Dans le cadre d'une recherche intervention¹ visant l'utilisation systématique de seringues neuves par des personnes utilisant des drogues injectables de Québec en marge des services, via des actions préventives de pairs aidants formés spécifiquement dans cette optique, la présente étude s'intéresse à identifier les déterminants de l'intention d'adopter un tel comportement. L'analyse statistique de 97 questionnaires complétés par des personnes fréquentant peu le programme d'échange de seringues a permis d'identifier des construits psychosociaux cruciaux dans ce choix comportemental. Ainsi, les construits de la théorie du comportement planifié et l'habitude permettent d'expliquer 70 % de la variance de l'intention. Afin d'intervenir de façon adaptée et pertinente pour la promouvoir, différentes cognitions devraient être ciblées, à savoir : être capable de planifier la quantité de seringues nécessaire en tout temps et plus particulièrement durant les périodes de manque; percevoir ce comportement comme protecteur par rapport aux abcès et à la séroconversion au VIH; percevoir que son conjoint et ses partenaires d'injection y sont favorables.

Nous avons mené une étude prospective randomisée dans le but de comparer l'effet de l'irrigation du cathéter de type PICC avec deux types d'anticoagulants: Héparine standard et Tinzaparine, une héparine de faible poids moléculaire. Notre étude s'adresse aux patients de la clinique externe d'oncologie de l'hôpital Maisonneuve-Rosemont. Entre début Mai 2005 et Mars 2008, nous avons recruté 131 patients dont 70 ont été randomisés. Parmi les 61 patients exclus, 23 n'ont pas rencontré les critères d'inclusion, 30 ont refusé de participer et 8 ne sont pas inclus pour d'autres raisons. Sur les 70, 36 sujets sont randomisés dans le groupe Héparine standard et 34 dans le groupe Tinzaparine. La population en intention de traiter comprend 65 sujets dont 32 dans le groupe Héparine standard et 33 dans le groupe Tinzaparine. Le médicament a été administré pendant un mombre maximal de 30 jours et les sujets ont été suivis pendant 90 jours. La thrombose veineuse associée au cathéter (TVAC) a été objectivée par une phlébographie ou une échographie-Doppler à la fin de la période de 30 jours suivant l'installation du cathéter. L'incidence de la TVAC sur 30 jours est de 14,39 par 1000 cathéter-jours (IC à 95%:[9,0;19,79]/1000 cathéter-jours ou 41,5% (27/65). L'incidence de la thrombose veineuse profonde (TVP) symptômatique du membre supérieur sur la période de suivi de 90 jours est de 0,41 par 1000 cathéter-jours (IC à 95%:[0,08;0,81]/1000 cathéter-jours ou 3% (2/65). Nous n'avons observé aucune différence entre les deux groupes par rapport à la fréquence de la TVAC ni de la TVP. Nous ne pouvons conclure à une différence dans l'efficacité de la Tinzaparine par rapport à l'Héparine standard dans la prévention de la TVAC. / Our prospective, randomized study aims at comparing the effectiveness of two types of heparin used for the instillation of peripherally inserted central catheter (PICC): Standard heparin and Tinzaparin, a low molecular weight heparin. We recruited patients from the ambulatory center of Maisonneuve-Rosemont hospital. Between the beginning of May 2005 and March 2008, 131 patients were enrolled. Of 61 patients excluded, 23 did not satisfy the inclusion criteria, 30 refused to participate and 8 were not enrolled for other reasons. Seventy patients were randomized into two groups, 36 in the Standard heparin group and 34 in the Tinzaparin group. Our population intent-to-treat included 65/70 patients, 32 of these received Standard heparin and 33 received Tinzaparin. The experimental intervention was administered for a maximum of 30 days and all the subjects were followed up for 90 days. The events were documented objectively with a venogram or Doppler ultrasonography by the end of the 30 days following the catheter installation. The incidence of catheter-related venous thrombosis (CRVT) during 30 days of instillation is 14,39/1000 catheter-days (CI 95%:[9,0;19,79]/1000 catheter-days or 41.5% (27/65). The incidence of symptomatic upper extremity deep venous thrombosis (DVT) during the observation period of 90 days is 0,41/1000 catheter-days (CI 95%:[0,08;0,81]/1000 catheter-days or 3% (2/65). We did not observe any difference in the frequency of CRVT or DVT between the two groups. We can not conclude that either Standard heparin or Tinzaparin is more effective in the prevention of CRVT in our population.

Nous avons mené une étude prospective randomisée dans le but de comparer l'effet de l'irrigation du cathéter de type PICC avec deux types d'anticoagulants: Héparine standard et Tinzaparine, une héparine de faible poids moléculaire. Notre étude s'adresse aux patients de la clinique externe d'oncologie de l'hôpital Maisonneuve-Rosemont. Entre début Mai 2005 et Mars 2008, nous avons recruté 131 patients dont 70 ont été randomisés. Parmi les 61 patients exclus, 23 n'ont pas rencontré les critères d'inclusion, 30 ont refusé de participer et 8 ne sont pas inclus pour d'autres raisons. Sur les 70, 36 sujets sont randomisés dans le groupe Héparine standard et 34 dans le groupe Tinzaparine. La population en intention de traiter comprend 65 sujets dont 32 dans le groupe Héparine standard et 33 dans le groupe Tinzaparine. Le médicament a été administré pendant un mombre maximal de 30 jours et les sujets ont été suivis pendant 90 jours. La thrombose veineuse associée au cathéter (TVAC) a été objectivée par une phlébographie ou une échographie-Doppler à la fin de la période de 30 jours suivant l'installation du cathéter. L'incidence de la TVAC sur 30 jours est de 14,39 par 1000 cathéter-jours (IC à 95%:[9,0;19,79]/1000 cathéter-jours ou 41,5% (27/65). L'incidence de la thrombose veineuse profonde (TVP) symptômatique du membre supérieur sur la période de suivi de 90 jours est de 0,41 par 1000 cathéter-jours (IC à 95%:[0,08;0,81]/1000 cathéter-jours ou 3% (2/65). Nous n'avons observé aucune différence entre les deux groupes par rapport à la fréquence de la TVAC ni de la TVP. Nous ne pouvons conclure à une différence dans l'efficacité de la Tinzaparine par rapport à l'Héparine standard dans la prévention de la TVAC. / Our prospective, randomized study aims at comparing the effectiveness of two types of heparin used for the instillation of peripherally inserted central catheter (PICC): Standard heparin and Tinzaparin, a low molecular weight heparin. We recruited patients from the ambulatory center of Maisonneuve-Rosemont hospital. Between the beginning of May 2005 and March 2008, 131 patients were enrolled. Of 61 patients excluded, 23 did not satisfy the inclusion criteria, 30 refused to participate and 8 were not enrolled for other reasons. Seventy patients were randomized into two groups, 36 in the Standard heparin group and 34 in the Tinzaparin group. Our population intent-to-treat included 65/70 patients, 32 of these received Standard heparin and 33 received Tinzaparin. The experimental intervention was administered for a maximum of 30 days and all the subjects were followed up for 90 days. The events were documented objectively with a venogram or Doppler ultrasonography by the end of the 30 days following the catheter installation. The incidence of catheter-related venous thrombosis (CRVT) during 30 days of instillation is 14,39/1000 catheter-days (CI 95%:[9,0;19,79]/1000 catheter-days or 41.5% (27/65). The incidence of symptomatic upper extremity deep venous thrombosis (DVT) during the observation period of 90 days is 0,41/1000 catheter-days (CI 95%:[0,08;0,81]/1000 catheter-days or 3% (2/65). We did not observe any difference in the frequency of CRVT or DVT between the two groups. We can not conclude that either Standard heparin or Tinzaparin is more effective in the prevention of CRVT in our population.

L'intervention de Fontan est une chirurgie palliative pour les cardiopathies congénitalesuniventriculaire. A long terme, la défaillance cardiaque, l'hypertension artérielle pulmonaire(HTAP) et l'entéropathie exsudative peuvent mener à l'échec tardif du Fontan.Une mise au point clinique a été realisée en se focalisant secondairement sur les patients adultes.L'intérêt de la cavo bipulmonaire (CBP), étape intermédiaire au Fontan, dans certains cas de retoursveineux pulmonaires anormaux totaux a été décrite.Afin d'affiner de futures études cliniques, nous avons discuté de l'intérêt du Brain NatriureticPeptide en post opératoire de Fontan. Nous avons démontré la fiabilité' d'une nouvelle technologiede l'oxyme'trie de pouls chez des enfants cyanosés et la non fiabilité d'un nouveau dispositifd'impédanceme'trie pour le monitorage non invasif du de'bit cardiaque en comparaison avecun cathe'ter arte'riel pulmonaire.Un modèle animal viable et chronique de la CBP a été développé. Il a montré que le flux pulsatileantérograde empêche la formation de fistules artério-veineuses pulmonaires (FAVP), améliorel'hématose et atténue le développement de l'HTAP soutenant cliniquement le maintien de ce fluxlors de la création d'une CBP.Par ailleurs, la perte de pulsatilité, en diminuant le contrainte de cisaillement, entraîne unediminution de l'eNOS synthase et une réponse altérée vaso-relaxante dépendante de l'endothéliumartérielle pulmonaire. La micropulsatilité limite ces effets délétères. Ces résultats impliquent desthérapies potentielles contre l'HTAP du Fontan, en maintenant un débit pulmonaire accessoire et lamodulation pharmaceutique vaso-relaxante non endothélium-dépendante

L’imagerie de l’activité neuronale (AN) permet d’étudier le fonctionnement normal et pathologique du cerveau humain, en plus d’aider au diagnostic et à la planification d’interventions neurochirurgicales. L’électroencéphalographie (EEG) et l’imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf) comptent parmi les modalités d’imagerie fonctionnelle les plus utilisées en recherche et en clinique. Plusieurs éléments de la structure cérébrale peuvent toutefois influencer les signaux mesurés, de sorte qu’ils ne reflètent pas uniquement l’AN. Il importe donc d’en tenir compte pour bien interpréter les résultats, surtout lorsqu’on compare des sujets à l’anatomie cérébrale très différente. En outre, la maturation, le vieillissement et certaines pathologies s’accompagnent de changements structurels du cerveau. Ceci complique l’analyse de données longitudinales et la comparaison d’un groupe cible avec un groupe contrôle. Or, notre compréhension des interactions structure-signal demeure incomplète et très peu d’études en tiennent compte. Mon projet de doctorat a consisté à étudier les impacts de la structure cérébrale sur les signaux d’EEG et d’IRMf ainsi qu’à explorer des pistes de solution pour s’en affranchir. J’ai d’abord étudié l’effet de l’amincissement cortical dû au vieillissement sur la désynchronisation liée à l’événement (« event-related desynchronization » - ERD) en EEG. Les résultats ont mis en lumière une relation linéaire négative entre l’ERD et l’épaisseur corticale, ce qui a permis de corriger les signaux par régression. J’ai ensuite étudié l’impact de la présence de veines sur la réponse BOLD (blood-oxygen-level dependent) mesurée en IRMf suite à une stimulation visuelle. Ces travaux ont démontré que la densité veineuse locale, qui varie fortement d’une région et d’un sujet à l’autre, corrèle positivement avec l’amplitude et le délai de la réponse BOLD. Finalement, j’ai adapté une technique de classification de données visant à améliorer la détection des régions du cortex activées en IRMf. Cette méthode permet d’éviter plusieurs problèmes de l’analyse classique en IRMf, de réduire l’impact de la structure cérébrale sur les résultats obtenus et d’établir des cartes d’activité cérébrale contenant plus d’information. Globalement, ces travaux contribuent à l’amélioration de notre compréhension des interactions structure-signal en EEG et en IRMf, ainsi qu’au développement de méthodes d’analyse réduisant leur impact sur l’interprétation des données en termes d’AN. / Abstract : Imaging neural activity allows studying normal and pathological function of the human brain, while also being a useful tool for diagnosis and neurosurgery planning. Electroencephalography (EEG) and functional magnetic resonance imaging (fMRI) are some of the most commonly used functional imaging modalities, both in research and clinic. Many aspects of cerebral structure can however influence the measured signals, so that they do not only reflect neural activity. Taking them into account is therefore of import to correctly interpret results, especially when comparing subjects displaying large differences in brain anatomy. In addition, maturation, aging as well as some pathologies are associated with changes in brain structure. This acts as a confounding factor when analysing longitudinal data or comparing target and control groups. Yet, our understanding of structure-signal relationships remains incomplete and very few studies take them into account. My Ph.D. project consisted in studying the impacts of cerebral structure on EEG and fMRI signals as well as exploring potential solutions to mitigate them. In that regard, I first studied the effect of age-related cortical thinning on event-related desynchronization (ERD) in EEG. Results allowed identifying a negative linear relationship between ERD and cortical thickness, enabling signal correction using regression. I then investigated how the presence of veins in a region impacts the blood-oxygen-level dependent (BOLD) response measured in fMRI following visual stimulation. This work showed that local venous density, which strongly varies across regions and subjects, correlates positively with the BOLD response amplitude and delay. Finally, I adapted a data clustering technique to improve the detection of activated cortical regions in fMRI. This method allows eschewing many problematic assumptions used in classical fMRI analyses, reducing the impacts of cerebral structure on results and establishing richer brain activity maps. Globally, this work contributes to further our understanding of structure-signal interactions in EEG and fMRI as well as to develop analysis methods that reduce their impact on data interpretation in terms of neural activity.

L'inhibiteur de la Voie du Facteur Tissulaire (TFPI) est une protéine régulatrice de la coagulation plasmatique intervenant à la phase initiale de la cascade. Il inhibe en présence de la protéine S (PS) le facteur Xa et ce complexe TFPI-Xa inactive ensuite le complexe FT-VIIa. Nous avons recherché une résistance à l'activité anticoagulante du TFPI. La sensibilité du plasma à une quantité fixe de TFPI a été évaluée sur la base d'un temps de thromboplastine diluée (TTD) réalisé avec et sans TFPI : - chez des patients ayant présenté une thrombose veineuse profonde inexpliquée ; cette résistance suspectée sur une 1ère étude n'a pas été confirmée sur la 2ème. - chez des patientes enceintes ; une résistance au TFPI acquise a été montrée et rapportée au déficit acquis en PS ; cependant le degré de résistance au TFPI ne peut pas être utilisé comme marqueur de risque de pathologie vasculaire placentaire. Chez des patients obèses l'effet inhibiteur des taux élevés de Lp(a) sur l'activité TFPI décrit in vitro n'a pas été retrouvé in vivo pas plus que l'effet de l'aspirine sur la normalisation des taux de Lp(a). Le TFPI joue un rôle dans les manifestations hémorragiques des hémophiles. Nous avons montré que les hémophiles B ont comparativement aux A des taux moindres de TFPI ce qui pourrait expliquer leur différence en terme de manifestations hémorragiques. Les taux de TFPI libre sont bien corrélés aux paramètres de la génération de thrombine surtout au temps de latence. En présence d’un anti TFPI humain la génération de thrombine est corrigée chez l'hémophile. Cette correction dépend de la concentration d'anti TFPI, est saturable et doit être étudiée sur du plasma riche en plaquettes / TFPI is a multivalent Kunitz-type proteinase inhibitor that directly inhibits FXa and produces FXa-dependent feedback inhibition of the FVIIa–TF complex. It was recently demonstrated that Protein S (PS) plays the role of TFPI cofactor by enhancing the TFPI inhibition of factor Xa in vivo. Approximately 80% of plasma TFPI circulates as a complex with plasma lipoproteins, about 5–20% circulating as free TFPI. Under quiescent conditions, approximately 50–80% of intravascular TFPI is stored in association with the endothelium. Full-length TFPI α carried in platelets constitutes 8-10% of the total amount of TFPI in the blood, corresponding to a quantity comparable to that of soluble full-length TFPI α in the plasma. We searched for resistance to TFPI activity in patients who presented idiopathic venous thrombosis at a young age. Plasma sensitivity to TFPI was evaluated on the basis of diluted prothrombin time (dPT) measured in patients and in control plasma in the presence (W) and absence (Wo) of exogenous TFPI. At the same time, dPT was measured on a reference plasma to establish a normalized ratio termed TFPI NR and defined as (dPT wTFPI/ dPT Wo TFPI) patient or control / (dPT wTFPI/ dPT Wo TFPI) reference plasma. In an initial study, we found that TFPI resistance could be considered as a new coagulation abnormality that could be related to unexplained thrombosis. In a second study, we failed to demonstrate a role of TFPI resistance in patients with venous thrombosis, abnormal TFPI NR being more likely related to the non-respect of preanalytical conditions rather than to an inherited trait. However, in another study, we showed that inherited or acquired PS deficiency was responsible for a TFPI resistance, providing an ex vivo demonstration that PS is the cofactor of TFPI activity. We showed that this TFPI resistance existed throughout pregnancy and that it disappeared when PS returned to normal values after delivery. We evaluated this TFPI resistance as a possible marker of the risk of a gestational vascular complication (GVC) in 72 patients at risk of developing a GVC. TFPI NR did not differ between GVC+ patients (n =15) and GVC– patients (n = 57). High levels of Lipoprotein(a) (Lp(a) have been shown to be an independent risk factor for cardiovascular disease, lowering of these levels not being achievable by any treatment except possibly aspirin. An in vitro study showed that TFPI activity could be inhibited by Lp(a). We did not confirm this TFPI inhibition in vivo in 20 obese patients with coronary insufficiency who had either normal Lp(a) levels (≤ 0.3 g/L; n = 15) or high Lp(a) levels (≥ 0.3 g/L; n = 5) . Moreover, we found no effect of aspirin treatment on Lp(a) whatever the initial level of Lp(a). Haemophilia B patients bleed less than haemophilia A patients. We showed that this difference in bleeding profile could be explained by lower free TFPI levels in haemophilia B patients compared to haemophilia A patients. In an ongoing study, we showed that in haemophilia A patients there was a strong correlation between the different parameters of thrombin generation (TG) and free TFPI. We also showed, in a TG assay performed in platelet-rich plasma (PRP) with a low TF concentration, that LT was sensitive to free TFPI levels whatever the type of haemophilia and whatever theseverity of the disease. We demonstrated that blocking TFPI by an anti-TFPI Antibody (Ab) allows complete correction of the TG profile in PRP. We showed that it is of major importance to perform a TG assay in PRP in order to evaluate the efficacy of anti-TFPI Ab in correcting TG parameters in haemophilia patients

La Maladie Thrombo-Embolique Veineuse (MTEV) est une maladie dont les facteurs de risque sont à la fois environnementaux et génétiques. Les facteurs de risque génétiques bien établis sont les déficits en anti-thrombine, en protéine S, en protéine C, la mutation du Facteur V de Leiden (FVL), la mutation du Facteur (F) II G20210A, ainsi que le gène ABO dont les allèles A1 et B augmentent le risque de MTEV par rapport aux allèles A2 et O. Alors qu’une part importante de l’héritabilité de la MTEV reste inexpliquée, les études contemporaines se heurtent à un manque de puissance pour découvrir de nouveaux facteurs génétiques dont les effets sont de plus en plus faibles. En vue d’augmenter la puissance de détection de nouveaux gènes de susceptibilité à la MTEV, j’ai recherché les déterminismes génétiques de deux de ses phénotypes intermédiaires : les taux d’activité plasmatique du FVIII et les taux d’antigénémie de sa protéine de transport, le Facteur de von Willebrand (vWF). Dans un premier temps, j’ai réalisé une analyse de liaison des taux de FVIII et de vWF à partir d’un échantillon de cinq grandes familles franco-canadiennes (totalisant 255 personnes) recrutées via un cas de MTEV avec mutation FVL. Quatre régions liées aux taux de FVIII et/ou vWF ont été identifiées. L’une de ces régions correspondait au locus du gène ABO déjà connu pour influencer les taux de FVIII et vWF. La recherche de gènes candidats au sein des autres signaux de liaison s’est effectuée par l’étude in silico d’une analyse d’association pangénomique de la MTEV incluant 419 cas et 1228 témoins. Deux gènes candidats ont été identifiés : STAB2 et BAI3. J’ai ensuite réalisé des études d’associations de cinq polymorphismes de BAI3. L’un d’entre eux était d’une part associé à une élévation des taux de vWF (résultat obtenu dans un échantillon de 108 familles nucléaires en bonne santé et reproduit dans un échantillon de 916 patients non apparentés atteints de MTEV), et d’autre part associé au risque de survenue de MTEV parmi les sujets non porteurs de mutations FVL et FII de deux échantillons cas-témoins (respectivement 916 cas et 801 témoins, et 250 cas et 607 témoins). Quant à STAB2, durant le courant de ma thèse, deux de ces polymorphismes ont été décrits comme associés aux taux de FVIII et vWF au cours d’une vaste étude d’association pangénomique (GWAS) menée par le consortium CHARGE rassemblant 23 600 personnes. Dans un second temps, j’ai réalisé une méta-analyse de trois GWAS des taux de FVIII et vWF. Ces analyses avaient été conduites avec l’échantillon des cinq grandes familles franco-canadiennes et deux échantillons de 972 et 570 patients atteints de MTEV. Elles étaient ajustées sur les polymorphismes du gène ABO permettant de distinguer les allèles A1, A2, B et O, dans l’optique d’augmenter la puissance des analyses en diminuant la variance résiduelle des phénotypes. Aucun polymorphisme n’était associé ni aux taux de vWF ni à ceux de FVIII après prise en compte de la correction de Bonferroni pour tests multiples (p<10-7). Cependant, parmi les onze gènes qui présentaient des polymorphismes associés aux taux de vWF ou de FVIII avec une significativité p<10-5, de manière intéressante se trouvait STAB2. Cette étude a de plus permis de confirmer les associations nouvellement découvertes de polymorphismes situés dans les gènes VWF, STXBP5 et STX2. / The Venous Thromboembolism (VTE) risk factors are environmental and genetic. The well established risk factors are anti-thrombin, protein C, protein S deficiency, Factor V Leiden and factor II mutation and ABO gene, with A1 and B allele increasing the risk of VTE. While an important part of VTE heritability remains unexplained, contemporary studies fail to discover new susceptibility genes with weaker effects. In order to increase the discovery power, I searched for genetic geterminism of two intermediary phenotypes of VTE : Factor VIII plasmatic activity (FVIII) and von Willebrand factor antigenemia (vWF)First, I performed a linkage study of FVIII and vWF from a sample of 5 large pedigrees (N=255). Four loci have been identified. One included ABO gene. I searched for candidate genes located in the others loci by studying in silico results from o Genome Wide Association Study (GWAS) of the VTE including 419 cases and and 1228 controls. témoins. Two candidate genes were identified : STAB2 et BAI3. Then I performed association studies of five SNPs in BAI3 with FVIII and vWF. One of them was associated to vWF (in a sample of 108 nuclear families and 916 VTE patients), and associated to VTE in two case-controls samples (respectively 916 cases and 801 controls, and 250 cases et 607 controls).Second, I performed a meta-analysis of three GWAS of FVIII and vWF from the same 5 pedigrees and two samples of VTE (N=972 and 570) adjusted on ABO blood group. No polymorphisms were significant after Bonferoni correction (p<10-7). Nevertheless, among 11 genes carrying polymorphisms with a p<10-5, interestingly was STAB2. Futhermore, this study allowed to confirm newly discoverd association with VWF, STXBP5 et STX2.

Les études d'associations en génome entier ("GWAS") ont récemment permis la découverte de nombreux polymorphismes génétiques impliqués dans la susceptibilité aux maladies multifactorielles. Cependant, ces polymorphismes n'expliquent qu'une faible part de l'héritabilité génétique de ces maladies, nous poussant ainsi à explorer de nouvelles pistes de recherche. Une des hypothèses envisagées serait qu'une partie de cette héritabilité manquante fasse intervenir des phénomènes d'interactions entre polymorphismes génétiques. L'objectif de cette thèse est d'explorer cette hypothèse en adoptant une stratégie de recherche d'interactions basée sur des critères statistiques et biologiques à partir de données issues de différentes études "GWAS". Ainsi, en utilisant différentes méthodes statistiques, nous avons commencé par rechercher des interactions entre polymorphismes qui pourraient influencer le risque de thrombose veineuse. Cette recherche n'a malheureusement pas abouti à l'identification de résultats robustes vis à vis du problème des tests multiples. Dans un deuxième temps, à partir d'hypothèses "plus biologiques", nous avons tenté de mettre en évidence des interactions entre polymorphismes impliqués dans les mécanismes de régulation de l'expression génique associés aux microARNs. Nous avons pu ainsi montrer de manière robuste dans deux populations indépendantes qu'un polymorphisme au sein de la séquence du microARN hsa-mir-219-1 interagissait avec un polymorphisme du gène HLA-DPB1 pour en moduler l'expression monocytaire. Nous avons également montré que l'expression monocytaire du gène H1F0 était influencée par un phénomène d'interaction impliquant un polymorphisme du microARN hsa-mir-659. En apportant sa propre contribution à l'engouement récent que suscite la recherche d'interactions entre polymorphismes dans les maladies dites complexes, ce travail de thèse illustre clairement la difficulté d'une telle tâche et l'importance de réfléchir à de nouvelles stratégies de recherches. / Recently, Genome-Wide Association Studies (GWAS) have led to the discovery of numerous genetic polymorphisms involved in complex human diseases. However, these polymorphisms contribute only a little to the overall genetic variability of these diseases, suggesting the need for new kind of investigations in order to disentangle the so-called "missing heritability". The purpose of my PhD project was to investigate how different research strategies relying on statistical and biological considerations could help in determining whether part of this missing heritability could reside in interaction phenomena between genetic polymorphisms. Firstly, we applied different statistical methodologies and looked for interactions between polymorphisms that could influence the risk of venous thrombosis (VT). Even though this study was based on two large GWAS datasets, we were not able to identify pairwise interactions that survive multiple testing. This work suggests that strong interactive phenomena between common SNPs are unlikely to contribute much to the risk of VT. Second, by adopting a hypothesis-driven approach relying on biological arguments, we sought for interactions between microRNA related polymorphisms that could alter genetic expression. Using two large GWAS datasets in which genome-wide monocyte expression was also available, we were able to demonstrate the existence of two pairwise interaction phenomena on monocyte expression involving miRNAs polymorphisms: 1/ the expression of HLA-DPB1 was modulated by a polymorphism in its 3'UTR region with a polymorphism in the hsa-mir-219-1 microRNA sequence; 2/ similarly, the expression of H1F0 was influenced by a polymorphism in its 3'UTR region interacting with a polymorphism in the microRNA hsa-mir-659. Altogether, this project supports for the role of gene x gene interactions in the interindividual variability of biological processes but their identifications remain a tedious task requiring large samples and the development of new research strategies and methodologies.

Les études d'associations en génome entier ("GWAS") ont récemment permis la découverte de nombreux polymorphismes génétiques impliqués dans la susceptibilité aux maladies multifactorielles. Cependant, ces polymorphismes n'expliquent qu'une faible part de l'héritabilité génétique de ces maladies, nous poussant ainsi à explorer de nouvelles pistes de recherche. Une des hypothèses envisagées serait qu'une partie de cette héritabilité manquante fasse intervenir des phénomènes d'interactions entre polymorphismes génétiques. L'objectif de cette thèse est d'explorer cette hypothèse en adoptant une stratégie de recherche d'interactions basée sur des critères statistiques et biologiques à partir de données issues de différentes études "GWAS". Ainsi, en utilisant différentes méthodes statistiques, nous avons commencé par rechercher des interactions entre polymorphismes qui pourraient influencer le risque de thrombose veineuse. Cette recherche n'a malheureusement pas abouti à l'identification de résultats robustes vis à vis du problème des tests multiples. Dans un deuxième temps, à partir d'hypothèses "plus biologiques", nous avons tenté de mettre en évidence des interactions entre polymorphismes impliqués dans les mécanismes de régulation de l'expression génique associés aux microARNs. Nous avons pu ainsi montrer de manière robuste dans deux populations indépendantes qu'un polymorphisme au sein de la séquence du microARN hsa-mir-219-1 interagissait avec un polymorphisme du gène HLA-DPB1 pour en moduler l'expression monocytaire. Nous avons également montré que l'expression monocytaire du gène H1F0 était influencée par un phénomène d'interaction impliquant un polymorphisme du microARN hsa-mir-659. En apportant sa propre contribution à l'engouement récent que suscite la recherche d'interactions entre polymorphismes dans les maladies dites complexes, ce travail de thèse illustre clairement la difficulté d'une telle tâche et l'importance de réfléchir à de nouvelles stratégies de recherches.

Introduction: La stratégie diagnostique de l’EP au cours de la grossesse est incertaine du fait du manque d’études solides d’un point de vue méthodologique, et du risque lié à l’irradiation des examens diagnostiques (angioscanner thoracique et scintigraphie pulmonaire). L’enjeu est donc de valider des stratégies performantes d’une part, et d’identifier des marqueurs cliniques permettant de réduire le recours aux examens irradiants d’autre part. Notre premier objectif a été d’identifier les pièges au cours de la stratégie diagnostique de l’EP (baisse de la performance du dosage des D‐dimères, des scores de probabilité clinique et de l’imagerie) au cours de la grossesse. Le deuxième objectif a été de comparer les performances diagnostiques et les risques des deux examens d’imagerie de référence que constituent la scintigraphie pulmonaire et l’angioscanner thoracique. Le troisième objectif a été de valider une stratégie diagnostique permettant une réduction du recours aux examens irradiants (ajustement du taux de D-dimères sur la probabilité clinique). Le dernier objectif a été de mettre en place un programme de recherche centré sur le poids des antécédents familiaux de MVTE, paramètre lui aussi susceptible de réduire le recours aux examens paracliniques. Conclusion : Au terme de ces analyses, nous avons développé un programme de validation d’une stratégie diagnostique de l’EP chez la femme enceinte ; en outre, l’identification d’un ajustement du taux de D‐dimères sur la probabilité clinique ainsi que, en termes de perspective, sur les antécédents familiaux de MVTE a le potentiel de conduire à des stratégies diagnostiques moins irradiantes et plus performantes chez les femmes enceintes ayant une suspicion d’EP. / Introduction : The diagnostic strategy for PE during pregnancy is uncertain due to the lack of high quality studies and the risk of radiation exposure with computed tomography pulmonary angiography (CTPA) and ventilationperfusion (V-Q) lung scan. The challenge is to validate diagnostic strategies, and to identify predictive factors to reduce the number of additional imaging tests with radiation exposure.First, we aim to identify pitfalls during the diagnostic strategy of PE (the D-dimer assay threshold, clinical probability scores, imaging) during pregnancy. Second, our objective was to compare the diagnostic efficiency of CTPA and (V-Q) lung scan during pregnancy.Third, our objective was to validate a diagnostic strategy wich reduces the number of imaging tests (adjustment of the D-dimer level on the clinical probability). Finally, the last objective was to set up a research program focused on the weight of the family history of MVTE, that may also reduce the need of additional tests. Conclusion : We identified an ongoing validation protocol with a new diagnostic algorithm in pregnant patients withPE suspicion ; Furthermore, identifying a D-dimer level adjustement as well as a family history of VTE can lead tomore effective diagnostic stragegies with less radiation exposure for pregnant women with suspected PE.