Objetivos: Desenvolver e caracterizar hidrogéis de quitosana contendo capsaicinóides nanoencapsulados, bem como analisar o efeito das nanocápsulas e do veículo nos perfis de liberação dos capsaicinóides. Metodologia: As nanocápsulas foram obtidas (método de deposição interfacial do polímero préformado) utilizando Eudragit® RS100 e triglicerídeos do ácido cáprico/caprílico como parede polimérica e núcleo oleoso, respectivamente, e foram caracterizadas. Para determinação do teor e da taxa de associação da capsaicina e dihidrocapsaicina às nanocápsulas utilizou-se metodologia validada por CLAE-UV. As nanocápsulas contendo capsaicinóides foram incorporadas em hidrogel de quitosana. Para tanto, determinaram-se previamente as características reológicas e o hidrogel ideal para uso tópico. Através dos estudos de liberação in vitro, utilizando método de saco de diálise, foram obtidos os perfis de liberação dos fármacos a partir das nanocápsulas e destas incorporadas no veículo semissólido. Resultados e Discussão: As nanocápsulas apresentaram diâmetro médio de partícula de 153 ± 7nm (PDI < 0,2), potencial zeta de + 9,62 ± 1,48 mV, pH de 5,7 ± 0,1 e uma leve tendência à sedimentação, típica de suspensões. A nanoencapsulação dos capsaicinóides não provocou alterações nas características da formulação. O teor e a taxa de associação foram próximos a 100% para ambos capsaicinóides, considerando concentração de 0,5mg/mL de capsaicinoides na formulação. Foi possível obter um hidrogel de quitosana contendo nanocápsulas adequado para uso tópico. Previamente, observou-se uma grande influência da concentração de quitosana na consistência dos hidrogéis e um comportamento reológico pseudoplástico que não foi alterado pela adição das nanocápsulas. Observou-se uma liberação controlada devido à nanoencapsulação, de modo que dihidrocapsaicina foi liberada mais lentamente do que a capsaicina. Pode-se observar um retardo na liberação da capsaicina, quando as nanocápsulas foram incorporadas no hidrogel. Conclusões: Nanocápsulas estáveis e capazes de controlar a liberação dos capsaicinóides foram obtidas, sendo que tanto o núcleo oleoso quanto o polímero são responsáveis pelo controle da liberação. A formulação semissólida contendo nanocápsulas, obtida a partir do polímero quitosana, manteve a liberação controlada observada e apresentou adequadas características para aplicação tópica. / Purpose: To develop and characterize chitosan hydrogels containing nanoencapsulated capsaicin and dihydrocapsaicin, as well as to analyze the effect of the nanocapsulation and the vehicle on the in vitro release of the capsaicinoids. Methodology: Nanocapsules were obtained (interfacial deposition of the pre-formed polymer method) using Eudragit® RS100 and capric/caprylic triglycerids as the polymeric shell and oily core, respectively, and they were characterized. An HPLCUV validated method was used to determine the drug content and drug encapsulation efficiency. The nanocapsules containing capsaicinoids were incorporated in a chitosan hydrogel. Previously, the rheological properties and the most suitable hydrogel aiming the topical delivery were determined. By means of in vitro release experiments (dialyses bags), the release profiles of the capsaicinoids from the nanocapsules and the gel containing nanocapsules were obtained. Results and Discussion: The nanocapsule formulation presented an average diameter of 153 ± 7nm (PDI < 0.2), the zeta potential was +9.62 ± 1.48 mV, and the pH 5.7± 0.1. A slight tendency to sedimentation was observed, typical of suspensions. The drug encapsulation did not alter the formulation properties. The drug content and encapsulation efficiency were nearly 100% for both capsaicinoids, considering a drug amout of 0.5mg/mL of capsaicinoids in the formulation. A chitosan hydrogel containing nanocapsules were successfully obtanined. The chitosan concentration significantly influenced the consistence of the formulations, and the pseudoplastic behavior did not change after the nanocapsule incorporation. controlled release was observed due to nanoencapsulation, in a way that capsaicin released faster than dihydrocapsaicin. The release of capsaicin from the hydrogel containing nanocapsules presented a delay in comparison with the release from the nanocapsule suspension. Conclusions: Stable nanocapsules capable of controlling the capsaicinoids release were obtained. Both the oily core and the polymeric shell are responsible for the controlled release. The semi-solid formulation containing nanocapsules obtained with the polymer chitosan maintained the controlled release and presented suitable properties for cutaneous applications.

174 f. / Submitted by Ana Hilda Fonseca (anahilda@ufba.br) on 2013-08-20T15:49:02Z No. of bitstreams: 1 Tese de doutorado - Ingrid - VERSÃO FINAL - UFBA.pdf: 5563445 bytes, checksum: 8345d9745885c1103c219247c69338fc (MD5) / Approved for entry into archive by Ana Hilda Fonseca(anahilda@ufba.br) on 2013-08-20T15:51:20Z (GMT) No. of bitstreams: 1 Tese de doutorado - Ingrid - VERSÃO FINAL - UFBA.pdf: 5563445 bytes, checksum: 8345d9745885c1103c219247c69338fc (MD5) / Made available in DSpace on 2013-08-20T15:51:20Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Tese de doutorado - Ingrid - VERSÃO FINAL - UFBA.pdf: 5563445 bytes, checksum: 8345d9745885c1103c219247c69338fc (MD5) Previous issue date: 2012 / O rincoforol (2-metil-5(E)hepteno-4-ol) é o maior constituinte do feromônio de agregação do macho do Rhynchophorus palmarum L. (Coleoptera: Curculionidade), um besouro que ataca diversas espécies de palmeiras e é o principal vetor do nematódeo Bursaphelenchus cocophylus, agente causador da doença do anel vermelho.No Brasil, esse besouro ataca principalmente o coqueiro e o dendezeiro, culturas de grande relevância econômica para o país. Esse feromônio vem sendo utilizado em iscas do tipo eppendorf com um orifício na tampa para controlar a população do besouro. Esse dispositivo facilita a liberação lenta quando comparada à evaporação direta do estado líquido. No entanto, a validade dessas iscas depende da velocidade de evaporação do rincoforol através do dispositivo, que libera quantidade excessiva do feromônio. Com o objetivo de prolongar o tempo de liberação do rincoforol, diferentes zeólitos foram sintetizados, caracterizados e avaliados em relação à sua utilização como adsorvente para o rincoforol. Para isso, a influência de variáveis como: estrutura do zeólito, razão Si/Al, natureza do cátion de compensação, dimensão de poros e acidez foi verificada para o processo de adsorção. Devido à falta de informações referente à estabilidade do rincoforol, foi realizado um estudo termogravimétrico sobre seu comportamento térmico. Estudos de recuperação demonstraram que houve interação entre o rincoforol e os zeólitos ZSM-5 e MCM-22 nas diferentes razões Si/Al, resultando na degradação do feromônio, inviabilizando seu uso como suporte para liberação prolongada. Os materiais silicalita-1, zeólito Y e zeólito L apresentaram bons resultados de recuperação e a liberação do rincoforol a partir desses materiais foi medida em uma termobalança em condição isotérmica. Resultados promissores foram observados quando a velocidade de liberação obtida a partir dos zeólitos foi comparada com o rincoforol comercial. Assim, os estudos realizados nesse trabalho permitiu selecionar zeólitos com grande potencial comercial como dispositivo liberador do rincoforol por um período prolongado. / Salvador

A amilose, na presença de agentes complexantes adequados, tende a formar complexos de inclusão. Os mesmos são carregadores promissores, já que os ligantes aprisionados podem ser libertados posteriormente, o que conduz a muitas aplicações. Porém, a utilização da amilose nativa (AM) na formação dos complexos é limitada devido a sua baixa solubilidade em água. Sendo assim, estudos envolvendo a modificação desta molécula tornam-se promissores. O objetivo da presente tese foi preparar complexos de inclusão a partir da amilose nativa (AM) e modificada (AMA) usando como ligantes Rifampicina (RIF), Rodamina B (RB) e o Azul de Bromotimol (AB). Primeiramente, dentre os métodos existentes para modificação, escolheu-se a acetilação. O grau de acetilação foi investigado e a estrutura da amilose foi caracterizada por meio de FTIR, MEV, TGA e DSC. Quando comparada à AM, AMA apresentou maior solubilidade em água. A presença das bandas de absorção no FTIR à 1727, 1240 e 1122 cm-1, confirmaram a acetilação. Os resultados de MEV sugeriram que a superfície lisa da AM foi transformada em uma superfície mais áspera em AMA e as análises de TGA e DSC mostraram uma estrutura instável para a mesma. Após esta etapa os complexos foram produzidos e a influência da temperatura e dos ligantes foi avaliada através da caracterização físico-química. UV-vis, DLS, PZ e MEV foram as técnicas usadas neste processo. As análises de UV confirmaram a formação dos complexos e aqueles desenvolvidos na temperatura de 65°C foram mais eficientes. Dentre estes destacam-se aqueles complexos preparados com RIF. O diâmetro hidrodinâmico médio (dh) dos complexos medidos por DLS variou entre 70 e 100 nm, indicando que os mesmos podem ser utilizados em sistema de liberação controlada. Comparando o dh da AM e AMA, observou-se que os tamanhos são maiores após a complexação, o que pode indicar que para AMA ou a interação forma complexos mais compactos, ou os ligantes não interagiram com a AMA. Análise de PZ mostrou que os complexos AM-RB e AM-AB apresentam alta estabilidade (PZ < -30 mV) e que os demais complexos apresentam valores de PZ próximos da neutralidade, o que pode melhorar a adsorção dos mesmos em sistemas biológicos. Os complexos AMA-RB e AMA-AB não formaram complexos no estado sólido e os demais formaram uma estrutura amorfa após precipitação. Em conclusão, este estudo levou ao desenvolvimento de um método eficaz para a preparação de complexos de inclusão de amilose. / In the presence of suitable complexing agents, amylose tends to form inclusion complexes. This polymer is considered a promisor carrier since the ligands confined in its chains can be released later, leading to various applications. However, the use of native amylose (AM) in complexes formation is restricted due to its low water solubility. Therefore, studies regarding amylose modification become promising. The aim of this thesis was preparing inclusion complexes made of native (AM) and modified (AMA) amylose using rifampicin (RIF), rhodamine B (RB), and bromothymol blue (AB) as ligands. At first, acetylation was the chosen modification among the modified methods described in the literature. The acetylation degree was investigated and the modified macromolecule was characterized using FTIR, SEM, TGA, and DSC analysis. Compared with AM, AMA presented increased water solubility. The presence of absorption bands at 1727, 1240, and 1121 cm-1 confirmed the acetylation. SEM images suggested that the smooth surface of AM was turned into a rougher surface in AMA, while TGA and DSC results showed a less stable structure for AMA. After this step, the complexes were prepared and the influence of the temperature and ligand type was evaluated through physicochemical characterization. UV-Vis, DLS, PZ, and SEM were the techniques used in this process. UV-Vis analysis confirmed complexes formation, revealing that the ones prepared at 65°C were more efficient. Among those, complexes prepared with RIF stand out. The average hydrodynamic diameter (dh) of the complexes measured by DLS ranged from 70 to 100 nm, indicating that these complexes can be used in controlled release systems. Comparing the dh of AM and AMA, it was observed that the sizes were larger after complexation, which may indicate more compact complexes or no interaction between AMA and ligands. ZP results showed that AM-RB and AM-AB complexes presented high stability (PZ < -30 mV), while the others presented PZ values near neutrality, which can increase their adsorption in biological systems. AMA-RB and AMA-AB did not form complexes in solid state, while the others formed an amorphous structure after precipitation. In conclusion, this study leaded to an effective method development for the amylose inclusion complexes preparation.

ix, 69 p. A print copy of this thesis is available through the UO Libraries. Search the library catalog for the location and call number. / In this dissertation I investigate whether managers alter the linguistic tone of their earnings announcements to increase the value of their stock options. Empirical research finds evidence that managers use optimistic tone to signal future firm performance. However, prior literature also finds a positive relation between optimistic tone in earnings announcements and short-window abnormal returns. The market reaction to optimistic tone suggests that managers can profit from using pessimistic tone to lower the firm's stock price prior to option grants and optimistic tone to increase the stock price prior to option exercises. I hypothesize that managers adjust the tone of their earnings announcements to increase the value of their stock options. In addition, I hypothesize that managers will alter the tone to increase option payouts when the costs of doing so (proxied by litigation risk) are low and when the financial reporting incentives to do so (proxied by earnings management) are high. I test these predictions using 17,211 firm-quarter observations from 1998-2006. In my tests I regress the tone of the earnings announcement on its known determinants and indicators for a stock option grant or exercise shortly following the announcement. I do not find evidence that managers, on average, alter the tone of earnings announcements prior to option grants or exercises. However, I find that managers decrease optimistic tone prior to option grants when they also record low discretionary accruals, which suggests that altering tone and managing earnings are complementary strategies to move stock price. I also find that managers increase optimistic tone prior to option exercises when litigation risk is low, but decrease optimistic tone prior to option exercises when litigation risk is high. Further analysis indicates the litigation risk results hold only after the Sarbanes-Oxley Act of 2002. Overall, my evidence suggests that managers increase optimistic tone prior to option exercises except when a high threat of litigation constrains such opportunism. When managers do alter tone, the average financial gain is small relative to their total compensation. / Committee in charge: Steven Matsunaga, Chairperson, Accounting; Angela Davis, Member, Accounting; David Guenther, Member, Accounting; Jeremy Piger, Outside Member, Economics

xvi, 109 p. : ill. / Invasions by introduced plant species cost billions of dollars each year in the United States and threaten native habitat. The primary goal of my dissertation research was to examine the role that natural enemies (pathogens and herbivores) play in these invasions in both unmanaged and restored plant communities. In two related studies in seasonal wetland prairies in the Willamette Valley, Oregon, USA, I surveyed natural enemy attack on common native and introduced plant species in a restoration experiment designed to test the effects of site preparation techniques on plant community composition. Restoration treatments had little influence on enemy attack rates. Attack rates depended on idiosyncratic differences in the relationships between host species and plant community characteristics, suggesting that existing theories concerning these relationships have limited predictive power. Another field experiment tested the potential for enemy spillover from introduced to native species and dilution of natural enemy attack on introduced species by native species. I examined natural enemy attack on three native and three perennial grasses that commonly co-occur in the Willamette Valley. The native species are commonly used in restoration. The introduced species are common throughout North America and potentially harbor enemies that could affect both crops and natural communities. There was no compelling evidence of enemy spillover from the introduced to the native species, but dilution of enemies on the introduced species by the native species was evident in year 2 and even stronger in year 3 for two of the three introduced species. Using the same three introduced species from the spillover/dilution study, I tested the enemy release hypothesis, which proposes that introduced species lose natural enemies upon introduction and are thus "released" from population control. I surveyed populations of the three grass species across a wide geographic area in their native and naturalized ranges in Europe and the United States, respectively. I also compared my results to those of a previously published literature survey. My field survey supported release from herbivores but not from fungal pathogens. In contrast, the literature survey found evidence of release from fungal pathogens. This dissertation includes unpublished co-authored material. / Committee in charge: Brendan Bohannan, Chairperson; Bitty Roy, Co-Advisor; Scott Bridgham, Co-Advisor; Eric Seabloom, Member; Robert Mauro, Outside Member

A malária é um problema de saúde mundial. Esta doença é causada pela infecção dos eritrócitos com o protozoário do gênero Plasmodium. A atovaquona (ATQ) é um análogo estrutural da coenzima Q, usado como monoterapia ou em combinação com proguanil no tratamento da malária. A incorporação de fármacos de reduzida hidrossolubilidade, como a ATQ, em veículos tradicionais, é frequentemente limitada devido a razões de solubilidade. Neste contexto, nanoemulsões oferecem uma alternativa promissora devido a sua efetividade na solubilização de fármacos, aumentando a eficácia, e reduzindo os efeitos adversos. Assim, o objetivo deste trabalho foi desenvolver nanoemulsões catiônicas contendo ATQ para administração intravenosa. Nanoemulsões compostas de ATQ, triglicerídeos de cadeia média, lecitina de gema de ovo, 1,2-dioleoil-3-trimetil amônio propano (DOTAP), glicerol, polissorbato 80 e água foram obtidas pelo método de emulsificação espontânea. Este método levou à obtenção de nanoemulsões monodispersas com um diâmetro médio de aproximadamente 200 nm, como confirmado pela microscopia eletrônica de transmissão. O potencial  das nanoemulsões foi positivo (> 30 mV em pH 5). Um método isocrático de cromatografia líquida de fase reversa foi validado para quantificar ATQ. O método foi específico, linear, preciso e exato para a quantificação de ATQ. O teor de fármaco para todas as formulações foi próximo a 95%. A ATQ liberada a partir das nanoemulsões foi avaliada em dois meios diferentes (RPMI-1640 + 0,5% albumina ou PBS + 0,5% polissorbato 80) após a separação de ATQ livre através das membranas de ultrafiltração (poro de 0,1m). Independente do meio utilizado, ATQ foi progressivamente liberada a partir das formulações em função do fator de diluição e permaneceu constante em função do tempo. A maior liberação de ATQ foi observada para nanoemulsões contendo polissorbato 80 e no meio contendo este tensoativo não iônico em condições sink. O diâmetro das nanoemulsões permaneceu inalterado nas condições de liberação para nanoemsulões contendo polissorbato 80 enquanto uma inversão do - potencial de valores positivos para negativos foi detectado. Tais formulações mostraram uma inibição do crescimento do parasita in vitro frente a cepas de P. falciparum resistentes à ATQ. / Malaria is a global public health problem. This disease is caused by infection of red blood cells with protozoan parasites of the genus Plasmodium. Atovaquone (ATQ) is a structural analogue of coenzyme Q used as monotherapy or in combination with proguanil in malaria treatment. The incorporation of poorly-water soluble drugs such as ATQ in well-accepted vehicles is frequently limited due to solubility reasons. In this context, nanoemulsions offer an appealing alternative due to their effectiveness in drug solubilization, improved efficacy, and reduced side effects. The main purpose of this study was to develop cationic nanoemulsions containing ATQ for intravenous administration. Nanoemulsions composed of ATQ, medium chain triglycerides, egg lecithin, dioleoyl trimethylammonium propane (DOTAP), glycerol, polysorbate 80 and water were obtained by means of spontaneous emulsification. This procedure led to obtaining monodisperse nanoemulsions with mean droplet size of approximately 200 nm, as attested by transmission electron microscopy. - potential of nanoemulsions was positive (> 30mV at pH 5). An isocratic reversed – phase liquid chromatography method was validated for ATQ quantification. The method was specific, linear, precise, and accurate for ATQ quantification. The drug content in all formulations was close 95%. The ATQ release from nanoemulsions was evaluated in two different media (RPMI-1640 + 0.5% albumin or PBS + 0.5% polysorbate 80) after separation of free ATQ on ultrafiltration membranes (cut off 0.1μm). Whatever the media used, ATQ was progressively released from formulations upon the dilution ratio and remained constant over time. A higher release of ATQ was observed for nanoemulsions containing polysorbate 80 and in the media containing this non-ionic surfactant in sink conditions. The droplet size of nanoemulsions remained unchanged in the release conditions for nanoemulsions containing polysorbate 80 whereas an inversion of the -potential from positive to negative values was detected. Such formulations showed in vitro an inhibition of parasite growth against an ATQ-resistant P. falciparum strain.

Uma maneira ecologicamente correta de manejar os recursos energéticos disponíveis e reduzir as emissões de gases de efeito estufa é utilizar biocombustíveis ao invés de combustíveis de origem fóssil em motores de combustão interna. Entretanto, o preço mais alto dos biocombustíveis pode ser um fator limitante para o aumento e viabilização do seu uso. Em relação ao etanol, para se obter misturas com mais de 80% de etanol em água o custo de produção cresce exponencialmente. Assim, se misturas de etanol com alto percentual de água, de menor custo, puderem ser utilizadas em motores de combustão interna com sucesso, esse combustível pode se tornar mais atrativo e mais amplamente utilizado. Este trabalho analisa o desempenho de um motor de ignição por centelha operando com etanol em diferentes percentuais de hidratação, através de simulações computacionais e procedimentos experimentais. Foi utilizado um motor monocilíndrico de 0,668L e naturalmente aspirado, com relação de compressão de 19:1 e injeção direta em pré-câmara, ciclo Diesel, foi modificado para operação em ciclo Otto - injeção de combustível no duto de admissão e relação de compressão de 12:1. Testes em dinamômetro foram conduzidos com o etanol hidratado comercial (95% de etanol e 5% de água) e com misturas de etanol e água com maiores percentuais de hidratação (conteúdo volumétrico de até 60% de etanol e 40% de água). Simulação computacional através de software de volumes finitos unidimensional foi utilizada para realizar a análise da combustão. Foi possível alcançar operação estável com misturas de até 40% de água em etanol e ocorreu aumento de eficiência térmica para misturas de até 30% de água. / An environmentally friendly way to manage the available energetic resources and to reduce greenhouse gas emissions is to use bio instead of fossil fuels in internal combustion engines. However, the sometimes higher prices of biofuels can be a limiting factor for their widespread and viable use. Concerning ethanol and its production costs, to obtain above 80% ethanol-in-water mixtures demands an exponentially increasing energy supply. Hence, if a low-cost high water content ethanol could be successfully burned in internal combustion engines it would be even more attractive and extensively used. This work analyzes the performance of a spark ignition engine running with ethanol with different percentages of hydration through numeric and experimental simulations. To achieve this goal, a 0,668L naturally aspirated single cylinder engine, with compression ratio of 19:1 and pre-chamber direct injection, operating at Diesel cycle was modified to operate in Otto cycle - port fuel injection, with a compression ratio of 12:1. Dynamometer tests were carried out with commercial hydrous ethanol (95% ethanol and 5% water) and water-in-ethanol blends with higher hydration levels (volumetric content up to 60% ethanol and 40% water). Computer simulation through one-dimensional finite volume software was carried out to perform a heat release analysis. It was possible to achieve stable operation with up to 40% water-in-ethanol blends and thermal efficiency increase was achieved for blends with up to 30% of water.

A P-glicoproteína (P-gp) é uma transportadora transmembrana de múltiplos fármacos, produto do gene MDR1 (ABCB1). A P-gp contribui para a função de barreira de vários tecidos e órgãos, funcionando como uma bomba de efluxo para muitos substratos. Diminuição na expressão desta proteína é associada à sensibilidade a fármacos. Cães da linhagem dos Collies possuem uma alta incidência de uma mutação no gene MDR1, denominada nt230(del4). Animais homozigotos para a mutação apresentam a supressão total de uma P-gp funcional e um animal heterozigoto apresenta uma maior sensibilidade para substratos da P-gp, devido a uma diminuição na expressão da mesma. Alguns fármacos opioides, como a morfina e a metadona, foram identificados como substratos da P-gp. O tramadol é um dos analgésicos opioides mais utilizados em cães. No presente trabalho, a mutação MDR1 nt230(del4) foi analisada em vinte cães Collie, utilizando reação em cadeia de polimerase (PCR). A identificação foi realizada por eletroforese em gel de poliacrilamida de alta resolução, sendo o resultado confirmado por análise de sequênciamento de DNA. Como resultado, seis cães apresentaram normalidade nos dois alelos e 14 apresentaram heterozigose para a mutação. Estes animais foram submetidos à segunda fase do experimento, quando se administrou uma dose única de 100 mg de tramadol oral de liberação prolongada (SR), objetivando investigar o tramadol como sendo substrato da P-gp. Outro objetivo foi avaliar a farmacocinética deste tipo de formulação, pois ainda não foi estabelecida para cães. A análise farmacocinética do tramadol foi realizada utilizando cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE) com detecção por espectrometria de massas para a determinação e quantificação de tramadol no soro canino. O analito e o padrão interno foram extraídos do soro por método líquido-líquido. A separação cromatográfica foi obtida a partir de uma coluna analítica C18, mantida a 30°C, sob condições isocráticas de uma fase móvel constituída por uma mistura de acetonitrila e ácido fórmico a 0,1% (80:20). A concentração de tramadol no soro foi maior do que o limite de quantificação (LOQ), em 17 cães. Os cães foram divididos em dois grupos, cães normais (MDR1 +/+) e heterozigotos (MDR1 +/-). Os cálculos farmacocinéticos para o tramadol oral SR obtiveram valores médios de concentração máxima no soro (Cmax) de 63,12 ng/mL ± 33,35 para o grupo normal e 58,00 ng/mL ± 27,29 para o grupo heterozigoto. Tmax (tempo de concentração plasmática maxima) foi de 4 h para ambos os grupos e t ½ (meia-vida) foram 2,85 h ± 1,61 e 2,81 ± 1,46 h para os cães normais e heterozigotos, respectivamente. A área sob a curva (AUC) média para o tramadol oral SR para o grupo normal e heterozigoto foram 350,20 ± 216,61 e 312,15 ± 155,43 ng.h/mL, respectivamente. A biodisponibilidade foi de 22% e 23% para os cães normais e heterozigotos, respectivamente. Não houve diferença estatística entre os grupos em todos os parâmetros farmacocinéticos. Os resultados sugerem que o tramadol não é um substrato da Pgp. A quantidade de dados farmacocinéticos do tramadol oral na formulação de liberação prolongada (SR) em cães é escassa, sendo necessários mais estudos farmacocinéticos e farmacodinâmicos para o tramadol oral de liberação prolongada em cães para estabelecer adequada dose e frequência de administração em cães. / The P-glycoprotein (P-gp) is a transmembrane multidrug transporter, product of the MDR1 (ABCB1) gene. P-gp contributes to the barrier function of several tissues and organs, acting as an efflux pump for many substrates. Decreased expression of this protein is associated with sensitivity to drugs. Collie dogs have a high incidence of a mutation in MDR1 gene, denominated MDR1 nt230 (del4). In homozygosis, this mutation results in the total absence of a functional P-gp and a heterozygote animal presents a greater sensibility to P-gp substrates, probably due to a decrease in the expression thereof. Some opioid drugs such as morphine and methadone were identified as P-gp substrates. Tramadol is one of the most commonly opioid used in dogs. In the present work MDR1nt230 (del4) mutation was analyzed in 20 healthy Collie dogs using allele-specific polymerase chain reaction (PCR) method. Thereby, 6 homozygous intact and 14 heterozygous mutated MDR1 genotypes can be differentiated by high resolution polyacrylamide gel electrophoresis, confirmed by DNA sequence analysis. These animals underwent the second phase of the experiment, when a single oral administration of 100 mg of sustained release (SR) tramadol was administrated to investigate the tramadol as P-gp substrate. In addition, another aim was evaluate the pharmacokinetics of sustained release formulation, which has not been established for dogs. Pharmacokinetic analysis of tramadol was evaluated using high performance liquid chromatography (HPLC) with tandem mass spectrometry for determination and quantification of tramadol in canine serum. The analyte and internal standard (IS) were extracted from serum using liquid-liquid method. Chromatographic separation was achieved on a C18 analytical column, kept at 30°C, under isocratic conditions of a mobile phase consisted by a mixture of acetonitrile and water contained 0,1% formic acid (80:20). Serum tramadol concentration was greater than the limit of quantification (LOQ) in 17 dogs. The dogs were divided into two groups, normal dogs (MDR1 +/+) and heterozygous (MDR1 +/-) according to the MDR1 genotype. The median values of maximum serum concentration (Cmax) were 63.13 ng/mL ± 33.35 for the normal group and 58.01 ng/mL ± 27.29 for the heterozygous group. Tmax (time to maximum serum concentration) was 4 h for both groups and t ½ (half-life) were 2,85h ± 1,61 e 2,81h ± 1,46 for normal and heterozygous dogs, respectively. The mean area-under-the-curve (AUC) values for the sustained release tramadol compounds for the normal and heterozygous group were 350,20 ±216,61 and 312,15 ± 155,43 ng.h/mL, respectively. The bioavailability was 22% and 23% for normal and heterozygous dogs respectively. There was no statistic difference between groups in all pharmacokinetics parameters. The findings suggest that tramadol is not a P-gp substrate. The amount of pharmacokinetics data of SR formulation of tramadol in dogs is sparse. Therefore, more studies of oral SR tramadol in dogs are needed to establish appropriate dose and frequency of administration in dogs.

Submitted by Rodrigo Souza (rodrigorgs@gmail.com) on 2015-08-10T11:52:14Z No. of bitstreams: 1 rodrigo-thesis-final.pdf: 3966742 bytes, checksum: a3ca54b041cfdc2f5dad0f568b6d3a61 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-08-10T11:52:14Z (GMT). No. of bitstreams: 1 rodrigo-thesis-final.pdf: 3966742 bytes, checksum: a3ca54b041cfdc2f5dad0f568b6d3a61 (MD5) / Introdução: A escrita de mudanças no código-fonte para corrigir defeitos ou implementar novas funcionalidades é uma tarefa importante no desenvolvimento de software, uma vez que contribui para evoluir um sistema de software. Nem todas as mudanças, no entanto, são aceitas na primeira tentativa. Mudanças inadequadas podem ser rejeitadas por causa de problemas encontrados durante a revisão de código, durante o teste automatizado, ou durante o teste manual, possivelmente resultando em retrabalho. Nosso objetivo é entender melhor a associação estatística entre diferentes tipos de rejeição --- revisões de código negativas, commits suplementares, reversão de commits e reabertura de tíquetes ---, caracterizar seus impactos em um projeto e entender como elas são afetadas por certas mudanças de processo. Para este fim, esta tese apresenta uma análise de três grandes projetos de software livre desenvolvidos pela Mozilla Foundation, os quais sofreram mudanças significativas no seu processo, como a adoção de lançamentos frequentes. Métodos: Para perseguir nosso objetivo, nos baseamos em tíquetes e commits de um período de mais de quatro anos do histórico dos projetos. Computamos métricas sobre a ocorrência de diversos tipos de rejeição de mudanças e medimos o tempo que leva tanto para submeter uma mudança quanto para rejeitar mudanças inapropriadas. Além disso, validamos nossos resultados com desenvolvedores da Mozilla. Resultados: Descobrimos que técnicas usadas em estudos anteriores para detectar mudanças inadequadas são imprecisas; por isso, propusemos uma técnica alternativa. Determinamos que mudanças inadequadas são um problema relevante e diário, que afeta cerca de 18% de todos os tíquetes em um projeto. Também descobrimos que, quando a Mozilla adotou lançamentos frequentes, embora a proporção de commits revertidos tenha aumentado, as reversões foram realizadas mais cedo no processo. / Background: Writing source code changes to fix bugs or implement new features is an important software development task, as it contributes to evolve a software system. Not all changes are accepted in the first attempt, though. Inappropriate changes can be rejected because of problems found during code review, automated testing, or manual testing, possibly resulting in rework. Our objective is to better understand the statistical association between different types of rejection---negative code reviews, supplementary commits, reverts, and issue reopening---to characterize their impacts within a project, and to understand how they are affected by certain process changes. To this end, this thesis presents an analysis of three large open source projects developed by the Mozilla Foundation, which underwent significant changes in their process, such as the adoption of rapid releases. Methods: To pursue our objective, we analyzed issues and source code commits from over four years of the projects' history. We computed metrics on the occurrence of multiple types of change rejection and measured the time it takes both to submit a change and to reject inappropriate changes. Furthermore, we validated our findings by discussing them with Mozilla developers. Results: We found that techniques used in previous studies to detect inappropriate changes are imprecise; because of that, we proposed an alternative technique. We determined that inappropriate changes are a relevant, daily problem, that affects about 18% of all issues in a project. We also discovered that, under rapid releases, although the proportion of reverted commits at Mozilla increased, the reverts were performed earlier in the process.

A Ritalina, nome comercial do metilfenidato, tem sido cada vez mais produzida e consumida no Brasil. Somente entre 2002 e 2006, produção brasileira de metilfenidato, cresceu 465%. Sua vinculação ao diagnóstico de TDAH tem sido fator predominante de justificativa para tal crescimento. Entretanto, os discursos que circulam em torno do tema e legitimam seu uso também contribuem para o avanço nas vendas. Estes discursos não estão despojados de atravessamentos sociais e são o objeto de estudo desta pesquisa. Este trabalho tem por objetivo fazer uma análise das publicações brasileiras sobre os usos da Ritalina, de 1998, ano em que o medicamento foi autorizado no Brasil, até 2008. Para tanto, realizamos uma busca em todos os periódicos de psiquiatria brasileiros indexados na base Scielo, assim como nos jornais e revistas direcionados para o público em geral com maior tiragem. Em nossa análise, discutimos quais pontos são priorizados e quais são omitidos nos discursos sobre o metilfenidato no Brasil, e quais são seus possíveis efeitos na prática clínica com o paciente. Além disso, as diferenças nas prioridades de informações encontradas nos dois tipos de publicação, leiga e científica, também são discutidas neste trabalho. / The Ritalin, a commercial name for methylphenidate, has been more and more produced and consumed in Brazil. Only between 2002 and 2006, the Brazilian production of methylphenidate raised 465 per cent. Its bound to diagnosis of ADHD has been the main factor in order to justify such growth. However, the speeches which circulate around the subject and legitimize its use, also contribute for the sales advance. Those speeches are not freed of social points and they are the object of this research. This work intends to do an analysis of the Brazilian publications about Ritalin uses from 1998, when the medicine was authorized in Brazil, until 2008. For this purpose we made a search in all Brazilian psychiatric periodicals included in the site Scielo, as well as in the newspapers and magazines of greater circulation addressed for the public in general. In our analysis we have discussed which points are priorized and which ones are omitted at the speeches about methylphenidate in Brazil, and what are its possible effects at clinical practice with the patient. Furthermore, the differences in the priorities of information found at both kind of publication, lay and scientifical, are also discussed in this work.