Comme dans tout cancer, l'association entre myélome multiple et maladie thrombo-embolique veineuse est bien établie. Son incidence au cours du myélome est en moyenne de 10 à 20%. Elle semble plus élevée en cas de myélome de novo et lors de l’utilisation de traitements immunomodulateurs comme le thalidomide. Pourtant, la part de surcroît du risque de thrombose dû à ce traitement n’est pas encore très bien définie. Tout d’abord, nous avons réalisé un bilan de ces pathologies afin de délimiter le champ d’étude grâce à une revue de la littérature. Nous avons ensuite évalué l’incidence de la maladie thrombo-embolique veineuse, identifié les facteurs de risque thrombotique et évalué le classement en groupe de risque des patients présentant un myélome et traités par immunomodulateur grâce à une étude observationnelle, multicentrique, prospective, de la prise en charge des myélomes par les hématologues en France. Par la suite, nous avons réalisé l’analyse médico-économique du seul essai randomisé réalisé à ce jour sur la thrombophylaxie chez les malades présentant un myélome multiple traités par thalidomide en première ligne. Cette étude montre un gain de qualité de vie associé à des économies majeures lors de la prévention de la thrombose par aspirine plutôt que par héparine. Enfin nous avons réalisé 2 études médicales utilisant la génération de thrombine, test biologique de recherche. La première a été effectuée afin d’essayer de prédire les patients qui vont présenter une thrombose. La deuxième a pour but de rechercher l’existence d’une résistance à l’héparine aux doses habituelles utilisées dans cette pathologie / The association between multiple myeloma and venous thromboembolic disease is well established. This incidence in myeloma is on average from 10 to 20%. It appears to be higher in newly diagnosed myeloma and immunomodulatory drugs such as thalidomide might significantly increase the risk. However, the risk of thrombosis due to these treatments is not yet well defined. First, we performed a review of these diseases in order to delimit the field of this study through a literature review. Then, we evaluated the incidence of venous thromboembolic disease in patients with myeloma and treated with immunomodulatory, identified the thrombotic risk factors and evaluated the thrombotic risk assessment based on the physicians choice, through an observational, multicenter, prospective French study. Moreover, we performed the medico-economic analysis of the only randomized trial conducted to date on the thrombophylaxis in patients with multiple myeloma treated with thalidomide in the first line of chemotherapy. This analysis showed a gain in quality of life associated with significant cost savings in the prevention of thrombosis by aspirin rather than heparin. Finally we performed two medical studies using thrombin generation test, a global assay that measures the overall tendency of a plasma sample to form thrombin. The first study was conducted to predict patients who will have thrombosis. The second is performed to know if a heparin resistance with the usual doses in this pathology, exists

Introduction: L’obésité est un facteur connu d’hypercoagulabilité in vitro et in vivo. Cependant peu d’études se sont intéressées aux facteurs de risque d’hypercoagulabilité biologique chez le patient obèse morbide, à sa variation après chirurgie bariatrique (CB) ainsi qu’aux facteurs de risques de maladie thromboembolique veineuse (MTEV) postopératoire après CB. Matériel et Méthodes: Tous les patients destinés à une CB entre le 1er Septembre 2014 et le 31 Janvier 2016 au CHU de Brest étaient éligibles pour notre étude de cohorte locale et ont bénéficié d’un large bilan sanguin préopératoire et à 12 mois postopératoires, incluant des tests de génération de thrombine (GT) avec mesure du potentiel endogène de thrombine (ETP), une méthode validée globale d’évaluation de la coagulation. En parallèle, nous avons extrait de la base du SNIIRAM de l’assurance maladie, tous les patients opérés d’une CB entre le 1er Janvier 2012 et le 30 Septembre 2014 et déterminer la fréquence d’une MTEV dans les 90 jours suivants la CB. Résultats: Cent-deux patients étaient inclus dans notre étude de cohorte brestoise. Les facteurs de risque (OR (95% IC)) de présenter un ETP dans le 4ème quartile de distribution étaient : taux de cholestérol total augmenté (Pas=1mmol/l) (2,6 (1,2-5,4);P =0,01) et taux de fibrinogène augmenté (Pas=1 g/l) (2,2; (1,1-4,5);P = 0,03). A un an post-opératoire (%perte de poids: 33.1±8.3), on retrouvait une baisse significative de l’ETP (%) (111 (96-129) vs. 84 (72-102) ; P<0.001), du taux de fibrinogène (g/l) (4,2±0,8 vs. 3,6±0,8 ; P<0.001) et une baisse non significative du taux de cholestérol total (mmol/l) (4,8±0,8 vs. 4,6±1,0; P=0,08). Apres extraction à partir du SNIIRAM, 110.824 patients étaient inclus. Le taux de MTEV dans les 90 jours était de 0,51%. Les principaux facteurs de risque de MTEV retrouvés en analyse multivariée étaient (P<0.001): un antécédent de MTEV (6,41 (4,50-9,14)), des complications post-opératoires (9,23 (7,30-11,68)), une défaillance cardiaque (2,45 (1,48-4,06), une chirurgie par laparotomie (2,38 (1,59-3,45)), un IMC ≥ 50 kg/m² (1,67 (1,28-2,18)), une sleeve gastrectomy (2,02 (1,39-2,93)) et une procédure de deuxième intention (1,37 (1,10-1,72)). Conclusion : Sur une étude de cohorte de plus de 110.000 patients, nous identifions un taux faible de MTEV dans les 90 jours post-opératoires après CB dépendant de facteurs de risque individuels et liés à la chirurgie. De surcroit nous identifions une baisse de la GT à 1 an post-opératoire en parallèle à une perte de poids massive et à une diminution de l’état inflammatoire. / Introduction: Obese patients are known to be in an in vitro and in an in vivo hypercoagulable state relative to normal-weight patients. Studies focusing exclusively on morbidly obese patients are lacking. Our study aimed to identify markers of enhanced coagulability, to compare its evolution one year after bariatric surgery (BS) and to determine risk factors of venous thromboembolism (VTE) within 90 postoperative days. Methods: All patients scheduled for bariatric surgery (BS) between September 1, 2014 and January 31, 2016 in Brest University Hospital were eligible for our prospective local study. In vitro coagulation was assessed using thrombin generation (TG) tests (Endogenous thrombin potential (ETP)). Data on all patients undergoing BS in France from 1st January 2012 to 30 September 2014 were also extracted from the database of the French national health care (SNIIRAM) to determine the rate of VTE in the 90 days after surgery. Results: One hundred and two patients were included in our study assessing TG. Risk factors for enhanced TG (ETP in the 4th quartile) were increased total cholesterol level (Step=1mmol/l) (2.6 (1.2-5.4); P =0.01) and increased fibrinogen level (Step=1g/l) (2.2 (1.1-4.5); P=0.03). At 12 postoperative months, we found a significant lower ETP (%) (111 (96-129) vs. 84 (72-102 P<0.001)), fibrinogen level (g/l) (4.2±0.8 vs. 3.6±0.8; P<0.001)) and a non-significant trend for lower total cholesterol level (mmol/l) (4.8±0.8 vs. 4.6±1.0; P=0.08). After extraction of the SNIIRAM database, 110,824 patients were included with a rate of VTE of 0.51% (90 post-operative days). Main risk factors for postoperative VTE were (p<0.001): history of VTE (6.41 (4.50-9.14)), postoperative complications (9.23 (7.30-11.68)), heart failure (2.45 (1.48-4.06), open approach (2.38 (1.59-3.45)), BMI ≥ 50 kg/m² (1.67 (1.28-2.18)), sleeve gastrectomy (2.02 (1.39-2.93)) and redo procedure (1.37 (1.10-1.72)). Conclusions: Our study highlights the role of total cholesterol and blood inflammatory marker levels in enhancing TG in morbidly obese patients and shows a decrease of TG at 12 months after BS. The risk of postoperative VTE after BS is low depending on the individual risk level.

La Maladie Thrombo-Embolique Veineuse (MTEV) est une maladie dont les facteurs de risque sont à la fois environnementaux et génétiques. Les facteurs de risque génétiques bien établis sont les déficits en anti-thrombine, en protéine S, en protéine C, la mutation du Facteur V de Leiden (FVL), la mutation du Facteur (F) II G20210A, ainsi que le gène ABO dont les allèles A1 et B augmentent le risque de MTEV par rapport aux allèles A2 et O. Alors qu'une part importante de l'héritabilité de la MTEV reste inexpliquée, les études contemporaines se heurtent à un manque de puissance pour découvrir de nouveaux facteurs génétiques dont les effets sont de plus en plus faibles. En vue d'augmenter la puissance de détection de nouveaux gènes de susceptibilité à la MTEV, j'ai recherché les déterminismes génétiques de deux de ses phénotypes intermédiaires : les taux d'activité plasmatique du FVIII et les taux d'antigénémie de sa protéine de transport, le Facteur de von Willebrand (vWF). Dans un premier temps, j'ai réalisé une analyse de liaison des taux de FVIII et de vWF à partir d'un échantillon de cinq grandes familles franco-canadiennes (totalisant 255 personnes) recrutées via un cas de MTEV avec mutation FVL. Quatre régions liées aux taux de FVIII et/ou vWF ont été identifiées. L'une de ces régions correspondait au locus du gène ABO déjà connu pour influencer les taux de FVIII et vWF. La recherche de gènes candidats au sein des autres signaux de liaison s'est effectuée par l'étude in silico d'une analyse d'association pangénomique de la MTEV incluant 419 cas et 1228 témoins. Deux gènes candidats ont été identifiés : STAB2 et BAI3. J'ai ensuite réalisé des études d'associations de cinq polymorphismes de BAI3. L'un d'entre eux était d'une part associé à une élévation des taux de vWF (résultat obtenu dans un échantillon de 108 familles nucléaires en bonne santé et reproduit dans un échantillon de 916 patients non apparentés atteints de MTEV), et d'autre part associé au risque de survenue de MTEV parmi les sujets non porteurs de mutations FVL et FII de deux échantillons cas-témoins (respectivement 916 cas et 801 témoins, et 250 cas et 607 témoins). Quant à STAB2, durant le courant de ma thèse, deux de ces polymorphismes ont été décrits comme associés aux taux de FVIII et vWF au cours d'une vaste étude d'association pangénomique (GWAS) menée par le consortium CHARGE rassemblant 23 600 personnes. Dans un second temps, j'ai réalisé une méta-analyse de trois GWAS des taux de FVIII et vWF. Ces analyses avaient été conduites avec l'échantillon des cinq grandes familles franco-canadiennes et deux échantillons de 972 et 570 patients atteints de MTEV. Elles étaient ajustées sur les polymorphismes du gène ABO permettant de distinguer les allèles A1, A2, B et O, dans l'optique d'augmenter la puissance des analyses en diminuant la variance résiduelle des phénotypes. Aucun polymorphisme n'était associé ni aux taux de vWF ni à ceux de FVIII après prise en compte de la correction de Bonferroni pour tests multiples (p<10-7). Cependant, parmi les onze gènes qui présentaient des polymorphismes associés aux taux de vWF ou de FVIII avec une significativité p<10-5, de manière intéressante se trouvait STAB2. Cette étude a de plus permis de confirmer les associations nouvellement découvertes de polymorphismes situés dans les gènes VWF, STXBP5 et STX2.

A partir des données de deux études de cohortes hospitalières françaises (MEVE etFARIVE), nous nous sommes intéressés aux facteurs de risque de récidive de maladieveineuse thromboembolique (MVTE).Nous avons confirmé un excès de risque de récidive de MVTE chez les hommescomparés aux femmes et montré que cette relation dépendait en partie de l'âge, de lamutation du FV Leiden et de la prise d'hormones au premier événement. Une analyse enfonction du sexe a mis en évidence que l'âge, l'obésité et des niveaux élevés de D-dimèresaugmentaient significativement le risque de récidive de MVTE chez les femmes. Par ailleurs,contrairement aux estrogènes oraux, les estrogènes transdermiques seuls ou combinés à laprogestérone micronisée n'exposaient pas les femmes ménopausées à un risque accru derécidive de MVTE. Chez les hommes, la mutation du facteur V Leiden, un antécédent familialde maladie artérielle et un premier événement idiopathique étaient des facteurs de risqueindépendants de récidive.L'identification de profils de risque différents en fonction du sexe pourrait permettreune meilleure stratification du risque de récidive de MVTE. Ces résultats devraientcontribuer à améliorer la prise en charge de la maladie par une évaluation individuelle de ladurée optimale du traitement anticoagulant. De plus, une bonne sécurité d'emploi desestrogènes transdermiques seuls ou combinés à la progestérone micronisée ouvre desperspectives cliniques intéressantes dans le traitement des troubles sévères de laménopause chez des patientes avec un antécédent personnel de MVTE.Mots

La prise en charge de l’insuffisance veineuse chronique (IVC) et du lymphœdème repose, traditionnellement, sur des méthodes de compression fondées sur des concepts généralement admis mais insuffisamment éprouvés. Le Projet « Phlébosthène », initié en 2010, comporte le développement et l’application d’outils d’étude biomécanique quantitative de l’œdème et des troubles fonctionnels veineux. Les études n°1 et 2 reposaient sur la volumétrie par mesures étagées de circonférence du membre supérieur chez des patientes présentant un lymphœdème. Elles ont montré la valeur prédictive des variations de volume obtenues par la phase intensive du traitement décongestif quant à l’évolution du lymphœdème à moyen terme et au risque de phénomène de rebond. L’étude n°3 a validé la volumétrie de membre par caméra laser 3D chez des sujets sains et des patients souffrant d’insuffisance veineuse chronique du membre inférieur, en comparaison à la volumétrie par déplacement d’eau, méthode de référence, avec l’avantage majeur de quantifier le volume du pied et de la main. L’étude n°4 comportait, au membre inférieur, la mesure des pressions d’interface, intraveineuse, et intramusculaire sans et avec orthèse de compression dégressive de force 2 et 3, et avec orthèse de compression progressive, au repos, lors d’une manœuvre de flexion-extension du pied en position allongée, et lors d’une manœuvre de haussement sur la pointe des pieds en position debout. L’échographie avec mesure de la force d’appui sur la sonde et analyse automatique d’image calculant l’aire veineuse permettait de déterminer la courbe force / aire d’une veine superficielle et d’une veine profonde du mollet en position allongée et debout. Nous avons inclus 57 patients souffrant d’IVC (21 au stade C1s, 18 au stade C3, et 18 au stade C5 selon la classification CEAP), et 54 sujets sains témoins (18 sédentaires, 18 actifs, 18 sportifs) appariés. Les mesures de pression intraveineuse et intramusculaire ont été réalisées chez un tiers des patients et sujets sains. Le traitement des données échographiques (1776 séquences) étant en cours, nous ne pouvons présenter que des résultats préliminaires et partiels. Les pressions d’interface évoluaient conformément aux attentes, atteignant des valeurs plus élevées sous compression de force 2 que sans compression, sous compression de force 3 que de force 2, et sous compression progressive que sous compression de force 2 ou 3. La compression progressive ne se distinguait nettement des compressions dégressives qu’au niveau du mollet et non de la cheville. Les pressions d’interface étaient généralement plus élevées, sous compression, chez les témoins et les patients au stade C5, et, à un moindre degré, au stade C3, que chez les patients au stade C1s. La pression intraveineuse variait en fonction de la posture et du mouvement et était corrélée à la taille du sujet et sa longueur de jambe en orthostatisme ainsi qu’avec le stade clinique d’IVC. La pression intramusculaire évoluait parallèlement à la compression. Les boucles force / aire veineuse montraient une hystérésis caractéristique, décrivant donc la viscoélasticité des veines examinées. L’analyse complète des résultats permettra de comparer les différentes orthèses de compression et leur effet sur la biomécanique veineuse des sujets sains et pathologiques, avec des données quantitatives sur les caractéristiques viscoélastiques des veines. Nous pourrons évaluer l’effet de l’activité physique en comparant les sujets sédentaires, actifs, et sportifs. L’objectif est, à terme, de produire un modèle mathématique permettant, à partir d’un ensemble limité de données obtenues de façon non-vulnérante, de prédire l’effet des différentes modalités de compression sur la biomécanique veineuse de façon à pouvoir déterminer, grâce à la description géométrique tridimensionnelle du membre, les paramètres individuels optimaux de compression. / The conventional treatment of chronic venous insufficiency (CVI) and lymphedema is based upon mechanical compression, relying on generally admitted but insufficiently proven concepts. The " Phlebosthene " project, initiated in 2010, involves the development and implementation of innovative tools for the quantitative biomechanical evaluation of edema and venous disorders. Studies #1 and #2 were based on the calculation of the upper limb volume by serial circumference measurements in patients with lymphedema. They demonstrated the predictive value of volume variations during the intensive phase of decongestive therapy as for the medium-term outcome and the risk of rebound phenomenon. Study #3 validated segmental limb volumetry by 3D laser scanning in healthy subjects and in patients with lower limb CVI, in comparison with water displacement (reference method), with the major advantage of quantifying the volume of the foot and toes. Study #4 included the measurement, at the lower limb, of interface, intravenous, and intramuscular pressure without and with compression stockings, comparing force 2 and force 3 graduated stockings with so-called progressive compression. Measurements were performed at rest, during flexion-extension movements of the foot while the subject was lying supine, and during a tip-toe test in the standing position. Synchronously recorded B-mode sonography with automatic image analysis allowed calculating the venous area and provided force / area curves of superficial and deep calf veins in the supine and in the standing position. We included 57 patients with CVI (21 at the C1s, 18 at the C3 and 18 at the C5 stage of CVI according to the CEAP classification), and 54 matched healthy controls (18 sedentary, 18 active, 18 sportive). Intravenous and intramuscular pressure measurements were performed in one third of patients. As the processing of the 1776 B-mode sonographic sequences is still underway, we can only offer here partial and preliminary results. Interface pressures evolved as expected, reaching higher values under graduated force 2 compression stockings than without compression, under graduated force 3 than force 2 compression, and under progressive than under graduated compression. Progressive compression clearly distinguished itself from graduated compression only at the calf but not at the ankle level. Interface pressures were generally higher, under compression, in controls and in patients with IVC at the C5 stage, and, to a lesser degree, at the C3 stage, than in patients at the C1s stage. Intravenous pressure varied with posture and movement and correlated with the subject’s size and leg length in orthostatic position, and with the CVI stage. The force / area curves of superficial and deep calf veins exhibited a characteristic hysteresis, yielding viscoelasticity information. When the database will be complete and consolidated, we will be able to compare different compression stockings and their effect on the venous biomechanics of healthy and pathological subjects, providing quantitative data on the viscoelastic characteristics of superficial and deep veins. We will also be able to assess the effect of physical activity on venous biomechanics by comparing sedentary, active, and sportive subjects. The confrontation of interface, intravenous, and intramuscular pressures with these biomechanical data will provide a mathematical model using a limited set of data obtained by simple and non-invasive measurements to predict the effect of compression stockings on the biomechanics of superficial and deep veins, in order to determine, with the help of 3D laser scanning, the optimal individual compression settings.

L’identification des facteurs de risque de la maladie thromboembolique veineuse (MVTE) est un enjeu pour la prévention de la maladie et de sa récidive. Nous avons montré chez l’homme que le cumul des facteurs de risque cardiovasculaires d’athérosclérose (FRCV) est associé à la MVTE non provoquée, à sa gravité et au risque de récidive. Le vieillissement, FRCV et facteur de risque de MVTE, induit chez le rat une dysfonction endothéliale de la veine fémorale liée aux cyclooxygénases (COX), associée à la génération de prostanoïdes au profil pro-thrombogène. Chez le rat obèse ZSF1 jeune, le cumul des FRCV induit une dysfonction endothéliale veineuse précoce liée aux COX-1 et 2. Un traitement par Ω-3 chez le rat vieillissant permet de moduler le métabolisme de l’acide arachidonique pour générer des prostanoïdes moins délétères COX-2-dépendants pouvant réduire le risque thrombogène, faisant des Ω-3 un traitement adjuvant potentiel de la MVTE. / Identification of risk factors for venous thromboembolism (VTE) is a major concern for the prevention of the disease and its recurrence. We have shown in humans that the cumulative cardiovascular risk factors (CVFR) for atherosclerosis were associated with unprovoked VTE, its severity and the risk of recurrence. Aging, CVRF and VTE risk factor, induced an endothelial dysfunction in the rat femoral vein involving cyclooxygenases (COX) associated with potential pro-thrombogenic prostanoids generation. In the young obese ZSF1 rat, cumulative CVRF induced early venous endothelial dysfunction related to COX-1 and 2. Omega-3 treatment in aging rats modulates arachidonic acid pathway leading to COX-2-mediated formation of less deleterious prostanoids, associated with a decreased thrombogenic risk, making omega-3 a potential adjuvant treatment for VTE.

Dans ce travail nous nous sommes intéressés à caractériser les modulateurs génétiques et environnementaux de la génération de thrombine (ETP).Nous avons montré que le taux d’antithrombine (AT) peut être considéré comme un facteur continu de risque de thrombose. L’ETP, le plus élevé, est observé chez les porteurs d’un déficit quantitatif en AT. Les porteurs de la mutation AT Cambridge II présentent également une augmentation de l’ETP. Parallèlement à l’AT, nous avons confirmé l’effet positif de l’allèle PT 20210A sur la génération de thrombine d’autant plus qu’il existe des antécédents personnels de thrombose veineuse (TV). A côté de ces contributions, nous avons confirmé le rôle des taux plasmatiques de fibrinogène et de facteur II, du groupe sanguin et de la prise de contraceptifs oraux sur l’ETP.Nos résultats montrent également que chez le rat, un régime riche en graisses a un effet sur la génération de thrombine. Le régime gras maintient des taux élevés d’ETP après le sevrage, alors qu’une alimentation standard le diminue. Cet effet est partiellement expliqué par l’élévation des taux de facteur VII coagulant et ne suit pas l’évolution des modifications classiques du métabolisme glucidolipidique. Les niveaux élevés d’ETP observés pendant une alimentation riche en graisses se normalisent quatre semaines après le retour à une alimentation standard.En conclusion nos données suggèrent que l’ETP peut être considéré comme un indicateur de l’état prothrombotique des patients, mais son utilisation à l’échelle individuelle dans la prédiction du risque de thrombose veineuse reste à approfondir. La mesure de la génération de thrombine peut être un outil utile pour évaluer les conséquences des modifications du régime alimentaire ou des médicaments pour traiter l’obésité sur le potentiel procoagulant circulant / In this work, we studied genetic and environmental modulators of thrombin generation by endogenous thrombin potential (ETP).We showed that plasma levels of antithrombin (AT) can be considered as risk factors for thrombosis. ETP levels are higher in patients presenting a quantitative defect of AT. In addition, mutation AT Cambridge II is also associated with an increase of ETP. Besides the AT, we confirmed a positive effect of the prothrombin 20210A allele on thrombin generation, especially in presence of venous thrombosis antecedents. These contributions, we have confirmed the role of plasma fibrinogen and factor II, blood group and oral contraceptives on thrombin generation.In addition, our results also showed an effect of high fat diet on thrombin generation in rats. Conversely to the standard fat diet, high fat diet maintened high levels of ETP after weaning. High fat diet-induced effects persisted four weeks after switching to standard fat diet. This effect could be partially explained by higher rates of coagulation factors VII and did not follow classical changes in glucidolipidic metabolism.In conclusion our data suggest that ETP can be considered as an indicator of the prothrombotic state in patients, but require more explanation to predict a risk of venous thrombosis. The measurement of thrombin generation may be a useful tool for assessing the impact of changes in diet or medication to treat obesity on circulating procoagulant potential.

L'étude EPIPPAIN 1 (Epidemiology of Procedural Pain In Neonates) réalisée en 2005 a montré que les gestes infirmiers avec effraction cutanée, la ponction au talon et la ponction veineuse, étaient très fréquents chez le nouveau-né hospitalisé en réanimation néonatale. Ces gestes, reconnus comme étant douloureux, ne semblent pas toujours être accompagnés d'un moyen analgésique. Plusieurs études randomisées ont évalué l'efficacité des moyens analgésiques lors de ces gestes mais, à notre connaissance, aucune n'a décrit de façon exhaustive et multicentrique la prise en charge réelle de l'infirmière réalisée au lit du patient. S’appuyant sur les données de l’étude épidémiologique EPIPPAIN 2, réalisée en 2011, ce travail de thèse avait pour objectifs :- de décrire la prise en charge analgésique lors de la ponction au talon et de la ponction veineuse : les moyens analgésiques utilisés, l’intensité de la douleur et les facteurs associés à l’utilisation d’analgésique spécifique au geste,- de comparer les pratiques analgésiques lors des effractions cutanées entre l’étude EPIPPAIN 1 et EPIPPAIN 2.En l’espace de six ans, nous avons constaté une amélioration des pratiques infirmières concernant la prise en charge en service de réanimation néonatale de la douleur des effractions cutanées (ponction au talon et ponction veineuse). Cette amélioration était visible par l’augmentation de l’utilisation d’analgésiques spécifiques au geste et par le développement de protocoles locaux y faisant référence. Il existe cependant une marge de progression importante concernant la diminution du nombre d’effractions cutanées et du nombre de tentatives pour réussir le geste. / The study EPIPPAIN 1, Epidemiology of Procedural Pain In Neonates (2005) showed that newborns in intensive care units undergo numerous painful procedures including skin-breaking procedures performed by nurses. These procedures were not always accompanied by an analgesic. Several randomized studies have assessed the effectiveness of analgesics during these procedures, but to the best of our knowledge, no previous study has described the real bedside pain management and the factors associated with the use of analgesia during skin-breaking procedures. based on the epidemiological study EPIPPAIN 2 (2011), the axis of this thesis were:- to describe the analgesia methods used during heelsticks and venipunctures in the neonate hospitalized in the neonatal intensive care unit, to describe the intensity of pain associated with each procedure and to determine the factors associated with the use of specific preprocedural analgesia- to compare nurses’ practices concerning pain mangament during skin-breaking procedures between EPIPPAIN 1 and EPIPPAIN 2.Within six years, we noticed an improvement of the nursing practices concerning the neonatal pain management in intensive care unit during skin-breaking procedures (heelsticks and venipunctures). This improvement was visible by the increase of the use of specific preprocedural analgesia and by the development of local protocols making a reference to it. There is however a margin of important progress concerning the decrease of the number of skin-breaking procedures and the number of attempts to make a success of the procedure.

La contraception hormonale combinée (CHC) est la contraception la plus utilisée en France. La maladie veineuse thromboembolique (MVTE), constitue le principal effet délétère de ces CHC. Des recommandations de bonnes pratiques sont publiées pour guider les prescripteurs. La meilleure compréhension des modifications biologiques associées aux différents types de CHC, les caractéristiques cliniques des femmes ayant eu une MVTE, la place de la recherche d’antécédents familiaux de MVTE (AFVTE) et d’une thrombophilie biologique avant la prescription d’une CHC constituent des pistes de recherche qui permettrait potentiellement d’optimiser la balance bénéfice-risque des CHC. Enfin l’impact de l’utilisation d’une contraception hormonale après un 1er épisode de MVTE reste peu évalué. Ce travail de thèse a été réalisé à la fois à l’aide de données biologiques d’utilisatrices de contraceptions hormonales (Etude EDGAR) et aussi à partir des données de l’étude de cohorte française COREVE (COntraception and REcurrent Venous Event). Cette étude a inclus 3121 femmes de moins de 45 ans au moment de leur 1er épisode de MVTE. Nous nous sommes particulièrement intéressés à l’analyse des caractéristiques de ces femmes en fonction du type de contraception utilisée, à la prévalence des facteurs de risque vasculaires et notamment les AFVTE. La fréquence d’épisode de MVTE associé à une prescription inadaptée de CHC, variait ainsi de 8.8 à 25.9 %. Par ailleurs, à l’aide d’une méthodologie de type cas versus cas, l’interaction entre l’utilisation d’une CHC et la présence d’une mutation du facteur V Leiden sur le risque de MVTE diffère significativement en fonction du progestatif combiné des CHC. / Combined hormonal contraception (CHC) is the most widely used contraception in France in which venous thrombosis embolism (VTE) is the main deleterious effect. Best practice recommendations are published in order to guide prescribers.The better understanding of the biological changes associated with different types of CHC, the clinical characteristics of women with VTE, the place of family history of VTE (FHVTE) and for biological thrombophilia before prescribing a CHC constitute research paths that could potentially optimize the risk-benefit balance of CHCs. Finally, the impact of hormonal contraception use after a first episode of VTE remains rarely evaluated.This work was carried out both using biological data from hormonal contraception users (EDGAR study) and also using data from the French cohort study COREVE (COntraception and REcurrent Venous Event).This study included 3121 women under 45 at the time of their 1st episode of VTE. We were particularly interested in analyzing the characteristics of these women according to the type of contraception used, the prevalence of vascular risk factors and especially the FHVTE.The frequency of VTE episode associated with an inadequate CHC prescription varied from 8.8 to 25.9%. Moreover, using a case-only methodology, the interaction between the use of CHC and the presence of a mutation of the factor V Leiden on the risk of VTE differs significantly depending on the progestin combined of the CHCs.

Contexte: Les bénéfices associés à l’utilisation de sujets cadavériques en enseignement médical sont bien documentés et la maîtrise des dernières techniques endovasculaires est essentielle à la pratique quotidienne des chirurgiens vasculaires. Notre étude démontre la faisabilité d’élaborer un modèle cadavérique humain avec perfusion artério-veineuse antérograde pulsatile et chauffée pour une simulation endovasculaire fiable et reproductible. Méthodes: La canulation de sept sujets cadavériques conservés en solution saturée en sel a été réalisée pour permettre une perfusion centrale gauche-droite avec une solution chauffée, de l’aorte ascendante vers l’oreillette droite. Pour ce faire, nous avons utilisé des fistules artério-veineuses carotido-jugulaire et fémoro-fémorale créées chirurgicalement. Une pulsatilité de plus de 4.5 litres par minutes a été atteinte grâce à un prototype de pompe abordable conçue par des ingénieurs biomédicaux. La pression artérielle invasive et la température étaient contrôlées. Des séances de formation pour des procédures endovasculaires aortiques et des manipulations chirurgicales ouvertes ont été réalisées avec ce modèle. Résultats: Une perfusion cadavérique efficace a été possible pendant plusieurs heures, non seulement par voie artério-artérielle mais aussi avec une circulation artério-veineuse. La pression artérielle et les températures in situ ont reproduit fidèlement les fonctions vasculaires pour offrir des conditions similaires à la réalité. Ce nouveau modèle a permis de réaliser avec succès la mise en place d’une endoprothèse aortique thoracique (TEVAR), l’insertion d’un stent à l’artère sous-clavière gauche, et une simulation de la prise en charge chirurgicale ouverte d’une hémorragie sur traumatisme vasculaire. La méthode de conservation en solution saturée en sel et une pompe spécialement conçue ont amélioré la compétitivité des coûts. Conclusion: La simulation endovasculaire sur des sujets cadavériques, optimisée grâce au système de perfusion pulsatile et chauffé, peut être un complément dynamique à la formation chirurgicale et pour se familiariser avec de nouveaux instruments. Cet outil pédagogique reproductible pourrait trouver sa place dans tous les programmes d’enseignement chirurgical. / Abstract Background: The benefits of using cadaveric human subjects in surgical training are well documented and knowledge of the latest endovascular techniques is essential in the daily practice of vascular surgeons. Our study demonstrates the feasibility of developing an affordable human cadaveric model, with pulsatile and heated antegrade perfusion, for reliable and reproducible endovascular or surgical simulation. Methods: Cannulation of seven saturated-salt-solution embalmed human cadavers was undertaken to create a left-to-right central perfusion with a heated solution, from the ascending thoracic aorta to the right atrium. To that end, we used surgically created carotido-jugular and femoro-femoral arteriovenous fistulas. Pulsatile flow rate greater than 4.5 liters per minute was achieved with an affordable prototype pump designed by biomedical engineers. Invasive blood pressure and temperature were monitored. Training for endovascular thoracic aortic procedures and open vascular surgeries was performed using this model. Results: Effective cadaveric perfusion was achieved for several hours, not only with an arterio-arterial pathway but also with arteriovenous circulation. The arterial pressures and in situ temperatures accurately restored vascular functions for life-like conditions. This new model made it possible to successfully perform thoracic endovascular aortic repair (TEVAR), subclavian artery stenting, and simulation of abdominal open vascular trauma management. The saturated salt solution method and a specifically designed pump improved cost competitiveness. Conclusion: Endovascular simulation on human cadavers, optimized with the pulsatile and heated perfusion system, can be a dynamic adjunct for surgical training and familiarization with new devices. This reproducible teaching tool could be relevant in all surgery programs.