La maladie de Wilson est une atteinte génétique rare associée à des mutations du gène codant pour l’ATP7B, protéine de transport et d’excrétion du cuivre dans l’organisme, entrainant une accumulation toxique de cuivre dans l’organisme au niveau du foie et du cerveau. La difficulté d’établir une corrélation génotype-phénotype et la grande hétérogénéité du tableau clinique conduisent à des difficultés de prise en charge, notamment concernant le diagnostic et le suivi biologique et thérapeutique des patients. Dans cette étude, nous avons orienté nos recherches vers la découverte et l’évaluation de candidats biomarqueurs de diagnostics et de pronostics précoce de l’évolution vers des formes neurologiques de la maladie. L’accessibilité au modèle préclinique murin Atp7b-/- nous a permis d’engager une étude préclinique permettant dans un premier temps d’optimiser la partie expérimentale pour l’identification la plus fiable de nouveaux candidats biomarqueurs plasmatiques. Cette étude a permis l’identification d’un panel de 7 candidats biomarqueurs. Ces résultats nous ont permis de susciter l’intérêt des équipes médicales du Centre National de Référence Wilson (CNR) à Lyon et à Paris et d’engager une étroite collaboration pour débuter l’étude clinique. L’obtention d’une première cohorte d’échantillons plasmatiques provenant de patients atteints de la maladie de Wilson a permis d’évaluer la valeur translationnelle et clinique des candidats biomarqueurs identifiés et de débuter l’étude clinique d’exploration du protéome plasmatique de patients atteints de la maladie de Wilson. En outre, la compréhension des mécanismes moléculaires associés au développement de la physiopathologie hépatique a été étudiée et a permis de mettre en évidence de nouvelles cibles pour, à terme, améliorer la prise en charge clinique des patients atteints de la maladie de Wilson. / Wilson’s disease is a rare genetic disorder triggered by mutations in the ATP7B gene, which encodes a transport protein involved in copper transport and excretion, triggering toxic copper overloads in the liver and the brain. The lack of genotype-phenotype correlation and phenotype variability lead to clinical care difficulties, especially for the diagnosis and biological follow up of patients. In this study, we initiated the discovery and evaluation of biomarker candidates for the diagnosis of Wilson’s disease and for early prognosis towards neurological manifestation. With the availability of the Atp7b-/- mice model, we engaged a preclinical study leading to the qualification of a panel of 7 biomarker candidates. These results allowed us to raise the interest of the National Reference Center for Wilson’s disease (CNR) medical teams in Lyon and Paris and to engage a close collaboration to initiate clinical study. Using a first plasma cohort from Wilson’s disease patients, we assessed the translational and clinical value of the 7 biomarker candidates and engage discovery study on patients’ plasma samples. Furthermore, we also studied the molecular mechanisms involved in liver pathophysiology using the Atp7b-/- mice model using discovery proteomics. These investigations led to the identification of a new potential therapeutic target.

No description available.

La majeure partie de ce travail consiste en l'étude de systèmes de spins soumis à des interactions compétitives et présentant de la frustration. Nous donnons une description détaillée de la situation expérimentale et numérique dans le domaine. Un des points cruciaux qui découle de cette analyse est la nécessité d'aller au delà des théories de perturbation pour comprendre la physique de ces systèmes. Ceci justifie d'utiliser une approche non-perturbative. Nous présentons une telle approche, basée sur une équation exacte du groupe de renormalisation. Nous discutons en détail les résultats obtenus lors de l'étude du modèle vectoriel, afin d'illustrer son utilisation dans les situations concrètes et de montrer la puissance de cette méthode. Lors de l'étude des systèmes frustrés, l'utilisation de cette méthode non-perturbative mène à la conclusion que ces systèmes présentent une transition faiblement du premier ordre. Ce comportement est en bon accord avec les résultats expérimentaux et numériques. Nous présentons dans le dernier chapitre une étude du modèle d'Ising en présence d'impuretés non magnétiques, en utilisant la même approche non perturbative.

Le cuivre est un élément essentiel à tout être vivant, il intervient en tant que cofacteur dans de nombreux processus biologiques. Cependant, en excès, il est toxique pour l'organisme et peut impliquer des réactions de type Fenton. Sa concentration dans les cellules est donc régulée par des protéines qui permettent son transport et son élimination. La maladie de Wilson est due à une anomalie au niveau d'une de ces protéines (l'ATP7B). C'est une maladie génétique, dont les deux parents sont porteurs sains. Elle entraîne une accumulation du cuivre dans le foie, le cerveau et les yeux. Cette maladie orpheline (1/30 000 à 1/100000) présente des symptômes nombreux et souvent peu spécifiques à la maladie de Wilson. Les traitements actuels visent à diminuer l'absorption intestinale ou à augmenter l'excrétion urinaire du cuivre et doivent être suivis à vie. Ils ne visent absolument pas le foie qui est le premier organe touché et sont peu sélectifs du cuivre. Actuellement, il n'existe pas de traitement capable d'éliminer le cuivre directement au niveau du foie qui est le premier organe touché. Une molécule capable d'éliminer le cuivre en excès contenu dans les cellules du foie (hépatocytes) serait donc très utile pour soulager les malades. Pour cela, nous avons conçu des vecteurs comportant une partie ciblante pour pouvoir cibler le foie et une partie chélatante pour complexer le cuivre(I). Cette partie chélatante présente une forte affinité pour le cuivre(I) et une forte sélectivité Cu+/Zn2+. Ainsi, deux modèles de parties chélatantes basés sur deux et trois cystéines ont été synthétisés et des études de complexation du cuivre(I) mais aussi d'autres métaux divalents de configuration d10 ont été réalisés. Enfin, la vectorisation de ces modèles a été réalisée et des tests cellulaires ont été faits afin d'évaluer la complexation des ces vecteurs pour le cuivre(I) intracellulaire.

<p>Syftet med min studie har varit att se i vilken mån och utsträckning Livets Ord och pingströrelsen överensstämmer med de kännetecken som kan liknas vid uppställda sektkaraktärer. Som teori har jag använt sociologen Bryan Wilsons beskrivning av religiösa sekter. Med utgångspunkt i de intervjuer jag gjort, rörelsernas hemsidor och genom att delta på ett av mötena hämtade jag material till min C-uppsats.</p><p>Resultatet visar på att det finns drag av de kriterier Wilson uppställt, men inte i alla av de intervjuades församlingar. När det gäller det kriterier om uppställda krav eller prov för medlemskap, fann jag stor likhet i en av rörelserna. Alla församlingarna har frivilligt medlemskap men skiljer sig ifråga om huruvida rörelsen avvisar sökande. Även när det gäller uteslutning så fanns det församlingar som utövade det eller där man krävde att individen skulle bekänna eller bättra sig. Det fanns inga anspråk på professionell skolning när det gäller pastorn och man utövade alla troendes lekmannaskap. I de församlingar jag intervjuade deltar alla i att sprida evangeliet och man utför till viss del själavård i församlingen. De flesta intervjuade hade valt församlingen eftersom den kändes spontan och "levande". Två av församlingarna kom till efter en uppenbarelse och skulle kunna ses som den ideologiska motivering som kännetecknar uppkomsten av sekter. Livets Ords rörelsers pastorer framstod som auktoritära, och verkade ha anspråk på att ha auktorisation ovanifrån. Det finns också till viss del synen på att vara utsedd, de visioner som leder en av församlingarna anses komma från uppenbarelser eller tilltal från Gud.</p><p>När det gäller fientlighet till samhället eller staten framkom i alla intervjuerna att man på ett eller annat vis hade konflikt med samhället, staten och lagstiftningen. Kritik har också riktats från andra samfunds teologer när det gäller den lära en av rörelserna har, de anser att de undervisar villoläror och att de ställer sig över skriften. Det personliga engagemanget i församlingen visade sig vara stort bland så gott som alla de intervjuade. Tre av de intervjuade arbetade eller hade uppdrag i församlingen så de betraktade sig inte som något genomsnitt. Det var endast i en av rörelserna som uppmaningar fanns på hur ofta medlemmarna skulle delta i församlingens aktiviteter.</p><p>Det framkom även att man tyckte engagemanget i församlingen inte skilde sig från de engagemang som ofta krävs vid andra åtagande i samhället. I den typologi som Wilson uppställt, kan kännetecken som Livets Ord och pingströrelsen, speglat utifrån mina intervjuer, ha likhet med omvändelsesekten eller den konversionistiska sekten.</p>

Enormous quantities of heat are available in air, soil, water, exhaust air from buildings, and in waste water of any kind. However these heat sources are use-less for heating purposes since their temperatures are lower than the tempera-ture required for heating. Heat pumps can be used to extract heat from these sources with a small expenditure of additional energy and up-grade and deliver the energy as useful heat for room heating. The heat pump cycle employs the well-known vapour compression cycle. The amount of heat delivered by a heat pump is equal to the amount of energy extracted from the heat source plus the heat equivalent to the compression work of the heat pump. Heat pumps, of course, are being generally accepted as outstanding energy saving units due their coefficient of performance (COP). Heat pumps for house heating have been used extensively in many countries and are especially common in Sweden. The annual growth rate of heat pump usage in Sweden is the same as in rest of Europe. According to the Swedish heat pump association, between 1986 to August 2003, the number of installed heat pump units in Sweden was 332,309. The demand for heat pumps started to increase from the year 1995 and in the year 2002, approximately 40,000 heat pump units were installed. Among the many types available, single-family heat pumps providing heating capacity of about 5 kW are widely popular. The main drawbacks of heat pumps are the complexity of the systems, high cost, need of technical knowledge, safety hazards and environmental effects of certain refrigerants, etc. An efficient heat pump with small refrigerant charge would have less of some of these drawbacks and could be a competitive alterna-tive to other heating processes. In this study, methods of refrigerant charge minimisation without reducing the performance of a small capacity (5 kW) heat pump have been investigated. Work has been focused on finding refrigerant charge distribution in different components of the heat pump, on finding out the solubility of refrigerant (pro-pane) with different compressor lubrications oils, on testing different types of compact heat exchangers, on constructing new minichannel heat exchangers and on finding correlations for calculating the heat transfer of minichannel heat exchangers. The results included in this thesis have been presented in four con-ference papers and five journal papers of which two were published and three were submitted for publication. / QC 20100707

The 1920’s and 30’s saw the advent of the automotive era in America as Henry Ford’s vision of production and technological progress was fully realized. But the pleasure of automobility was initially afforded to a select few, and so the automobile revealed a growing chasm between social classes. Additionally, the automobile contributed to a transformation of the social ideology of gender as more and more women spent time in cars as passengers and as drivers. And while some viewed this ideological shift as a welcome change, many Americans worried about the negative implications of women in cars. Representations of automobiles in American literature reveal this juxtaposition between positive and negative reactions, and this thesis explores the cultural impetus behind this duality, as well as the manifestations of this duality in F. Scott Fitzgerald’s The Great Gatsby, James M. Cain’s Double Indemnity, and John Steinbeck’s The Grapes of Wrath.

This is a thesis about The Eight Circuit Model, a modern mind map developed for the purpose of illumination and enlighenment by Dr. Timothy Leary in the 1970s. Later, authors such as Robert Anton Wilson and Antero Alli elaborated upon the idea to make it more wholesome and compatible with other ideas expressing the same basic principle. In short, it is an intellectual abstraction of the evolution of consciousness through a series of eight stages, which Leary called Circuits. By looking at the brain as an evolving bio-computer, with thoughts working as software, upgrading itself through neurological imprints, Learys created a Hero's Journey for the modern age.The thesis tries to analyze this idea, as it is presented in Robert Anton Wilsons Prometheus Rising, through the lens of the discourse category ”Western Esoterism.” A hard-to-define subject but described as ”the dialectic of the hidden and the revealed in the field of religion.”

Syftet med min studie har varit att se i vilken mån och utsträckning Livets Ord och pingströrelsen överensstämmer med de kännetecken som kan liknas vid uppställda sektkaraktärer. Som teori har jag använt sociologen Bryan Wilsons beskrivning av religiösa sekter. Med utgångspunkt i de intervjuer jag gjort, rörelsernas hemsidor och genom att delta på ett av mötena hämtade jag material till min C-uppsats. Resultatet visar på att det finns drag av de kriterier Wilson uppställt, men inte i alla av de intervjuades församlingar. När det gäller det kriterier om uppställda krav eller prov för medlemskap, fann jag stor likhet i en av rörelserna. Alla församlingarna har frivilligt medlemskap men skiljer sig ifråga om huruvida rörelsen avvisar sökande. Även när det gäller uteslutning så fanns det församlingar som utövade det eller där man krävde att individen skulle bekänna eller bättra sig. Det fanns inga anspråk på professionell skolning när det gäller pastorn och man utövade alla troendes lekmannaskap. I de församlingar jag intervjuade deltar alla i att sprida evangeliet och man utför till viss del själavård i församlingen. De flesta intervjuade hade valt församlingen eftersom den kändes spontan och "levande". Två av församlingarna kom till efter en uppenbarelse och skulle kunna ses som den ideologiska motivering som kännetecknar uppkomsten av sekter. Livets Ords rörelsers pastorer framstod som auktoritära, och verkade ha anspråk på att ha auktorisation ovanifrån. Det finns också till viss del synen på att vara utsedd, de visioner som leder en av församlingarna anses komma från uppenbarelser eller tilltal från Gud. När det gäller fientlighet till samhället eller staten framkom i alla intervjuerna att man på ett eller annat vis hade konflikt med samhället, staten och lagstiftningen. Kritik har också riktats från andra samfunds teologer när det gäller den lära en av rörelserna har, de anser att de undervisar villoläror och att de ställer sig över skriften. Det personliga engagemanget i församlingen visade sig vara stort bland så gott som alla de intervjuade. Tre av de intervjuade arbetade eller hade uppdrag i församlingen så de betraktade sig inte som något genomsnitt. Det var endast i en av rörelserna som uppmaningar fanns på hur ofta medlemmarna skulle delta i församlingens aktiviteter. Det framkom även att man tyckte engagemanget i församlingen inte skilde sig från de engagemang som ofta krävs vid andra åtagande i samhället. I den typologi som Wilson uppställt, kan kännetecken som Livets Ord och pingströrelsen, speglat utifrån mina intervjuer, ha likhet med omvändelsesekten eller den konversionistiska sekten.

Despite the apparent hegemony of vision in racial categorization, historically vocality has borne the brunt of as much racial presumption as physical appearance. This project explores ideas about Blackness, and how the voice in performance engenders conversations on racial authenticity within the United States. Broadly, the work examines how “sounding Black” functions within dramatic performance, and how wider concerns of racial identity adhere to a performer’s vocal choices. The contextualization of racialized sound presented in this project begins with an historical overview of how a “Blackness of tongue” has been framed in U.S. theatrical performance from the early 1800s through the 1960s. It then addresses the dynamics of voice and racial authenticity through two performance case studies: August Wilson’s The Piano Lesson and Adrienne Kennedy’s Funnyhouse of a Negro. These cases will be used to explore how issues of racial authenticity thrive in the space between vocal sound production and perception. As case studies based on specific productions of these two plays, text, directorial choices, and the vocal characteristics of the actors themselves occupy equal space at the center of each analysis. At a deeper level, this research seeks an understanding of the cultural assumptions that support the idea of a uniquely Black vocal sound, and what that sound purchases within American societies. In addressing both the phonological and the interpretive qualities of these performances, the central research concerns of this project attempt to pinpoint with more accuracy how voice, fore-grounded in performance, triggers different sets of assumptions that have been commonly identified as a significant component of Blackness / text