant chez la souris à une induction efficace de lymphocytes T. / Pas de résumé en anglais

Cette thèse est consacrée à la synthèse de peptides hybrides possédant un ou plusieurs groupements silanes et à leurs utilisations pour la conception de matériaux hybrides. Deux types de peptides hybrides silylés ont été mis au point : les peptides triethoxysilanes et chloro diméthylsilanes.La première partie de ce manuscrit présente la synthèse de peptides triethoxysilanes, ligands de récepteurs surexprimés dans certains types de cancer. Ils ont été utilisés pour la multi fonctionnalisation de nanoparticules de silice fluorescentes obtenues par voie sol-gel. Une méthode originale de caractérisation par RMN du fluor a permis de vérifier l'efficacité du greffage. L'évaluation des propriétés de ciblage des ces nanoparticules multifonctionelles sur différentes lignées cellulaires a été réalisée par cytométrie de flux. Enfin, dans le but de recouvrir d'une coque hybride des nanoparticules poreuses permettant la libération d'un principe actif, un peptide sensible aux protéases a été greffé en surface ; la libération d'un fluorophore a été étudiée.La dernière partie de ce manuscrit concerne les peptides hybrides fonctionnalisés par un ou deux groupements chlorodiméthylsilanes. Ces derniers ont été utilisés pour la synthèse de dimères et de polymères peptidiques de différentes architectures.Au contraire des stratégies de post-fonctionnalisation reposant sur des synthèses multi étapes délicates et difficiles à contrôler, l'utilisation de ces peptides a permis l'obtention de nouveaux biomatériaux dans des conditions très douces avec une grande flexibilité. / This thesis is dedicated to the synthesis of hybrid peptides functionalized with one or more silane groups and their use for the preparation of hybrid materials. Two precursors were developed: triethoxysilane and chlorodimethylsilane peptides.The first part of the manuscript deals with the synthesis of triethoxysilylated peptides as ligands of receptors over-expressed in tumor cells. They were used for the multi-functionalization of fluorescent silica nanoparticles prepared by sol-gel process. An original fluorine-NMR method was developped to demonstrate and quantify the efficiency of the grafting. To investigate the tumor targeting ability, the nanoparticles were assayed against different cell lines by flow cytometry. At last, in order to use mesoporous silica nanoparticles as a delivery system, a shell of hybrid peptides, which sequence was chosen as substrate of peptidases, was anchored to the surface. The release of a fluorescent cargo was studied.The last part of the manuscript describes a new class of silicone-containing peptide dimers or polymers obtained by a straightforward polymerization in water using tailored chlorodimethylsilyl peptide blocks as monomeric units. Different architectures were obtained including linear and comb-like polymers.On the contrary of post-functionalization strategies relying on multi-step synthesis, the use of hybrid peptide and sol gel process allows an easy and controlled access to tunable new biomaterials, in soft conditions, with a high versatility.

Malgré les efforts extrêmement importants réalisés pour la recherche de nouveaux agents anticancéreux, les traitements par chimiothérapie ne permettent toujours pas de traiter efficacement un grand nombre de tumeurs. En effet, les molécules utilisées cliniquement ne sont généralement pas sélectives des tissus cancéreux et la destruction des tissus sains qu'elles engendrent provoque de lourds effets secondaires. Le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques plus sélectives représente donc un intérêt majeur en chimie médicinale. Dans ce cadre, nous avons développé plusieurs vecteurs non toxiques conçus pour reconnaître des spécificités liées à la malignité puis libérer de manière contrôlée des agents cytotoxiques exclusivement au niveau de la tumeur. Dans le cadre de cette thèse, le concept de vecteur glucuronylé a été adapté à la MMAE et à la cyclopamine. Ces vecteurs pourront être sélectivement activé par la B-glucuronidase présente en concentration importante dans les zones nécrotiques de nombreuses tumeurs solides et ainsi libérer ces agents anticancéreux au niveau des tissus cancéreux. Des études préliminaires visant à évaluer l'efficacité de ces composés in-vitro et in-vivo ont montré la validité de cette approche. Dans un deuxième temps, un vecteur glucuronylé de la doxorubicine pouvant se lier à l'albumine plasmatique a été conçu. Une étude réalisée chez la souris a montré que ce composé possède une efficacité thérapeutique similaire à celle de la doxorubicine et ne provoque pas les effets secondaires constatés lors du traitement avec la drogue seule. La troisième partie est consacrée au développement du premier vecteur activable par la B-galactosidase ut / Despite several years of intensive research devoted to the discovery of novel anticancer agents, chemotherapy is still not entirely effective for the treatment of many solid tumors. Most of the drugs used clinically act by anti-proliferative mechanisms and lack any intrinsic selectivity, leading to severe adverse effects due to the destruction of normal tissues. Therefore, the development of more selective therapeutic approaches has become a major goal in medicinal chemistry. Within this framework, we have developed several nontoxic drug carriers designed for both the efficient recognition of malignant specificities and the controlled release of anti-neoplastic agents exclusively at the tumour site. First, we applied the concept of glucuronide prodrugs to MMAE and Cyclopamine in order to deliver these anticancer drugs at the tumor site. Indeed, glucuronide prodrugs can be selectively activated by B-glucuronidase present in high concentration in necrotic area of numerous solid tumors. Preliminary in vitro and in vivo evaluations of these prodrugs demonstrated the potential of this approach. Second, we studied the first B-glucuronidase-responsive albumin-binding prodrug designed for the selective delivery of doxorubicin at the tumor site. In vivo experiment conducted in mice show that this compound inhibits tumor growth in a similar manner to doxorubicin whilst avoiding side effects induced by the free drug. We also developed the first B-galactosidase-responsive drug delivery system suitable for the treatment of solid tumors in PMT. Such a targeting system can be selectively activated by lysosomal B-galactosidase located inside malignant cells expressing a specific tumor-a

De nombreux microprocesseurs modernes mettent en œuvre le multi-threading simultané (SMT) pour améliorer l'efficacité globale des processeurs superscalaires. SMT masque les opérations à longue latence en exécutant les instructions de plusieurs threads simultanément. Lorsque les threads exécutent le même programme (cas des applications SPMD), les mêmes instructions sont souvent exécutées avec des entrées différentes. Les architectures SMT traditionnelles exploitent le parallélisme entre threads, ainsi que du parallélisme de données explicite au travers d'unités d'exécution SIMD. L'exécution SIMD est efficace en énergie car le nombre total d'instructions nécessaire pour exécuter un programme est significativement réduit. Cette réduction du nombre d'instructions est fonction de la largeur des unités SIMD et de l'efficacité de la vectorisation. L'efficacité de la vectorisation est cependant souvent limitée en pratique. Dans cette thèse, nous proposons l'architecture de vectorisation dynamique inter-thread (DITVA) pour tirer parti du parallélisme de données implicite des applications SPMD en assemblant dynamiquement des instructions vectorielles à l'exécution. DITVA augmente un processeur à exécution dans l'ordre doté d'unités SIMD en lui ajoutant un mode d'exécution vectorisant entre threads. Lorsque les threads exécutent les mêmes instructions simultanément, DITVA vectorise dynamiquement ces instructions pour assembler des instructions SIMD entre threads. Les threads synchronisés sur le même chemin d'exécution partagent le même flot d'instructions. Pour conserver du parallélisme de threads, DITVA groupe de manière statique les threads en warps ordonnancés indépendamment. DITVA tire parti des unités SIMD existantes et maintient la compatibilité binaire avec les architectures CPU existantes. / Many modern microprocessors implement Simultaneous Multi-Threading (SMT) to improve the overall efficiency of superscalar CPU. SMT hides long latency operations by executing instructions from multiple threads simultaneously. SMT may execute threads of different processes, threads of the same processes or any combination of them. When the threads are from the same process, they often execute the same instructions with different data most of the time, especially in the case of Single-Program Multiple Data (SPMD) applications.Traditional SMT architecture exploit thread-level parallelism and with the use of SIMD execution units, they also support explicit data-level parallelism. SIMD execution is power efficient as the total number of instructions required to execute a complete program is significantly reduced. This instruction reduction is a factor of the width of SIMD execution units and the vectorization efficiency. Static vectorization efficiency depends on the programmer skill and the compiler. Often, the programs are not optimized for vectorization and hence it results in inefficient static vectorization by the compiler.In this thesis, we propose the Dynamic Inter-Thread vectorization Architecture (DITVA) to leverage the implicit data-level parallelism in SPMD applications by assembling dynamic vector instructions at runtime. DITVA optimizes an SIMD-enabled in-order SMT processor with inter-thread vectorization execution mode. When the threads are running in lockstep, similar instructions across threads are dynamically vectorized to form a SIMD instruction. The threads in the convergent paths share an instruction stream. When all the threads are in the convergent path, there is only a single stream of instructions. To optimize the performance in such cases, DITVA statically groups threads into fixed-size independently scheduled warps. DITVA leverages existing SIMD units and maintains binary compatibility with existing CPU architectures.

Ce travail porte sur la conception d'un système lipo-polysaccharidique sous forme d'un assemblage de taille micrométrique entre des nanoparticules lipidiques solides (SLNs) et un biopolymère. Le but est de formuler un vecteur pouvant : transporter un principe actif hydrophobe, résister aux conditions gastriques, et permettre un relargage contrôlé en conditions spécifiques. Le choix de la molécule active s'est porté sur un polyphénol, la curcumine, pour ses activités anti-oxydantes et anti-inflammatoires. Etant hydrophobe, la curcumine a été encapsulée dans des nanoparticules de beurre de karité qui est un lipide d'origine naturelle et solide à température ambiante. Les systèmes lipidiques ne résistant pas aux conditions gastriques, les nanoparticules ont été incluses dans une matrice de chitosane sous forme d'un assemblage micrométrique contrôlé par des interactions électrostatiques. Ce polymère naturel, chargé positivement grâce à la présence de groupements amines, résiste aux attaque des enzymes gastriques et présente des interactions spécifiques avec la muqueuse intestinale et notamment les mucines permettant ainsi un ciblage vers l'intestin et le côlon. La première partie de cette étude est focalisée sur le système beurre de karité-curcumine en absence de chitosane. L'effet du polyphénol sur la cristallisation du lipide a tout d'abord été étudié. L'influence de la composition du mélange ternaire (beurre de karité, tensioactif, eau) sur les propriétés des nanoparticules formées a ensuite été étudiée en utilisant la méthodologie des plans de mélanges. Cela a permis de contrôler la taille des SLNs formulées et de mettre ensuite en évidence l'influence de la taille des particules sur le taux d'encapsulation de la curcumine. La seconde partie est axée sur l'assemblage entre les nanoparticules et le chitosane. Des particules micrométriques ont ainsi été obtenues par interactions électrostatiques entre les SLNs encapsulant la curcumine et stabilisées par des phospholipides et le chitosane / This work deals with the design of a lipo-polysaccharidic system as a micrometric assembly between solid lipid nanoparticles (SLNs) and a biopolymer. The aim is to formulate a vector can: carry a hydrophobic active molecule, resist to gastric conditions, and allow a controlled release in specific conditions. Choosing the active molecule is carried on a polyphenol, curcumin, for its antioxidant and anti-inflammatory activities. Being hydrophobic, curcumin was encapsulated in shea butter nanoparticles, which is a natural lipid and solid at room temperature. Lipid nanocarriers are not resistant to gastric conditions; the nanoparticles have been included in a chitosan matrix in the form of a micrometric assembly controlled by electrostatic interactions. This natural polymer, positively charged due to the presence of amine groups, is resistant to attack by gastric enzymes and has specific interaction with the intestinal mucosa and in particular the mucin which can be useful as a carrier for curcumin in colon targeted drug delivery. The first part of this study focused on shea butter–curcumin system with the absence of chitosan. The effect of polyphenols on the lipid crystallization was studied. The influence of the composition of the ternary mixture (shea butter, surfactant, water) on the properties of the nanoparticles was then investigated by using the response surface methodology. This helped to control the size of SLNs and then to show the influence of particle size on the encapsulation efficiency of curcumin. The second part focuses on the assembling between the nanoparticles and chitosan. Micrometric particles were obtained through electrostatic interactions between SLNs encapsulated curcumin and chitosan

Les leucémies sont une famille de cancers issus de la prolifération maligne des cellules hématopoïétiques. La leucémie myéloïde aigüe (AML) représente 30% des leucémies chez les adultes et menace surtout les personnes âgées de 64 ans et plus. Actuellement, la chimiothérapie est la méthode principale de prise en charge de l’AML, mais celle-ci comporte des effets secondaires importants ainsi qu’un risque de récidive qui freinent son développement. Le redéploiement de molécules déjà utilisées pour d’autres maladies est une stratégie émergente dans le traitement du cancer. Par exemple, la chlorpromazine (CPZ), un antipsychotique, démontre une activité contre les lignées cellulaires issues d’AML, mais son activité au niveau du système nerveux central entraine des effets indésirables. Compte tenu de l’activité de CPZ contre les cellules leucémiques, nous avons mis au point un système de vectorisation des médicaments original pour le traitement de l’AML. La CPZ est d’abord incluse dans une cyclodextrine (CD) : molécule cage à base de glucose et ce complexe est ensuite encapsulé dans un liposome : vésicules à contenu aqueux délimitées par une ou plusieurs bicouches phospholipidiques. Ce système de “drug-in-CD-in-liposomes” (DCL) est conçu pour circuler longtemps dans le sang après injection intraveineuse mais ne pas passer la barrière hémato-encéphalique (BHE).Il a été nécessaire d’optimiser la formulation avec ses trois composants principaux : CD, CPZ et phospholipides. Ainsi, une évaluation physico-chimique approfondie a été réalisée pour les interactions CD/CPZ, CD/phospholipides et CPZ/phospholipides. La calorimétrie de titration isotherme (ITC) a permis de déterminer la stœchiométrie et la constante d’association pour les complexes d’inclusion CD/CPZ, démontrant les associations les plus importantes avec la Sugammadex ou la SBE-β-CD. La spectroscopie RMN 2D ROESY a mis en évidence des géométries d’inclusion différentes selon la taille et le type de substitution des CDs. Par ailleurs, l’inclusion de la CPZ dans les CDs accélère légèrement la photodégradation de l’antipsychotique. Quant à l’interaction CD/phospholipides, la SBE-Et-β-CD déstabilise les liposomes multilamellaires (MLVs) composés de palmitoylstearoylphosphatidylcholine (PSPC) pour des concentrations supérieures à 25 mM, tandis que les autres CDs sont sans effet. En outre, des études de turbidité ont démontré que les liposomes unilamellaires (SUV) ne sont pas perturbés en présence de la plupart des CDs. Une étude de l’interaction entre CPZ et PSPC a démontré que la quantité maximale qu’il est possible d’encapsuler était égale à 3,75 mol%. Par la suite, des DCL contenant CPZ ont été préparés par la méthode « dehydration-rehydration vesicles » (DRV) mais le pourcentage du principe actif encapsulé (EE) s’avérait faible (environ 10%). Ainsi la méthode DRV combinée à l’utilisation d’un gradient de concentration de sulfate d’ammonium a été mise en œuvre, ce qui a permis d’augmenter l’EE à 27% tout en gardant une taille compatible avec l’administration IV. Par la suite, la cytotoxicité de ces formulations a été évaluée sur 4 lignées cellulaires humaines issues d’AML (HL-60, MOLM13, MV4-11 and OCI-AML). Les liposomes contenant la CPZ ont tous démontré un effet cytotoxique tandis que les liposomes vides avaient tendance à stimuler la croissance cellulaire et les CD seules étaient sans effet. Pourtant, l’activité des DRVs avec CD était inférieure à celle des DRV/CPZ, selon l’ordre suivant : DRV-SGM/CPZ < DRV-SBE-β-CD/CPZ < DRV-HP-γ-CD/CPZ. L’activité était inversement proportionnelle à la constante d’affinité, suggérant une libération retardée. Cette hypothèse a été confortée par le fait que l’activité des DRV CD/CPZ était plus importante après une exposition de 72h qu’après 24h.Ces résultats sont prometteurs pour la mise au point de systèmes à libération contrôlée de CPZ pour le traitement d’AML. / Leukemia is a group of cancers caused by malignant clonal proliferation of hematopoietic stem cells. Accounting for 30% of all leukemias in adults, acute myeloid leukemia (AML) is especially a threat for older people with a median age of 64 years. Presently, chemotherapy is the main therapeutic method for AML but severe side-effects and possibility of relapse have hampered its development. “Repurposing” of drugs used in other diseases is a current trend for the treatment of cancer. For example, chlorpromazine (CPZ), a widely used anti-psychotic drug, shows effective activity in AML cell lines, but can also cause side effects in the central nervous system.Basing on the inhibiting capability of CPZ against leukemia-related cell lines, we have designed and developed a novel nanometric drug delivery system for AML treatment. CPZ is first entrapped in the hydrophobic internal cavity and forms inclusion complexes with cyclodextrin (CD), a cask-like molecule composed of glucose units, then the CD/CPZ inclusion complexes are encapsulated in liposomes, phospholipid vesicles consisting of a series of lipid bilayers enclosing aqueous compartments. The “drug-in-CD-in-liposomes” (DCL) system provides a promising strategy which is capable of achieving long circulation time in the blood after intravenous administration while circumventing the blood-brain barrier (BBB). It was necessary to optimize the formulation for its three main components: CD, CPZ and phospholipid. Therefore, a comprehensive physicochemical investigation of the interaction between CD/CPZ, CD/lipid and CPZ/lipid was performed. Isothermal titration calorimetry (ITC) was used to obtain the stoichiometry and association constant of the CPZ-CD inclusion complexes, showing that sugammadex and SBE-β-CD has the highest complexation ratio. 2D ROESY NMR revealed different inclusion processes depending on the size and chemical modification of CDs. Photodegradation experiments indicated that CDs can slightly accelerate CPZ's photodegradation. As far as liposome stability was concerned, SBE-Et-β-CD was found to have an obvious interaction with palmitoyl stearoyl phosphatidylcholine (PSPC) multilamellar liposomes (MLVs) above 25 mM, while the other CDs were without effect. However, turbidity measurements indicated that small unilamellar liposomes (SUVs) remain intact in presence of CDs. A study of the interaction between CPZ and PSPC showed that the maximum proportion of CPZ that could be incorporated into the lipid membrane was 3.75 mol%. Subsequently, DCL systems containing CPZ was prepared by the dehydration-rehydration vesicles (DRV) method. However, low drug encapsulation efficiency (EE) was obtained (about 10% of added drug). Therefore, an active loading strategy, the ammonium sulphate gradient method, was used in combination with the DRV method. As a result, the EE of CPZ increased to about 27% and yielded liposomal formulations with suitable size for IV administration.Finally, the cytotoxicity of CPZ, CDs, empty liposomes and liposomes containing CD/CPZ complexes was evaluated against a panel of leukemia cell lines. CPZ was found to show a growth-inhibiting effect on the human leukemia cell lines (HL-60, MOLM13, MV4-11 and OCI-AML), while empty liposomes were observed to slightly promote their growth and CDs alone had no significant cytotoxicity. However, a difference in activity was observed with the DRV containing CD/CPZ complexes, which were less active than DRV containing free CPZ, with the order: DRV-SGM/CPZ < DRV-SBE-β-CD/CPZ < DRV-HP-γ-CD/CPZ. The activity was inversely proportional to the formation constant of CD/CPZ complexes obtained by ITC, suggesting a delayed release from the complexes. This was confirmed by varying the exposure time; the activity of DRV CD/CPZ being relatively higher in a longer incubation.These results suggest that the DCL system could provide controlled release of CPZ for the treatment of AML.

L’accès aux données de base, que sont les sections efficaces, constitue le principal goulot d’étranglement aux performances dans la résolution des équations du transport neutronique par méthode Monte Carlo (MC). Ces sections efficaces caractérisent les probabilités de collisions des neutrons avec les nucléides qui composent le matériau traversé. Elles sont propres à chaque nucléide et dépendent de l’énergie du neutron incident et de la température du matériau. Les codes de référence en MC chargent ces données en mémoire à l’ensemble des températures intervenant dans le système et utilisent un algorithme de recherche binaire dans les tables stockant les sections. Sur les architectures many-coeurs (typiquement Intel MIC), ces méthodes sont dramatiquement inefficaces du fait des accès aléatoires à la mémoire qui ne permettent pas de profiter des différents niveaux de cache mémoire et du manque de vectorisation de ces algorithmes.Tout le travail de la thèse a consisté, dans une première partie, à trouver des alternatives à cet algorithme de base en proposant le meilleur compromis performances/occupation mémoire qui tire parti des spécificités du MIC (multithreading et vectorisation). Dans un deuxième temps, nous sommes partis sur une approche radicalement opposée, approche dans laquelle les données ne sont pas stockées en mémoire, mais calculées à la volée. Toute une série d’optimisations de l’algorithme, des structures de données, vectorisation, déroulement de boucles et influence de la précision de représentation des données, ont permis d’obtenir des gains considérables par rapport à l’implémentation initiale.En fin de compte, une comparaison a été effectué entre les deux approches (données en mémoire et données calculées à la volée) pour finalement proposer le meilleur compromis en termes de performance/occupation mémoire. Au-delà de l'application ciblée (le transport MC), le travail réalisé est également une étude qui peut se généraliser sur la façon de transformer un problème initialement limité par la latence mémoire (« memory latency bound ») en un problème qui sature le processeur (« CPU-bound ») et permet de tirer parti des architectures many-coeurs. / Monte Carlo (MC) neutron transport simulations are widely used in the nuclear community to perform reference calculations with minimal approximations. The conventional MC method has a slow convergence according to the law of large numbers, which makes simulations computationally expensive. Cross section computation has been identified as the major performance bottleneck for MC neutron code. Typically, cross section data are precalculated and stored into memory before simulations for each nuclide, thus during the simulation, only table lookups are required to retrieve data from memory and the compute cost is trivial. We implemented and optimized a large collection of lookup algorithms in order to accelerate this data retrieving process. Results show that significant speedup can be achieved over the conventional binary search on both CPU and MIC in unit tests other than real case simulations. Using vectorization instructions has been proved effective on many-core architecture due to its 512-bit vector units; on CPU this improvement is limited by a smaller register size. Further optimization like memory reduction turns out to be very important since it largely improves computing performance. As can be imagined, all proposals of energy lookup are totally memory-bound where computing units does little things but only waiting for data. In another word, computing capability of modern architectures are largely wasted. Another major issue of energy lookup is that the memory requirement is huge: cross section data in one temperature for up to 400 nuclides involved in a real case simulation requires nearly 1 GB memory space, which makes simulations with several thousand temperatures infeasible to carry out with current computer systems.In order to solve the problem relevant to energy lookup, we begin to investigate another on-the-fly cross section proposal called reconstruction. The basic idea behind the reconstruction, is to do the Doppler broadening (performing a convolution integral) computation of cross sections on-the-fly, each time a cross section is needed, with a formulation close to standard neutron cross section libraries, and based on the same amount of data. The reconstruction converts the problem from memory-bound to compute-bound: only several variables for each resonance are required instead of the conventional pointwise table covering the entire resolved resonance region. Though memory space is largely reduced, this method is really time-consuming. After a series of optimizations, results show that the reconstruction kernel benefits well from vectorization and can achieve 1806 GFLOPS (single precision) on a Knights Landing 7250, which represents 67% of its effective peak performance. Even if optimization efforts on reconstruction significantly improve the FLOP usage, this on-the-fly calculation is still slower than the conventional lookup method. Under this situation, we begin to port the code on GPGPU to exploit potential higher performance as well as higher FLOP usage. On the other hand, another evaluation has been planned to compare lookup and reconstruction in terms of power consumption: with the help of hardware and software energy measurement support, we expect to find a compromising solution between performance and energy consumption in order to face the "power wall" challenge along with hardware evolution.

Certains adénovirus humains (HAdV) comme le sérotype 3 (appartenant au sous-groupe B) sont capables de former des particules pseudo-virales composées des deux protéines impliquées dans l’entrée virale : la base du penton et la fibre (= penton). En effet, 12 pentons sont capables de s’auto-assembler de manière symétrique pour former des particules appelées dodécaèdres (Dd). Dans le présent travail, nous avons modifié et caractérisé les dodécaèdres bases (c’est à dire des Dds sans fibres) de l’HAdV3 afin d’en faire une plateforme vectorielle multi-épitopique versatile appelée ADDomer (ADenovirus Dodecamer). Pour cela, nous avons identifié des régions de la base du penton permettant l’insertion de peptides d’intérêt et créé une plateforme génétique générique permettant l’insertion facile de ceux-ci par biologie synthétique. L’insertion de séquences codant un peptide d’intérêt directement dans le gène de l’ADDomer, résulte dans son exposition de manière multivalente à la surface de la VLP du fait de la pentamérisation puis de la dodécamérisation de la base. L’ADDomer a été produit et caractérisé afin d’évaluer sa capacité à vectoriser des épitopes linéaires ou structuralement complexes. Nous avons ensuite conçu une deuxième stratégie de vectorisation, toujours basée sur l’ADDomer mais cette fois-ci en utilisant l’interaction base/fibre. Un peptide mimant la partie de la fibre de l’HAdV3 (les 20 résidus N-terminaux) interagissant avec la base du penton a été élaboré pour servir d’adaptateur formant des liaisons covalentes avec l’ADDomer.Le comportement de l’ADDomer in vivo a été étudié dans un contexte vaccinal. Pour cela, nous avons injecté l’ADDomer chez la souris afin de valider son transport vers le système lymphatique. Nous avons également démontré que l’ADDomer était capable de s’internaliser dans les monocytes et dans des cellules dendritiques dérivées de monocytes et d’induire les caractères spécifiques de maturation de ces dernières. Fort de ces résultats, nous avons généré un ADDomer vectorisant un épitope du virus Chikungunya décrit pour être la cible d’anticorps neutralisants de patients infectés par ce virus. Pour finir cette étude in vivo, nous avons évalué la capacité de l’ADDomer-TevChik à induire la réponse anti-épitopique et nous avons ainsi démontré que la façon dont l’épitope est présenté à la surface de l’ADDomer était importante pour obtenir une réponse significative. / Some human adenoviruses (HAdV) such as adenovirus derived from serotype 3 (belonging to subgroup B) are able to form virus-like particles composed of the two proteins involved in viral entry: the penton base and the fiber (= penton). Indeed, 12 pentons are able to self-assemble in a symmetrical manner to form penton dodecahedron (PtDd). In the present work, we modified and characterized the base dodecahedron (BsDd = PtDd without fiber) of HAdV3 in order to create a versatile multi-epitopic platform named ADDomer (ADenovirus Dodecamer). We have created a genetic platform allowing easy insertion of epitope(s) of interest (s) thanks to synthetic biology. The insertion of sequences encoding a peptide of interest in the ADDomer gene enable a multivalent exposure at the surface of the VLP due to the pentamerization then to the dodecamerization of the penton base. ADDomer has been produced and characterized to assess its ability to vectorize linear or structurally complex epitopes. We then designed a second vectorization strategy, still based on the ADDomer, but using the interaction penton base / fibre. A peptide mimicking the part of the Ad3 fiber interacting with the penton base (the 20 N-terminal residues) has been designed to serve as an adaptor forming covalent bonds with the ADDomer.The behavior of the ADDomer in vivo has been studied in a vaccine context. For this, we injected the ADDomer in mice to validate its transport to the lymphatic system. We have also demonstrated that ADDomer is able to internalize monocytes and dendritic cells derived from monocytes (MoDC) and induces the specific characters of MoDC maturation. Based on these results, we generated an ADDomer vectorizing an epitope of the Chikungunya virus (ADDomer TevChik) described to be the target of neutralizing antibodies of patients who have been infected by this virus. To conclude this in vivo study, we assessed the ability of ADDomer TevChik to induce the anti-epitopic response and thus demonstrated that the way the epitope is displayed on the surface of the ADDomer was important to obtain a meaningful response.

Ce travail a pour objet l'obtention et la caractérisation de nouveaux copolymères amphiphiles et d'hydrogels à hydrophilie contrôlée, à partir de polymères naturels, avec comme utilisations potentielles la vectorisation de principes actifs. En conséquence, il est donc nécessaire que les polymères utilisés pour l’obtention de ces architectures répondent à un certain nombre de contraintes, notamment être non-toxiques, biocompatibles et biodégradables. Pour ces raisons, on retient le plus souvent comme matériaux de départ des polymères naturels, en particulier les polysaccharides. Quelques polymères synthétiques répondent aussi à ces contraintes, telle que la polycaprolactone. Ainsi, le matériau de base utilisé dans ce travail est l'amidon sur lequel a été greffé soit la poly (ε-caprolactone), soit une chaîne grasse. La thèse est structurée en cinq chapitres consacrés d'une part au greffage de structures hydrophobes sur l'amidon et la formation d'hydrogels à hydrophobie modulable, d'autre part à la vectorisation de la lévofloxacine par ces composés. La première partie traite du greffage de la polycaprolactone sur l'amidon par "click chemistry" (CuAAC) entre l’amidon fonctionnalisé par des fonctions alcynes et des polycaprolactones à fonction azoture en bout de chaîne, ces dernières étant préalablement obtenues par POC de la caprolactone. Les réactions de CuAAC ont été effectuées non seulement selon les protocoles habituels, mais aussi par micro ondes. Par ailleurs, l'amidon a aussi été hydrophobisé par les méthodes usuelles d'estérification par une chaîne grasse via le chlorure de l’acide palmitoique. Les produits ainsi obtenus ont été caractérisés par RMN, IR, XPS et leur comportement dans différents solvants (solubilité, gonflement) a été étudié. Une seconde partie est consacrée à l'élaboration d'hydrogels à base d’amidon et d’amidon modifié avec des chaînes d’acides gras et de PCL par réticulation avec l’acide citrique. Afin d'atteindre les objectifs, une stratégie multifactorielle expérimentale avec deux variables indépendantes a été utilisée. La modélisation mathématique des données expérimentales permet de remonter aux paramètres physico-chimiques pertinents, montre les effets de synergie et établit les conditions d'optimisation. Une dernière partie a permis d'évaluer les cinétiques de libération de la lévofloxacine, un antibiotique de dernière génération, par les hydrogels obtenus. Les matériaux obtenus ont montré des propriétés de libération contrôlée potentiellement intéressantes. Les résultats obtenus au cours de cette thèse ont été évalués par la publication de trois articles et par dissémination des résultats au six conférences internationales. / This work is part of a current field that has grown steadily in recent years and aims to obtain and characterize amphiphilic polymers and hydrogels with controlled hydrophilicity, derived from natural polymers, with potential use as controlled drug delivery systems. Acting in contact with the body or inside it, it is necessary that the polymers used to obtain these architectures meet a number of constraints to be non-toxic, biocompatible and biodegradable. For these reasons, most of the time natural polymers are chosen, especially those from the class of polysaccharides, but there are also synthetic polymers that meet these requirements. Thus, the materials considered were: starch, poly (ε-caprolactone), palmitoyl chloride, citric acid, their by-products of degradation being non toxic. The thesis is divided into two parts, one theoretical and one experimental, and structured into five chapters, wherein: the first chapter is the theoretical and the others, the original, experimental part. In a first time, starch was hydrophobized by grafting poly-caprolactone using "click chemistry" (CuAAC) (using the traditional way and the one using the microwaves) between starch chains bearing alkyne side functions and polycaprolactone chains with azide chain end function, these latter being synthesized by ROP of caprolactone. Another way consists in the esterification with long fatty acid chains. Physico-chemical analysis, morphological and the behavior in different solutions have been made to obtain information about both the structure and the characteristics of the products. in a second part, hydrogels based on starch and modified starch with fatty acid chains or PCL and crosslinked with citric acid have been obtained. To achieve the objectives, a strategy with two experimental independent variables was used, the mathematical modeling of experimental data giving information on the existing phenomena, and showing the synergistic effects and at the same time establishing the conditions for optimization. After evaluation of the kinetics of controlled release of levofloxacin, an antibiotic, from the synthesized hydrogels, the materials based on modified starch have shown to present sustained release properties superior in terms of slowing release, a feature that recommends them successfully in the pharmaceutical and cosmetics applications. The results obtained in this thesis have been evaluated by the publication of three articles and dissemination of results at six international conferences.

La recherche actuelle sur le cancer se tourne vers des « stratégies ciblées » afin de développer de nouvelles méthodes diagnostiques plus sensibles et performantes, ainsi que de nouvelles thérapies plus efficaces mais aussi mieux tolérées. Dans ce contexte, nos travaux sont consacrés à la conception de vecteurs synthétiques ciblant un récepteur cellulaire surexprimé par les tumeurs, l'intégrine alphaVbeta3. Ce ciblage permet de concentrer les drogues ou les éléments de détection au niveau tumoral. L'outil utilisé pour la construction chimique de nos vecteurs est un châssis décapeptidique cyclique RAFT (Regioselectively Addressable Functionalized Template) présentant deux domaines indépendants permettant de séparer les deux fonctions du vecteur. Sur un domaine, la fonction de ciblage est assurée par la présentation multivalente de ligands -RGD- spécifiques du récepteur. L'autre domaine du vecteur supporte les molécules d'intérêt à vectoriser : agents thérapeutiques pour limiter la prolifération du foyer malin ou agents de détection pour l'imagerie médicale.