Thèse d'exercice : Médecine. Médecine générale : Paris 12 : 2006. / Titre provenant de l'écran-titre. Bibliogr. f. 26-29.

Thèse d'exercice : Médecine : Nancy 1 : 2009. / Titre provenant de l'écran-titre.

L'objectif de notre première étude était d'identifier les déterminants génétiques et environnementaux du risque de maladie thromboembolique veineuse (MTEV) chez les femmes sous contraceptifs oraux combinés (COC). Après ajustement pour les facteurs confondants, les principaux déterminants environnementaux de la MTEV étaient le tabagisme (OR = 1,65) et un indice de masse corporelle supérieur à 35 kg.m2 (OR = 3,46). En outre, la thrombophilie héréditaire sévère (OR = 2,13) et les groupes sanguins non-O (OR = 1,98). Nous avons confirmé que l’histoire familiale au premier degré de MTEV prédit mal la thrombophilie. En conclusion, cette étude confirme l'influence du tabagisme et de l'obésité et pour la première fois l'impact du groupe sanguin ABO sur le risque de MTEV chez les femmes sous COC. Elle confirme également la faible sensibilité de l'histoire familiale de MTEV pour dépister les thrombophilies héréditaires.Le but de la deuxième étude était d'étudier, chez les utilisatrices de COC, l'impact des polymorphismes génétiques nouvellement identifiés par les études pangénomiques associés au risque de MTEV dans la population générale. Neuf polymorphismes situés sur les gènes KNG1, F11, F5, F2, PROCR, FGG, TSPAN15 et SLC44A2 ont été génotypés dans un échantillon de 766 cas et 464 témoins dans le cadre de l’étude PILGRIM. Seul le polymorphisme rs2289252 situé sur le F11 était significativement associé au risque de MTEV. La présence de l’allèle rs2289252-A du F11 était associée à un risque accru de MTEV (OR =1,6). En outre, la combinaison de l’allèle rs2289252-A et du groupe sanguin non-O, était associée à un risque d’OR de 4. / The aim of our first study was to identify the genetic and environmental determinants of venous thromboembolism (VTE) risk in a large sample of women using combined oral contraceptives (COC). A total of 968 women with a personal history of VTE during COC use were compared with 874 women under COC, but no personal history of VTE. After adjustment for confounding factors, the main environmental determinants of VTE were smoking odds ratio (OR = 1.65) and a body mass index greater than 35 kg.m-2 (OR = 3.46). In addition, severe hereditary thrombophilia (OR = 2.13) and non-O blood groups (OR = 1.98) have been shown to be important genetic risk factors for VTE under COC. First-degree family history of VTE predicts thrombophilia poorly. In conclusion, this study confirms the influence of smoking and obesity and for the first time the impact of ABO blood group on the risk of VTE in women under COC It also confirms the low sensitivity of the family history of VTE to detect hereditary thrombophilia. The purpose of the second study was to study, in COC users, the impact of newly identified genetic polymorphisms by genome-wide as associated with the risk of VTE in the general population. Nine polymorphisms on the KNG1, F11, F5, F2, PROCR, FGG, TSPAN15 and SLC44A2 genes were genotyped in a sample of 766 patients and 464 controls in the PILGRIM study. Only the rs2289252 polymorphism on the F11 was significantly associated with the risk of VTE. The presence of the F11 rs2289252-A allele was associated with an increased risk of VTE (OR = 1.6). In addition, the combination of the rs2289252-A allele and the non-O blood group was associated with an OR risk of 4.

Résumé : Le rôle du réseau veineux est central dans la fonction cardiovasculaire, pourtant, au regard de la littérature scientifique, il apparaît comme le« parent pauvre » comparé au cœur ou au réseau artériel. Ce constat vaut aussi bien pour la compréhension de l'hémodynamique veineuse que pour l'analyse physiopathologique de la maladie veineuse chronique en général et plus particulièrement lorsque le lien est fait avec la situation d'exercice. Nos différentes investigations avaient pour buts d'une part de mieux comprendre les adaptations du système veineux lors de l'activité physique et lors de la phase de récupération post-exercice et d'autre physiopathologiques de l'hyper pression veineuse sur la microcirculation chez le sujet atteint d'une pathologie veineuse. Ils ont également apporté une meilleure compréhension de la phase de récupération post-exercice et des effets bénéfiques des méthodes de récupération sur la performance et sur les adaptations vasculaires. L'interdépendance entre les différents secteurs (cœur, artères, microcirculation, veines) du système cardiovasculaire est un élément essentiel mis en évidence dans nos différents travaux. Ainsi, nous avons démontré que l'hémodynamique veineuse ne pouvait être analysée de manière isolée, mais au contraire part d'évaluer l'impact de la maladie veineuse chronique sur l'activité physique et réciproquement. Pour cela nous avons étudié les effets aigus de l'activité physique sur le fonctionnement de l'hémodynamique veineuse (évaluation de la pompe veineuse surale), et les effets de différentes méthodes de récupération (compression, immersion, électro stimulation neuro musculaire). Par ailleurs nous avons exploré les conséquences de la pathologie veineuse sur la réalisation d'une activité physique à travers l'analyse de la claudication veineuse. Les principaux résultats de nos travaux ont permis de mieux appréhender les adaptations de l'hémodynamique veineuse liées à l'exercice chez le sujet sain d'une part et de mieux comprendre les conséquences qu'elle devait être évaluée dans sa globalité, en mesurant les implications sur le remplissage cardiaque en aval et sur les échanges au niveau tissulaire en amont, et en recherchant la part du réseau splanchnique et celle du réseau des membres aux propriétés bien différentes sur le retour veineux systémique. En conclusion, nous avons comblé une partie des lacunes de la littérature en permettant une meilleure appréhension des relations veines, exercice physique, récupération et pathologie veineuse. Cependant, des interrogations persistent concernant la méthodologie à mettre en place pour l'évaluation du réseau veineux et les effets chroniques de la pratique intensive d'une activité physique sur la maladie veineuse chronique. / The role of the venous system is central to cardiovascular fonction, yet, in terms of scientific literature, it appears to be the "poor relation" compared to the heart or arterial system. This is true both for the physiological understanding of venous hemodynamics and for the pathophysiological analysis of chronic venous disease and more particularly when the link is made with exercise. The aim of our investigations was to better understand the adaptations of the venous system during physical activity and during the post-exercise recovery period and, to evaluate the impact of chronic venous disease on physical activity and vice versa. We have studied the acute effects of physical activity on venous hemodynamics (evaluation of the calf venous pump), and the effects of various recovery methods ( compression, immersion, calf low frequency electrical stimulation), and we have also explored the consequences of chronic venous disease upon physical activity through the analysis of venous claudication. The main results of our work enabled a better understanding of the adjustments in venous hemodynamics linked to exercise in healthy subjects and to better understand the pathophysiological consequences of high venous pressure on the microcirculation of patients with chronic venous disease. Our findings also provide a detailed understanding of venous hemodynamics during post-exercise recovery and the positive effects of recovery methods on both performance and vascular adjustments. The interdependence of the different organs and tissues (heart, arteries, microcirculation, veins) of the cardiovascular system is an essential element highlighted in this work. Thus, we demonstrated that venous hemodynamics could not be analyzed in isolation, but rather that it should be assessed as a whole by measuring implications on cardiac filling and on tissue exchange, and looking for the part of the splanchnic system and limbs system on systemic venous return. ln conclusion, we have filled some of the gaps in the literature by examining the relationships between veins, physical exercise, recovery and venous pathology. However, questions remain regarding the methodology to be implemented for the evaluation of the venous system and the chronic effects of the intensive physical activity practice on the chronic venous disease prevalence

La sévérité potentielle de la thrombose veineuse superficielle (TVS) des membres inférieurs a récemment été documentée par des études réalisées en soins secondaires et tertiaires. Son épidémiologie reste cependant inconnue en soins primaires. Le premier objectif de ce travail était de mesurer la prévalence de la TVS en soins primaires, ainsi que le taux d'évènements thromboemboliques concomitants au moment du diagnostic. Pour y répondre, un réseau de recherche collaborative entre médecins généralistes et médecins vasculaires de la région stéphanoise a été mis en place. Une étude transversale descriptive a été réalisée au sein de ce réseau pendant un an. La prévalence annuelle de la TVS a été mesurée à 0,64 pour mille habitants. Au moment du diagnostic, 24,6% des TVS étaient associées à une thrombose veineuse profonde symptomatique et 4,7% à une embolie pulmonaire symptomatique. Une seconde étude a recherché une variation saisonnière de la fréquence de la TVS en analysant les données individuelles de trois études aux designs différents ; l'étude STENOX, l'étude POST et l'étude STEPH. Une variation significative n'a été retrouvée que dans l'étude POST, et les peak-to-low ratios étaient inférieurs à 1,2 dans les trois études. Ainsi, si une variation existe, celle-ci parait être de faible envergure, sans conséquence sur la pratique et la recherche / The potential severity of superficial vein thrombosis (SVT) of the lower limbs has recently been shown by studies perfomed in secondary and tertiary care. The epidemiology of SVT remains unknown in primary care. The first objective of this study was to measure the prevalence of SVT in primary care, and the rate of concomitant thromboembolic events at diagnosis. A collaborative research network between general practitioners and vascular physicians from Saint-Etienne has been set up. A cross-sectional study has been conducted within this network during one year. The annual prevalence of SVT was measured to 0.64 per thousand inhabitants. At diagnosis, 24.6% of SVT were associated with symptomatic deep vein thrombosis and 4.7% with symptomatic pulmonary embolism. A second study was looking for a seasonal variation of SVT frequency by analyzing individual data from three studies with different designs; the STENOX study, the POST study and the STEPH study. A significant variation was found only in the POST study, and peak-to-low ratios were below 1.2 in the three studies. Thus, if other more powerful and exhaustive studies could find a seasonal variation, that variation would probably be of low magnitude and without clinical significance

La maladie veineuse thrombombolique (MVTE), associant thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire, peut être le premier signe d’un cancer jusque-là méconnu. Des études anciennes ont rapporté que 6 à 15% des patients étaient diagnostiqués d’un cancer occulte dans l’année suivant l’épisode de MVTE. L'identification précoce d’un cancer occulte au moment du diagnostic de la MVTE non provoquée est fondamentale car la présence d’un cancer va conditionner la prise en charge du patient, que ce soit au niveau de la thrombose ou du cancer. Actuellement, les recommandations préconisent un dépistage limité du cancer en cas de MVTE non-provoquée, basé sur un examen clinique complet (interrogatoire, examen physique), un bilan biologique de base, une radiographie thoracique ainsi que tous les examens communément admis pour le dépistage du cancer en fonction de l’âge et du sexe du patient (PSA chez les hommes, mammographie et examen gynécologique chez les femmes). La tomographie par émission de positon (TEP) au 18F-fluorodéoxyglucose (FDG) est une technique d’imagerie en pleine expansion depuis les années 2000. Elle est largement utilisée en routine clinique pour la détection des foyers tumoraux, leur bilan d’extension, l’évaluation des traitements ainsi que le bilan de possibles récidives. En revanche, aucune étude n’a aujourd’hui évalué l’intérêt de cette technique dans le dépistage du cancer chez les patients présentant une MVTE non provoquée. Afin de répondre à cette problématique, l’objectif de cette thèse a été spécifiquement d’étudier l’intérêt de la TEP au FDG pour la détection des néoplasies dans le bilan étiologique d’une MVTE non provoquée au travers des résultats de l'étude MVTEP, étude multicentrique randomisée comprenant une stratégie de dépistage limitée associée à une TEP au FDG à une stratégie limitée seule. / Venous thromboembolism (VTE), which encompasses deep vein thrombosis and pulmonary embolism, can occur as the first manifestation of an underlying occult malignancy. Previous studies reported that the incidence of undiagnosed cancer is 6% to 15% in the year following an unprovoked VTE épisode, i.e. VTE not provoked by a major risk factor.In patients with unprovoked VTE, extensive screening for cancer has been proposed in order to diagnose occult malignancy as early as possible in the hope of improving the prognosis. Current guidelines for occult cancer screening in patients with unprovoked VTE recommend limited cancer screening, including of a thorough medical history and physical examination, basic laboratory investigations, chest X-ray, as well as age-specific and gender-specific cancer screening (colon, breast, and prostate) according to national guidelines.18F-Fluorodesoxyglucose Positron Emission Tomography combined with Computed Tomography (FDG PET/CT) is routinely used for the diagnosis and staging of various malignancies. The use of FDG PET/CT might overcome the limitations of previous extensive screening strategies as it involves whole-body imaging using a single, non-invasive test. To date, there has been no formal assessment of the additional value of FDG PET/CT for occult malignancy screening in patients with unprovoked venous thromboembolism.To address this issue, we conducted a multicenter randomised controlled trial comparing a limited screening strategy to a strategy combining limited screening and FDG PET/CT in patients with unprovoked venous thromboembolism, and then assessed the additional value of FDG PET/CT in addition to a limited strategy.

Le syndrome des anticorps antiphospholipides (SAPL) est caractérisé par une atteinte auto-immune systémique à l’origine d’événements cliniques thrombotiques ou obstétricaux en présence d’anticorps antiphospholipides (aPL) persistants sur 2 prélèvements. Ce travail de thèse s’est intéressé à des manifestations cliniques et des tests biologiques dont le but est d’évaluer le risque thrombotique dans ce syndrome. En premier lieu, le risque de valvulopathie associé aux aPL chez les patients lupiques a été étudié. L’existence d’une telle association faisait l’objet d’une controverse non résolue. En ayant recours à une revue systématique de la littérature et à une méta-analyse d’études observationnelles, les fréquences des valvulopathies chez les patients lupiques en fonction de la présence ou non d’aPL ont été comparées. Le résultat principal est, qu’en présence d’aPL chez les patients lupiques, ce risque est multiplié par 3. En second lieu, la valeur pronostique sur le risque de thrombose des thromboses veineuses superficielles (TVS) a été étudiée chez les patients atteints d’un SAPL. Une étude de cohorte prospective monocentrique a montré que la présence d’un antécédent de TVS était prédictive du risque de thrombose ultérieure. D’autre part, l’apport de nouveaux marqueurs biologiques, les anticorps spécifiquement dirigés contre le domaine I de la [bêta]2-Glycoprotéine I ainsi que les paramètres de thrombinographie prenant en compte la sensibilité à la protéine C activée ont été étudiés. Les résultats montrent que ces 2 tests sont prédictifs du risque thrombotique incident. Enfin, les données de qualité de vie d’une cohorte multicentrique de patients atteints de lupus et/ou porteurs d’aPL, ont été analysées. Les résultats montrent que la présence d’un antécédent de thrombose artérielle était associée à une altération de toutes les dimensions de la qualité de vie évaluée par un auto-questionnaire généraliste (MOS-SF36) en comparaison à des patients atteints de maladie auto-immune sans ce type de thrombose. Ces résultats pourront avoir un impact significatif dans la réflexion sur l’évolution des critères de classification de ce syndrome / Antiphospholipid syndrome (APS) is characterized by an auto-immune disorder with thrombotic and obstetrical morbidity in the presence of persistant antiphospholipid antibodies (aPL). This work studied clinical manifestations and laboratory assays for the determination of thrombotic risk in APS patients. Firstly, the risk of heart valve disease associated with aPL in systemic lupus erythematosus (SLE) patients was studied. Since 20 years, data regarding this association yielded conflicting results. A systematic review and a meta-analysis were performed to compare frequencies of heart valve disease in SLE patients with and without aPL. Main result concluded that the presence of aPL in SLE patients is associated with a 3-fold increased risk for heart valve disease in comparison with SLE patients without these antibodies. Secondly, prognostic significance of superficial vein thrombosis (SVT) was studied in APS patients. A prospective cohort study was performed and showed that SVT was predictive of thrombotic events overtime in this population. Moreover, the contribution of new laboratory assays were studied (antibodies directed against the domain I of [beta]2-Glycoprotein I and thrombin generation assay assessing sensitivity to activated protein C). Results demonstrated that these two assays were predictive of thrombotic events in APS patients. Finally, health-related quality of life was assessed in a multicentric cohort study of patients with aPL and/or SLE. Results showed that the presence of a history of arterial thrombosis was significantly associated with an impairment of all dimensions scores assessed by the MOS-SF36 questionnaire in comparison with patients with an auto-immune disease but without arterial thrombosis. This work provides new insights in the field of APS and may have an impact in the evolution leading to new classification criteria for definite APS.

La maladie veineuse thromboembolique (MVTE) est un problème de santé publique (plus de 100000 cas par an en France). Elle regroupe deux entités cliniques : la thrombose veineuse profonde (TVP) des membres inférieurs et l’embolie pulmonaire (EP). La TVP correspond à la formation inadaptée d’un thrombus veineux (appelé aussi caillot sanguin) dans les veines profondes (poplitées, fémorales, iliaques). Un thrombus est principalement constitué de globules rouges et de plaquettes dans un réseau de fibrine. La complication majeure d’une TVP est la survenue d’une EP, c’est-à-dire que le thrombus s’est détaché de la paroi veineuse, ou s’est fragmenté, et est entraîné par la circulation sanguine jusqu’à une artère pulmonaire. Cette complication a un taux de mortalité assez élevée autour de 10000 à 20000 cas mortels par an en France. La survenue d’une TVP est multifactorielle associant des facteurs génétiques et acquis pouvant être répartis en trois catégories : la stase veineuse, l’altération de la paroi d’une veine et une hypercoagulabilité. En analysant la structure du thrombus, notre projet vise à identifier le facteur principal responsable de la TVP et à évaluer le risque d’EP. Pour caractériser sa structure, nous disposons de deux modes d’imagerie acoustique : l’échographie et l’élastographie (carte de dureté). Nous proposons d’extraire des descripteurs de ces images acoustiques par deux approches, l’une basée sur les ondelettes (le scattering operator) et l’autre sur les statistiques d’ordre supérieur (les multicorrélations). Ces descripteurs sont ensuite analysées par diverses techniques de classification (analyse en composantes principales, k-moyennes, classification spectrale) pour retrouver la cause principale des TVP ou la présence d’EP. / Venous thromboembolism (VTE) is an important public health issue (over 100000 individuals in France per year). VTE is a combination of a deep venous thrombosis (DVT) and a pulmonary embolism (PE). DVT is an inappropriate formation of a thrombus (also called blood clot) in one of the deep veins of the body, usually in the leg (popliteal, femoral, iliac). There are mainly three components in a thrombus: platelets, red blood cells and a mesh of fibrins. The main complication of a DVT is a pulmonary embolism (PE) which occurs when a thrombus breaks loose and travels to the lungs. PE affects an estimated 10000 - 20 000 individuals just in France per year. Three physiopathological mechanisms cancontribute, isolated or combined, to the development of a DVT: venous stasis, endothelial injury and hypercoagulability. Our project is aiming to relate the thrombus structure, its main triggering factor and the risk of a PE. To characterize the thrombus structure, we are collecting ultrasonography (echogenicity) and elastography (stiffness) of human thrombus. We propose to extract features from these to kind of ultrasound images using two approaches: one basedon wavelets (the scattering operator) and another based on high order statistics (multicorrelations). Then, the obtained features are analysed using several classification technics (principal component analysis, k-means, spectral clustering) to find the main cause of the DVT or the presence of PE.

A partir des données de deux études de cohortes hospitalières françaises (MEVE etFARIVE), nous nous sommes intéressés aux facteurs de risque de récidive de maladieveineuse thromboembolique (MVTE).Nous avons confirmé un excès de risque de récidive de MVTE chez les hommescomparés aux femmes et montré que cette relation dépendait en partie de l’âge, de lamutation du FV Leiden et de la prise d'hormones au premier événement. Une analyse enfonction du sexe a mis en évidence que l’âge, l’obésité et des niveaux élevés de D-dimèresaugmentaient significativement le risque de récidive de MVTE chez les femmes. Par ailleurs,contrairement aux estrogènes oraux, les estrogènes transdermiques seuls ou combinés à laprogestérone micronisée n'exposaient pas les femmes ménopausées à un risque accru derécidive de MVTE. Chez les hommes, la mutation du facteur V Leiden, un antécédent familialde maladie artérielle et un premier événement idiopathique étaient des facteurs de risqueindépendants de récidive.L'identification de profils de risque différents en fonction du sexe pourrait permettreune meilleure stratification du risque de récidive de MVTE. Ces résultats devraientcontribuer à améliorer la prise en charge de la maladie par une évaluation individuelle de ladurée optimale du traitement anticoagulant. De plus, une bonne sécurité d’emploi desestrogènes transdermiques seuls ou combinés à la progestérone micronisée ouvre desperspectives cliniques intéressantes dans le traitement des troubles sévères de laménopause chez des patientes avec un antécédent personnel de MVTE.Mots / Based on data from two French hospital cohort studies, we investigated the riskfactors for recurrent venous thromboembolism (VTE).We confirmed the higher risk of recurrent VTE among men compared with womenand we suggested that this relation depended on age, Factor V Leiden mutation andhormone-related first event. A sex-specific analysis showed that advancing age, obesity andelevated D-dimer significantly increased the risk of recurrent VTE in women. Moreover, oralbut not transdermal estrogens, were associated with a higher risk of recurrent VTE amongpostmenopausal women. In men, factor V Leiden mutation, family history of arterial diseaseand an idiopathic first event were independent risk factors for VTE recurrence.The identification of sex-specific risk factors provides a new insight to riskstratification for VTE recurrence. These results could improve the prevention of this diseaseby an individual assessment of the optimal duration of anticoagulation therapy. In addition,our results provide first evidence supporting the safety of transdermal estrogens alone orcombined with micronized progesterone with respect to VTE recurrence risk. These datacould have important clinical implications for women with personal history of VTE whorequire hormone therapy for severe postmenopausal symptoms.

La simplification des algorithmes diagnostiques a entrainé une augmentation de la suspicion d'une embolie pulmonaire (EP). Sa prévalence est passée de 50% à moins de 20%. L'évocation du diagnostic peut être gênée par la coexistence d'une Broncho Pneumopathie Chronique Obstructive (BPCO). La 1ère étape de prise en charge d'un patient suspect d'EP est l'évaluation de la probabilité clinique, par exemple par le score de Genève. Nous montrons qu'en revenant au résultat de ce score, le clinicien prédit le risque de décès et de ré-hospitalisation dans les 3 mois que le patient ait - ou n'ait pas- d'EP. Ces résultats devraient permettre d'aider à décider d'un traitement ambulatoire ou d'une hospitalisation. De plus, nous montrons que l'existence d'une BPCO est associée à une modification de la présentation clinique de la Maladie Veineuse Thrombo-Embolique (MVTE): alors que ratio dans la population sans BPCO est de 2 Thromboses Veineuses Profondes (TVP) pour une 1 EP, ce rapport s'inverse dans la population de patients souffrant de BPCO. Ce point est critique car nous montrons par ailleurs que les patients BPCO avec MVTE présentent une moins bonne évolution que les patients sans BPCO, avec une augmentation du nombre de décès et de complication hémorragique pendant les 3 mois de suivi. En se concentrant sur les patients avec BPCO, il apparait que ceux se présentant initialement avec une EP sont plus à risque de mourir et de saigner dans les 3 mois de suivi par rapport aux patients BPCO avec TVP. Il est donc indispensable de trouver un traitement protégeant efficacement les patients BPCO avec EP d'une récidive embolique, mais sans augmenter le risque hémorragique