A evolução das resinas compostas fez com que esses materiais passassem a ter uma durabilidade maior e características estéticas muito boas, mas o risco de cárie recorrente é ainda um problema a ser resolvido. Na tentativa de solucionar esse problema, estudos vêm sendo conduzidos na tentativa de se formularem resinas compostas contendo agentes antibacterianos, como é o caso da incorporação de clorexidina (CHX). Outro fato que impede a longevidade deste material é a degradação de matriz de colágeno por proteases ativadas por pH ácido. Para tentar contornar esse problema, a adição de clorexidina, assim como Epigallocatechin gallate (EGCg), clássicos antibacterianos e inibidores de proteases da matriz , como as metaloproteinases da matriz (MMP) a resinas, poderia melhorar a eficácia destes materiais como substitutos de dentina em procedimentos restauradores, aumentando a longevidade do tratamento restaurador, mediante preservação das propriedades mecânicas do material. Assim, o objetivo desse estudo é avaliar o poder de inibição de resinas experimentais contendo inibidores conhecidos de proteases da matriz sobre gelatinases e colagenase. Para isso, copolímeros experimentais foram preparados combinando Bis-GMA com o diluente TEGDMA (70/30 mol%). Com exceção do copolímero placebo (sem drogas), EGCg ou CHX foram incorporados a 1% em peso isoladamente ou em combinação, a 0,5% em peso cada. Amostras contendo EGCg, CHX ou EGCg e CHX concentradas 10X foram obtidas do armazenamento de espécimes polimerizados da resina experimental em água deionizada (1 mL) após o período de 24h a 37°C e sua posterior concentração. O efeito da ação dos inibidores foi checado por zimografia e confirmado por um ensaio enzimático específico para colagenases e gelatinases. Os dados passaram por teste de homogeneidade (Bartlett) e normalidade (Kolmogorov-Smirnov) e foram avaliados por ANOVA a 2 critérios, seguido pelo teste de Bonferroni para comparações individuais (p<0,05). Os resultados do presente estudo, mostraram que, in vitro, a liberação de EGCg e CHX incorporados em resinas é capaz de reduzir a atividade gelatinolítica das MMPs -2 e -9, bem como a atividade da colagenase bacteriana, sugerindo um efeito potencial no aumento da longevidade de restaurações de resinas. Com isso, podemos afirmar que a liberação de ativos de resinas experimentais é possível e que esses ativos são capazes de inibir as MMPs, assim sugerindo um novo substituto para dentina em procedimentos restauradores. / The evolution of composite resins made these materials to have a greater durability and very good esthetics characteristics, but the risk of recurrent caries is still a problem to be solved. In the attempt to solve this problem, studies are being conducted with the purpose to formulate composite resins containing antibacterial agents, such as chlorhexidine (CHX). Another fact that prevents the longevity of this material is the degradation of the collagen matrix by the proteases activated by acidic pH. In order to solve this problem, the addition of chlorhexidine and/or Epigallocatechin gallate (EGCg), classical antibacterial agents and inhibitors of matrix proteases, such as matrix metalloproteinases (MMP) in resins, could improve the efficacy of these materials as dentin substitutes in restorative procedures, increasing the longevity of the restorative treatment, while preserving the mechanical properties of the material. Thus, the aim of this study is to evaluate the ability of experimental resins containing known matrix protease inhibitors on the inhibition of gelatinases and collagenase. For this purpose, experimental copolymers were prepared combining Bis-GMA with the diluent TEGDMA (70/30 mol%). Except for the placebo copolymer (drug free), EGCg or CHX were incorporated at 1% in weight, isolated or in combination (0.5% in weight each). Samples containing EGCg, CHX or EGCg and CHX concentrated 10X were obtained after storage of polymerized specimens of the experimental resin in deionized water (1 mL) after the period of 24 h, at 37°C and after that were concentra. The effect of the action of the inhibitors was checked by zymography and confirmed by an enzymatic test specific for collagenases and gelatinases. The data passed in the tests of homogeneity (Bartlett test) and normality (Kolmogorov-Smirnov test), and were evaluated by 2-way ANOVA, followed by Bonferroni test for individual comparisons (p<0.05). The results of this study showed that the in vitro release of EGCG and CHX incorporated in resins was able to reduce the gelatinolytic activity of MMPs-2 and -9 and bacterial collagenase activity, suggesting a potential effect in increasing the longevity of resin restorations. It can be concluded that the release of drugs from experimental resins is possible and that these drugs are able to inhibit MMPs, thereby suggesting a new substitute for dentin in restorative procedures.

Visando à obtenção de biomateriais que atuem como suporte que direcione e auxilie o processo de regeneração tecidual, materiais poliméricos naturais como a quitosana e o colágeno têm sido estudados. A utilização da quitosana e do colágeno se baseia em propriedades como: biocompatibilidade, ação antimicrobiana, capacidade de ativar macrófagos, estimular a proliferação celular e baixa antigenicidade. Também se tem buscado a utilização de fitoterápicos como, por exemplo, o extrato de semente de uva que no processo de cicatrização tecidual, atua estimulando o fator de crescimento endotelial vascular (angiogênese) e proliferação de fibroblastos. Este trabalho teve como objetivo o preparo e caracterização de esponjas de quitosana/colágeno e quitosana/colágeno/glicerol (1:1) e (1:2) contendo extrato de semente de uva. A caracterização foi feita por calorimetria exploratória diferencial (DSC), espectroscopia de absorção no infravermelho (FTIR), microscopia eletrônica de varredura (MEV), absorção de tampão fosfato salino (PBS) e liberação in vitro do extrato de semente de uva. Estudos de DSC mostraram que ocorre um aumento na temperatura de desnaturação do colágeno com o aumento da concentração do extrato, indicando um efeito de reticulação que é mais pronunciado nas esponjas (1:2) e na presença de glicerol. Os espectros FTIR mostraram que ocorre um deslocamento das bandas de amida I e II devido à interferência do anel aromático presente no extrato. O aumento da proporção de colágeno, de extrato e a adição do glicerol contribuíram para o aumento no número e diâmetro dos poros das esponjas, observados por MEV. A presença do extrato aumenta a capacidade de absorção de PBS das esponjas, o aumento da concentração de extrato aumenta a velocidade de absorção, mas diminui sua capacidade de absorção. Ensaios de liberação in vitro mostraram que as quantidades de extrato liberado em meio PBS aumentaram até as primeiras 24 h. A maior porcentagem de liberação ocorreu para a esponja Q1C2E2 (44%). A presença do glicerol influiu na liberação do extrato, diminuindo-a. Os valores de n mostraram que a liberação do extrato ocorreu por difusão, no qual os valores estão próximos 0,5 caracterizando um mecanismo de transporte Fickiano, exceto para as esponjas Q1C1E05 e Q1C2GE05, sendo por transporte anômalo (0,5<n<0,89). / Aiming to obtain biomaterials that act as a support to direct and assist the process of tissue regeneration, natural polymeric materials such as collagen and chitosan have been used. The use of chitosan and collagen is based on properties such as biocompatibility, antimicrobial activity, low antigenicity, ability to activate macrophages and stimulate cell proliferation. The use of herbal medicines, for example, grape seed extract in the process of tissue healing, acts by stimulating vascular endothelial growth factor (angiogenesis) and fibroblast proliferation. This work aimed to the preparation and characterization of chitosan/collagen and chitosan/collagen/glycerol sponges (1:1) and (1:2) containing grape seed extract. The characterization was made by differential scanning calorimetry (DSC), infrared absorption spectroscopy (FTIR), scanning electron microscopy (SEM), absorption of phosphate buffered saline (PBS) and in vitro release of grape seed extract. DSC studies have shown that there is an increase in denaturation temperature of collagen with increasing extract concentration, indicating a crosslinking effect that is more pronounced in the sponges (1:2) in the presence of glycerol. The FTIR spectra show that there is a displacement of bands I and amide II due to interference of the aromatic ring present in the extract. Increasing the proportion of collagen, extract and addition of glycerol contributed to the increase in the number and diameter of the pores of the sponges, observed by SEM. The presence of the extract increases the absorption capacity of PBS in the sponges, the concentration of the extract increases the absorption rate, but decreases its absorbent capacity. In vitro release tests showed that the released amounts of extract increased up to 24 h. The highest percentage of release was observed for the sponge Q1C2E2 (44%). The presence of glycerol influenced the release of the extract, decreasing it. The values of n showed that the release occurred by diffusion of the extract, in which the values are close to 0.5 featuring a Fickian transport mechanism, except for the sponges Q1C1E05 and Q1C2GE05, that occurred by anomalous transport (0.5 <n<0.89).

A indústria de alimentos está constantemente desenvolvendo produtos que fornecem, além de nutrientes, benefícios adicionais à saúde, tais como os enriquecidos com vitaminas. A vitamina D3 (colecalciferol) é sintetizada na pele durante a exposição da luz solar, controla a homeostase de cálcio e fósforo, metabolismo ósseo, pressão arterial e reabsorção renal de cálcio. O processo de microencapsulação vem sendo bastante aplicado em alimentos e um dos objetivos principais é o controle da liberação do agente ativo no momento e local desejado. A tecnologia de spray chilling é interessante para a microencapsulação de vitaminas lipossolúveis. O objetivo deste trabalho foi microencapsular vitamina D3, utilizando o método de spray chilling para a produção das micropartículas lipídicas sólidas (MLS). Para produção das MLS utilizou-se gordura vegetal com ponto de fusão em torno de 48 °C como carreador. Três tratamentos foram estabelecidos: sem aditivos (T1), com adição de 1% de cera de abelha (T2) e com 1% de lecitina de soja (T3). As micropartículas foram caracterizadas quanto à morfologia por microscopia eletrônica de varredura, tamanho médio por difração a laser, espectroscopia no infravermelho por transformada de Fourier (FTIR) e foi analisada a estabilidade da vitamina D3 durante o armazenamento a 10 e 25 °C, por meio de quantificações periódicas em cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE). As micropartículas obtidas foram esféricas, semelhantes morfologicamente e com distribuição monocaudal de partículas. O tamanho médio das partículas variou em função dos seus ingredientes, sendo que as micropartículas produzidas apenas com vitamina e gordura foram menores em relação às demais (83,0% < 100 &micro;m). A espectroscopia na região do infravermelho (FTIR) demonstrou que não ocorreu interação entre os ingredientes. A estabilidade da vitamina D3 encapsulada foi satisfatória ao longo de 65 dias com valores superiores a 87% para os três tratamentos e a temperatura apresentou influência na estabilidade. As MLS produzidas com cera apresentaram melhores resultados de estabilidade de vitamina D3 com valores de 90,18 ± 2,23 % após 65 dias de estocagem. Esses resultados são promissores e demostram a viabilidade da técnica de spray chilling na produção de MLS carregadas de vitamina D3, possibilitando uma futura aplicação em alimentos. / The food industry is constantly developing products that provide, in addition to nutrients, additional health benefits such as enriched food with vitamins. Vitamin D3 (cholecalciferol), which is synthesized in the skin during exposure of sunlight, controls the homeostasis of calcium and phosphorus, bone metabolism, blood pressure and renal reabsorption of calcium. The microencapsulation process has been widely applied in food and is a key objective to control the release of active agents at specific time and desired location. The spray chilling technology is interesting for microencapsulation of fat-soluble vitamins. The objective of this work was microencapsulating vitamin D3 using the spray chilling method for the production of solid lipid microparticles (SLM). For the production of the SLM it was used vegetable fat with melting point around at 48 °C as a carrier. Three treatments were established: no additives (T1), 1% of beeswax (T2), and 1% soybean lecithin (T3). The morphology of microparticles was characterized by scanning electron microscopy, laser diffraction (average size) and Fourier transform infrared spectroscopy (FTIR). Additionally, vitamin D3 stability was examined during storage at 10 and 25 °C, through periodic measurements by High-performance liquid chromatography (HLPC). The microparticles obtained were spherical with similar morphology and unimodal size distribution. The average particle size varied according to composition wherein microparticles produced with vitamin and fat were lower than other (83.0% of particles smaller than 100 &micro;m). Spectroscopy in the infrared (FTIR) showed that there was no interaction between the components. The stability of vitamin D3 encapsulated was satisfactory over 65 days with values greater than 87% for the three treatments and temperature have any influence on the stability. The SLM produced with wax showed better stability for vitamin D3 with values of 90.18 ± 2.23% after 65 days of storage. These results are promising and demonstrate the feasibility of spray chilling technique in the production of SLM loaded with vitamin D3, allowing future application in foods.

Objetivos: Desenvolver e caracterizar hidrogéis de quitosana contendo capsaicinóides nanoencapsulados, bem como analisar o efeito das nanocápsulas e do veículo nos perfis de liberação dos capsaicinóides. Metodologia: As nanocápsulas foram obtidas (método de deposição interfacial do polímero préformado) utilizando Eudragit® RS100 e triglicerídeos do ácido cáprico/caprílico como parede polimérica e núcleo oleoso, respectivamente, e foram caracterizadas. Para determinação do teor e da taxa de associação da capsaicina e dihidrocapsaicina às nanocápsulas utilizou-se metodologia validada por CLAE-UV. As nanocápsulas contendo capsaicinóides foram incorporadas em hidrogel de quitosana. Para tanto, determinaram-se previamente as características reológicas e o hidrogel ideal para uso tópico. Através dos estudos de liberação in vitro, utilizando método de saco de diálise, foram obtidos os perfis de liberação dos fármacos a partir das nanocápsulas e destas incorporadas no veículo semissólido. Resultados e Discussão: As nanocápsulas apresentaram diâmetro médio de partícula de 153 ± 7nm (PDI < 0,2), potencial zeta de + 9,62 ± 1,48 mV, pH de 5,7 ± 0,1 e uma leve tendência à sedimentação, típica de suspensões. A nanoencapsulação dos capsaicinóides não provocou alterações nas características da formulação. O teor e a taxa de associação foram próximos a 100% para ambos capsaicinóides, considerando concentração de 0,5mg/mL de capsaicinoides na formulação. Foi possível obter um hidrogel de quitosana contendo nanocápsulas adequado para uso tópico. Previamente, observou-se uma grande influência da concentração de quitosana na consistência dos hidrogéis e um comportamento reológico pseudoplástico que não foi alterado pela adição das nanocápsulas. Observou-se uma liberação controlada devido à nanoencapsulação, de modo que dihidrocapsaicina foi liberada mais lentamente do que a capsaicina. Pode-se observar um retardo na liberação da capsaicina, quando as nanocápsulas foram incorporadas no hidrogel. Conclusões: Nanocápsulas estáveis e capazes de controlar a liberação dos capsaicinóides foram obtidas, sendo que tanto o núcleo oleoso quanto o polímero são responsáveis pelo controle da liberação. A formulação semissólida contendo nanocápsulas, obtida a partir do polímero quitosana, manteve a liberação controlada observada e apresentou adequadas características para aplicação tópica. / Purpose: To develop and characterize chitosan hydrogels containing nanoencapsulated capsaicin and dihydrocapsaicin, as well as to analyze the effect of the nanocapsulation and the vehicle on the in vitro release of the capsaicinoids. Methodology: Nanocapsules were obtained (interfacial deposition of the pre-formed polymer method) using Eudragit® RS100 and capric/caprylic triglycerids as the polymeric shell and oily core, respectively, and they were characterized. An HPLCUV validated method was used to determine the drug content and drug encapsulation efficiency. The nanocapsules containing capsaicinoids were incorporated in a chitosan hydrogel. Previously, the rheological properties and the most suitable hydrogel aiming the topical delivery were determined. By means of in vitro release experiments (dialyses bags), the release profiles of the capsaicinoids from the nanocapsules and the gel containing nanocapsules were obtained. Results and Discussion: The nanocapsule formulation presented an average diameter of 153 ± 7nm (PDI < 0.2), the zeta potential was +9.62 ± 1.48 mV, and the pH 5.7± 0.1. A slight tendency to sedimentation was observed, typical of suspensions. The drug encapsulation did not alter the formulation properties. The drug content and encapsulation efficiency were nearly 100% for both capsaicinoids, considering a drug amout of 0.5mg/mL of capsaicinoids in the formulation. A chitosan hydrogel containing nanocapsules were successfully obtanined. The chitosan concentration significantly influenced the consistence of the formulations, and the pseudoplastic behavior did not change after the nanocapsule incorporation. controlled release was observed due to nanoencapsulation, in a way that capsaicin released faster than dihydrocapsaicin. The release of capsaicin from the hydrogel containing nanocapsules presented a delay in comparison with the release from the nanocapsule suspension. Conclusions: Stable nanocapsules capable of controlling the capsaicinoids release were obtained. Both the oily core and the polymeric shell are responsible for the controlled release. The semi-solid formulation containing nanocapsules obtained with the polymer chitosan maintained the controlled release and presented suitable properties for cutaneous applications.

Uma maneira ecologicamente correta de manejar os recursos energéticos disponíveis e reduzir as emissões de gases de efeito estufa é utilizar biocombustíveis ao invés de combustíveis de origem fóssil em motores de combustão interna. Entretanto, o preço mais alto dos biocombustíveis pode ser um fator limitante para o aumento e viabilização do seu uso. Em relação ao etanol, para se obter misturas com mais de 80% de etanol em água o custo de produção cresce exponencialmente. Assim, se misturas de etanol com alto percentual de água, de menor custo, puderem ser utilizadas em motores de combustão interna com sucesso, esse combustível pode se tornar mais atrativo e mais amplamente utilizado. Este trabalho analisa o desempenho de um motor de ignição por centelha operando com etanol em diferentes percentuais de hidratação, através de simulações computacionais e procedimentos experimentais. Foi utilizado um motor monocilíndrico de 0,668L e naturalmente aspirado, com relação de compressão de 19:1 e injeção direta em pré-câmara, ciclo Diesel, foi modificado para operação em ciclo Otto - injeção de combustível no duto de admissão e relação de compressão de 12:1. Testes em dinamômetro foram conduzidos com o etanol hidratado comercial (95% de etanol e 5% de água) e com misturas de etanol e água com maiores percentuais de hidratação (conteúdo volumétrico de até 60% de etanol e 40% de água). Simulação computacional através de software de volumes finitos unidimensional foi utilizada para realizar a análise da combustão. Foi possível alcançar operação estável com misturas de até 40% de água em etanol e ocorreu aumento de eficiência térmica para misturas de até 30% de água. / An environmentally friendly way to manage the available energetic resources and to reduce greenhouse gas emissions is to use bio instead of fossil fuels in internal combustion engines. However, the sometimes higher prices of biofuels can be a limiting factor for their widespread and viable use. Concerning ethanol and its production costs, to obtain above 80% ethanol-in-water mixtures demands an exponentially increasing energy supply. Hence, if a low-cost high water content ethanol could be successfully burned in internal combustion engines it would be even more attractive and extensively used. This work analyzes the performance of a spark ignition engine running with ethanol with different percentages of hydration through numeric and experimental simulations. To achieve this goal, a 0,668L naturally aspirated single cylinder engine, with compression ratio of 19:1 and pre-chamber direct injection, operating at Diesel cycle was modified to operate in Otto cycle - port fuel injection, with a compression ratio of 12:1. Dynamometer tests were carried out with commercial hydrous ethanol (95% ethanol and 5% water) and water-in-ethanol blends with higher hydration levels (volumetric content up to 60% ethanol and 40% water). Computer simulation through one-dimensional finite volume software was carried out to perform a heat release analysis. It was possible to achieve stable operation with up to 40% water-in-ethanol blends and thermal efficiency increase was achieved for blends with up to 30% of water.

A P-glicoproteína (P-gp) é uma transportadora transmembrana de múltiplos fármacos, produto do gene MDR1 (ABCB1). A P-gp contribui para a função de barreira de vários tecidos e órgãos, funcionando como uma bomba de efluxo para muitos substratos. Diminuição na expressão desta proteína é associada à sensibilidade a fármacos. Cães da linhagem dos Collies possuem uma alta incidência de uma mutação no gene MDR1, denominada nt230(del4). Animais homozigotos para a mutação apresentam a supressão total de uma P-gp funcional e um animal heterozigoto apresenta uma maior sensibilidade para substratos da P-gp, devido a uma diminuição na expressão da mesma. Alguns fármacos opioides, como a morfina e a metadona, foram identificados como substratos da P-gp. O tramadol é um dos analgésicos opioides mais utilizados em cães. No presente trabalho, a mutação MDR1 nt230(del4) foi analisada em vinte cães Collie, utilizando reação em cadeia de polimerase (PCR). A identificação foi realizada por eletroforese em gel de poliacrilamida de alta resolução, sendo o resultado confirmado por análise de sequênciamento de DNA. Como resultado, seis cães apresentaram normalidade nos dois alelos e 14 apresentaram heterozigose para a mutação. Estes animais foram submetidos à segunda fase do experimento, quando se administrou uma dose única de 100 mg de tramadol oral de liberação prolongada (SR), objetivando investigar o tramadol como sendo substrato da P-gp. Outro objetivo foi avaliar a farmacocinética deste tipo de formulação, pois ainda não foi estabelecida para cães. A análise farmacocinética do tramadol foi realizada utilizando cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE) com detecção por espectrometria de massas para a determinação e quantificação de tramadol no soro canino. O analito e o padrão interno foram extraídos do soro por método líquido-líquido. A separação cromatográfica foi obtida a partir de uma coluna analítica C18, mantida a 30°C, sob condições isocráticas de uma fase móvel constituída por uma mistura de acetonitrila e ácido fórmico a 0,1% (80:20). A concentração de tramadol no soro foi maior do que o limite de quantificação (LOQ), em 17 cães. Os cães foram divididos em dois grupos, cães normais (MDR1 +/+) e heterozigotos (MDR1 +/-). Os cálculos farmacocinéticos para o tramadol oral SR obtiveram valores médios de concentração máxima no soro (Cmax) de 63,12 ng/mL ± 33,35 para o grupo normal e 58,00 ng/mL ± 27,29 para o grupo heterozigoto. Tmax (tempo de concentração plasmática maxima) foi de 4 h para ambos os grupos e t ½ (meia-vida) foram 2,85 h ± 1,61 e 2,81 ± 1,46 h para os cães normais e heterozigotos, respectivamente. A área sob a curva (AUC) média para o tramadol oral SR para o grupo normal e heterozigoto foram 350,20 ± 216,61 e 312,15 ± 155,43 ng.h/mL, respectivamente. A biodisponibilidade foi de 22% e 23% para os cães normais e heterozigotos, respectivamente. Não houve diferença estatística entre os grupos em todos os parâmetros farmacocinéticos. Os resultados sugerem que o tramadol não é um substrato da Pgp. A quantidade de dados farmacocinéticos do tramadol oral na formulação de liberação prolongada (SR) em cães é escassa, sendo necessários mais estudos farmacocinéticos e farmacodinâmicos para o tramadol oral de liberação prolongada em cães para estabelecer adequada dose e frequência de administração em cães. / The P-glycoprotein (P-gp) is a transmembrane multidrug transporter, product of the MDR1 (ABCB1) gene. P-gp contributes to the barrier function of several tissues and organs, acting as an efflux pump for many substrates. Decreased expression of this protein is associated with sensitivity to drugs. Collie dogs have a high incidence of a mutation in MDR1 gene, denominated MDR1 nt230 (del4). In homozygosis, this mutation results in the total absence of a functional P-gp and a heterozygote animal presents a greater sensibility to P-gp substrates, probably due to a decrease in the expression thereof. Some opioid drugs such as morphine and methadone were identified as P-gp substrates. Tramadol is one of the most commonly opioid used in dogs. In the present work MDR1nt230 (del4) mutation was analyzed in 20 healthy Collie dogs using allele-specific polymerase chain reaction (PCR) method. Thereby, 6 homozygous intact and 14 heterozygous mutated MDR1 genotypes can be differentiated by high resolution polyacrylamide gel electrophoresis, confirmed by DNA sequence analysis. These animals underwent the second phase of the experiment, when a single oral administration of 100 mg of sustained release (SR) tramadol was administrated to investigate the tramadol as P-gp substrate. In addition, another aim was evaluate the pharmacokinetics of sustained release formulation, which has not been established for dogs. Pharmacokinetic analysis of tramadol was evaluated using high performance liquid chromatography (HPLC) with tandem mass spectrometry for determination and quantification of tramadol in canine serum. The analyte and internal standard (IS) were extracted from serum using liquid-liquid method. Chromatographic separation was achieved on a C18 analytical column, kept at 30°C, under isocratic conditions of a mobile phase consisted by a mixture of acetonitrile and water contained 0,1% formic acid (80:20). Serum tramadol concentration was greater than the limit of quantification (LOQ) in 17 dogs. The dogs were divided into two groups, normal dogs (MDR1 +/+) and heterozygous (MDR1 +/-) according to the MDR1 genotype. The median values of maximum serum concentration (Cmax) were 63.13 ng/mL ± 33.35 for the normal group and 58.01 ng/mL ± 27.29 for the heterozygous group. Tmax (time to maximum serum concentration) was 4 h for both groups and t ½ (half-life) were 2,85h ± 1,61 e 2,81h ± 1,46 for normal and heterozygous dogs, respectively. The mean area-under-the-curve (AUC) values for the sustained release tramadol compounds for the normal and heterozygous group were 350,20 ±216,61 and 312,15 ± 155,43 ng.h/mL, respectively. The bioavailability was 22% and 23% for normal and heterozygous dogs respectively. There was no statistic difference between groups in all pharmacokinetics parameters. The findings suggest that tramadol is not a P-gp substrate. The amount of pharmacokinetics data of SR formulation of tramadol in dogs is sparse. Therefore, more studies of oral SR tramadol in dogs are needed to establish appropriate dose and frequency of administration in dogs.

Made available in DSpace on 2018-06-27T18:56:12Z (GMT). No. of bitstreams: 2 Michelli Barcelos Antonow.pdf: 1219532 bytes, checksum: 2f35dd466f8e7f2d095d5ecec218a29f (MD5) Michelli Barcelos Antonow.pdf.jpg: 3753 bytes, checksum: cffc838be05a8649fb2ed663cb00e2f6 (MD5) Previous issue date: 2012-03-20 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Desonide is a topical corticosteroid that has been used for more than 30 years, however, its prolonged use can induce several side effects, affecting dermis and epidermis. The use of nanocarriers, such as polymeric nanocapsules, allows controlled drug release and a physico-chemical study is necessary for the better understanding of these systems. In this context, the aim of this study was to develop and characterize nanocapsule suspensions (NC) containing desonide, proposing controlled drug release and elucidation of the drug release mechanism using different polymers: poly-E- caprolactona (NC PCL), Eudragit® L100 (NC L100) and Eudragit® S100 (NC S100). The suspensions were characterized in terms of pH, particle average size, polydispersity index, zeta potential and drug content. NC presented acid pH, diameter particle lower than 240 nm, polydispersity index lower than 0.2, zeta potential ranging from -21.7 to - 26.7 mV and encapsulation efficiency greater than 91% for all formulations. For the drug release studies, dialysis technique (using dialysis bags), dissolution using Franz cells and conventional dissolution were performed with the purpose of comparing the results and understanding the release mechanism. For the mathematical modeling, the monoexponential, biexponential and Korsmeyer-Peppas equations were applied. The encapsulation of desonide in NC modified the release parameters comparing to the pure drug and the NC prepared with different polymers presented different behaviors, depending on the dissolution method. The adjustment to Korsmeyer-Peppas model indicated that the release of NC desonide from the experiment using Franz cell occurred in all formulations by diffusion, however, and in the experiment with dialysis bags release was classified as anomalous transport. However, as there was a decrease in particle size during the experiment for the release for NC S100 and NC L100 indicating the erosion process and for NC PCL the size remained constant indicating the presence of only diffusion.In this way, the Korsmeyer Peppas equation was not adequate for the determination of the release mechanism from NC. / A desonida é um corticóide tópico que tem sido utilizado há mais de 30 anos, mas seu uso prolongado pode induzir diversos efeitos adversos na derme e epiderme. A utilização de nanocarreadores como as nanocápsulas poliméricas possibilitam uma liberação controlada de fármacos, sendo necessário, dessa maneira, um estudo físicoquímico para maior entendimento destes sistemas. Neste contexto, a realização do presente trabalho justifica-se através do estudo de formulação contendo suspensão de nanocápsulas (NC) de desonida, a partir de NC preparadas com diferentes polímeros: poli- E -caprolactona (NC PCL) e dois derivados do ácido metacrílico, Eudragit® L100 (NC L100) e Eudragit® S100 (NC S100). As suspensões foram caracterizadas através da determinação do pH, diâmetro de partícula, índice de polidispersão, potencial zeta, taxa de associação e doseamento do fármaco. As NC apresentaram pH ácido, diâmetro de partícula menor que 240 nm, índice de polidispersão menor que 0,2, potencial zeta negativo entre -21,7 e -26,7 mV e eficiência de encapsulaçãosuperior a 91% para todas as suspensões. Para o estudo dos perfis de liberação, foram empregadas as técnicas com utilização de sacos de diálise, célula de Franz e dissolução com o objetivo de comparar os resultados obtidos. Para a modelagem matemática, foram utilizadas as equações do tipo monoexponencial, biexponencial e de Korsmeyer-Peppas. A associação da desonida às NC modificou os parâmetros de liberação em relação à concentração total de ativo liberado, sendo o método utilizado no estudo determinante no resultado final, acarretando alterações nos ajustes dos modelos matemáticos do tipo monoexponencial e biexponencial. O ajuste ao modelo de Korsmeyer-Peppas indicou que a liberação da desonida das NC a partir do experimento utilizando célula de Franz ocorreu por difusão com todas as formulações e no experimento com sacos de diálise a liberação foi classificada como transporte anômalo. Contudo, comohouve diminuição no tamanho de partícula ao longo do experimento de liberação para as NC S100 e NC L100 indicando processo de erosão e para as NC PCL o tamanho manteve-se constante indicando a presença apenas de difusão. Nesse caso, a equação de Korsmeyer-Peppas não foi adequada para a determinação do mecanismo de libração das NC.

Submitted by MARCIA ROVADOSCHI (marciar@unifra.br) on 2018-08-16T18:51:03Z No. of bitstreams: 2 Dissertacao_JaquelineUrbanMoura.pdf: 1509481 bytes, checksum: 50fc9b8749e3c39f430ae1e85248c04f (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) / Made available in DSpace on 2018-08-16T18:51:03Z (GMT). No. of bitstreams: 2 Dissertacao_JaquelineUrbanMoura.pdf: 1509481 bytes, checksum: 50fc9b8749e3c39f430ae1e85248c04f (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Previous issue date: 2014-03-20 / Mangiferin is a natural bioactive, more specifically a glycosylated xanthone which was originally isolated from Mangifera indica L., mango tree, belonging to the family Anacardiaceae. It has a variety of pharmacological activities already studied, including antioxidant, anti-diabetic, antitumoral, hepatoprotective, antiviral, among others. Mangiferin presents very poor water solubility, and low chemical stability, which makes difficult the formulation of a suitable pharmaceutical drug delivery system. A strategy for preserving the chemical integrity and enhancing the bioavailability of poorly watersoluble drugs is nanoencapsulation. In this way, mangiferin nanocapsule suspensions were prepared at the concentration of 250 μg/mL using interfacial deposition of pre-formed polymer technique containing as polymer Eudragit® S100 and as a co-solvent dimethylsulfoxide (DMSO). The suspensions were characterized by determining pH, particle diameter, polydispersity index, zeta potential, drug content, encapsulation efficiency, release profile and morphology (transmission electronic microscopy - TEM). In order to assess the initial profile of cytotoxicity, cellular viability and irritability tests were conducted through diphenyltetrazolium bromide (MTT) test and Hen’s Egg Test Chorioallantoic Membrane (HET CAM), respectively. Mangiferin nanocapsules showed acid pH, particle diameter of 92 nm, polydispersity index > 0.2, zeta potential of -18.31 mV, encapsulation efficiency of 71.78 % ± 1.54, and drug loading of 88.17 ± 1.80 %. The analytical method validation was performed through studies of specificity, linearity, limit of detection and quantification, robustness, precision and accuracy of high performance liquid chromatography (HPLC) method using a mobile phase of water and methanol(70:30), acidified with acetic acid (pH 3.5), with determination at 254 nm. The method was linear (r = 0.9996) and precise (RSD = 1.71 % for intra-day and RSD = 1.80 % for interdays precision). The accuracy was 94.98 %. The robustness indicated that temperature, flow rate and pH of the mobile phase did not interfere in the analysis. TEM demonstrated that nanocapsules of mangiferin showed adequate morphological characteristics and were not aggregated, presenting homogeneous size. In order to study the release profile, dialysis technique was used, and 54.88% of mangiferin was released to the medium within 24 hours. The results of MTT assay showed no significant difference (p ˂ 0.0 ) in viability of cells treated with 0.75 mg/mL, 1.5 mg/mL and 2.5 mg/mL suspension of mangiferin nanocapsules , when compared with the control. HET CAM test showed that nanocapsules had a slightly irritating profile compared to the negative control, probably due to its acidic pH, which does not impair its use. Based on these results, we can conclude that mangiferin nanocapsules are a promising alternative for therapeutic use of this drug, especially for oral administration. As future prerspectives, further in vivo and in vitro studies are needed to evaluate its pharmacokinetics and toxicity. / A mangiferina é um composto natural, mais especificamente uma xantona glicosilada, que foi originalmente isolada da Mangifera indica L., a mangueira, pertencente à família Anacardiaceae. Possui uma variedade de atividades farmacológicas já estudadas, incluindo ação antioxidante, antidiabética, antitumoral, hepatoprotetora antiviral, entre outras. A mangiferina apresenta baixa solubilidade em água, além de baixa estabilidade química, o que dificulta a formulação de uma forma farmacêutica adequada para administração oral. Uma estratégia para preservar a integridade química e aumentar a biodisponibilidade de fármacos pouco solúveis em água é a nanoencapsulação. Desta forma, suspensões de nanocápsulas de mangiferina foram preparadas na concentração de 250 μg/mL pela técnica de deposição interfacial do polímero pré-formado, contendo como polímero o Eudragit® S100 e como um co-solvente o dimetilsolfóxid (DMSO). As suspensões foram caracterizadas através da determinação do pH, diâmetro de partícula, índice de polidispersão, potencial zeta, taxa de associação, doseamento do fármaco, perfil de liberação e microscopia eletrônica de transmissão (MET). Para avaliar o perfil preliminar de citotoxicidade, foram realizados testes de viabilidade celular e irritabilidade através do teste de 3-4, 5-dimethylthiazolyl-2-2, 5-diphenyltetrazolium bromide (MTT) e o Hen’s Egg Test Chorioallantoic Membrane (HET CAM), respectivamente As nanocápsulas de mangiferina apresentaram pH ácido, diâmetro de partícula de 92 nm, índice de polidispersão menor que 0,2, potencial zeta de -18,3 mV, a eficiência de encapsulação foi de 71,78% ± 1,54 e o doseamanto foi de 88,17±1,80. A validação do método foi realizada através de estudos de especificidade, linearidade, limite de detecção, quantificação, robustez, precisão e exatidão através de cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE), utilizando como fase móvel água e metanol, 70:30 acidificada com ácido acético glacial (pH 3,5),com determinação em 254 nm. O método apresentou linearidade (r= 0,9996) e precisão (DPR= 1,71%, reprodutibilidade interna e DPR= 1,80%, repetibilidade). A exatidão foi de 94,98%. A robustez indicou que a temperatura, o fluxo e o pH da fase móvel não interferem na análise. A MET demostrou que as nanocápsulas de mangiferina apresentaram boas características morfológicas, estando com tamanho homogêneo e não agregadas. Para o estudo do perfil de liberação, foi empregada a técnica de diálise, sendo que 54,88% de mangiferina foi liberada para o meio, em 24 horas. Os resultados do ensaio de MTT mostram que não houve diferença significativa (p ˂ 0,05) na viabilidade celular das células tratadas com 0,75 μg/mL, 1,5 μg/mL e 2,5 μg/mL de suspensão de nanocápsulas de mangiferina, quando comparadas com o controle. Já o teste de HET CAM demonstrou que as nanocápsulas de mangiferina possuem um perfil levemente irritante, comparadas com o controle negativo, provavelmente devido ao seu pH ácido, o que não inviabiliza seu uso. Com base nestes resultados, podemos concluir que as nanocápsulas de mangiferina são uma alternativa promissora de uso terapêutico deste fármaco, principalmente por via oral. Como perspectivas futuras, são necessários mais estudos in vivo e in vitro para avaliação de sua farmacocinética e toxicidade.

Submitted by MARCIA ROVADOSCHI (marciar@unifra.br) on 2018-08-20T12:23:08Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Tese_CayaneGenroSantos.pdf: 3426105 bytes, checksum: 7a9b15fe21608009c9d6ca592e708bf4 (MD5) / Made available in DSpace on 2018-08-20T12:23:08Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Tese_CayaneGenroSantos.pdf: 3426105 bytes, checksum: 7a9b15fe21608009c9d6ca592e708bf4 (MD5) Previous issue date: 2017-03-20 / Polymers are part of our life and have many applications in different branches of industry. In pharmaceutics they are widely used in systems for the modified release of drugs. Polymer blends appear as an alternative to the use of individual polymers and have been utilized to produce nanocarriers. In the present study a polymeric material was developed to respond to a specific aim of the pharmaceutical industry, which is the sustained release of drugs. For this purpose, for the first time, a polymeric blend of poly(methyl methacrylate) - polyl(ethylenoglycol) (PMMA-PEG) was developed for the production of nanocapsules and the appication for the sustained delivery of a model-pharmaceutical, in this case, simvastatin. Tests were also performed for the characterization and stability of this nanostructure. Further, the cyto and genotoxicity of the nanocapsules in mononuclear cells of peripheral blood was evaluated, and an intermediate product was developed (nanocapsules of powdered simvastatin) to be used later by the pharmaceutical industry. The polymer blend of PMM-PEG was obtained with a high yield, 94 ± 3.7%. The infrared spectrum shows the typical bands at 3349 cm-1 and 2922 cm-1 corresponding to the vibration of the lengthening of -O-H and -C-H bonds. Characteristic bands at 1731 and 1102 cm-1 were attributed to -C=O and -C-O-C lengthening. In the 1H-RMN spectrum the sign of methylenic protons was observed at 3.68 ppm (-CH2OCH2-) of PEG and the peak at 3.61 ppm of the protons of cluster -OCH3 of PMMA. The molecular weight determined by GPC was 101.581 Da and the polydispersion index was 5.342. Analyses of DSC suggested that the mixture is a molecularly well dispersed system, and the curves of TGA indicated two weight losses in relation to both polymers. The nanocapsules produced by the polymeric blend presented a particle size and polydispersion index of 198.2 ± 1.4 nm and 0.08 ± 0.01 for the white nanocapsules and 194.4 ± 1.7 nm and 0.07 ± 0.00 for the nanocapsules with simvastatin. The zeta potential value was -11.22 ± 3,01 mV for the nanocapsule with simvastatin and -9.19 ± 0.26 mV for the white nanocapsules, and efficiency of simvastatin encapsulation was high, 98.64 ± 0.00%. The condition of refrigerated storage (± 4 ºC) was what best ensured the preservation of the physicochemical characteristics of the suspensions over 90 days. The cyto and genotoxicity tests indicated that the samples tested were not toxic and, therefore, are safe for biomedical application. The release of the drug from the nanocapsules was more sustained than its free form and the presence of PEG in the polymer blend of PMMA-PEG modified the release mechanism and increased the quantity of simvastatin released compared to the nanocapsules produced only with PMMA. Forty-five per cent release of simvastatin was observed in 24 hours, from the nanocapsules produced by the PMMA-PEG blend, and 34% from the capsules produced only with PMMA., while the non-encapsulated simvastatin was fully released in 17 hours. Finally, the suspensoins were efficiently dried by spray-drying, and resulted in an intermediate product with a yield of 66.83% and presented adequate physicochemical characteristics. Thus, we can conclude that the polymer blend was obtained successfully through a simple, efficient process, and served to develop a nanocarrier of drug.s The nanocapsules produced by the polymer blend promoted a sustained release of the drug, indicating that these nanocapsules are good candidates for use as drug carriers. / Os polímeros fazem parte da nossa vida e têm inúmeras aplicações em diversos setores industriais. Na área farmacêutica, são amplamente empregados em sistemas de liberação modificada de fármacos. As blendas poliméricas surgem como uma alternativa ao uso de polímeros individuais e têm sido utilizadas para produção de nanocarreadores. Neste trabalho, desenvolveu-se um material polimérico para atender a um fim específico da indústria farmacêutica, que é a liberação sustentada de fármacos. Para isso, produziu-se pela primeira vez, uma blenda polimérica de poli(metil metacrilato) (PMMA)-poli(etilenoglicol) (PEG) para a produção de nanocápsulas e aplicação na entrega sustentada de um fármaco-modelo, nesse caso, a sinvastatina. Realizaram-se testes de caracterização e estabilidade dessa nanoestrutura. Avaliou-se a cito e genotoxicidade das nanocápsulas em células mononucleares de sangue periférico e desenvolveu-se um produto intermediário (nanocápsulas de sinvastatina em pó) para ser usado posteriormente pela indústria farmacêutica. A blenda polimérica de PMMA-PEG foi obtida com alto rendimento, 94 ± 3,7%. O espectro de infra-vermelho mostra as bandas típicas em 3349 cm-1 e 2922 cm-1 correspondente à vibração de alongamento das ligações -O-H e -C-H. Bandas características em 1731 e 1102 cm-1 foram atribuídas ao alongamento -C=O e -C-O-C-. No espectro de 1H-RMN foi observado o sinal de prótons metilênicos em 3,68 ppm (-CH2OCH2-) do PEG e o pico em 3,61 ppm dos prótons do grupamento -OCH3 do PMMA. O peso molecular determinado por GPC foi 101.581 Da e índice de polidispersão foi 5,342. Análises de DSC sugeriram que a mistura é um sistema molecularmente bem disperso e as curvas de TGA indicaram duas perdas de peso em relação a ambos os polímeros. As nanocápsulas produzidas pela blenda polimérica apresentaram tamanho de partícula e índice de polidispersão de 198,2 ± 1,4 nm e 0,08 ± 0,01 para as nanocápsulas brancas e de 194,4 ± 1,7 nm e 0,07 ± 0,00 para as nanocápsulas com sinvastatina. O valor de potencial zeta foi -11,22 ± 3,01 mV para as nanocápsulas com sinvastatina e de -9,19 ± 0,26 mV para as nanocápsulas brancas e a eficiência de encapsulação da sinvastatina foi elevada, 98,64 ± 0,00%. A condição de armazenamento sob refrigeração (± 4 ºC) foi a que melhor garantiu a preservação das características físico-químicas das suspensões ao longo de 90 dias. Os ensaios de cito e genotoxicidade indicaram que as amostras testadas não foram tóxicas e, portanto, são seguras para aplicação biomédica. A liberação do fármaco das nanocápsulas foi mais sustentada do que a sua forma livre e a presença do PEG na blenda polimérica de PMMA-PEG modificou o mecanismo de liberação e aumentou a quantidade de sinvastatina liberada quando comparada com nanocápsulas produzidas apenas com o PMMA. Observou-se 45% de liberação, em 24 horas, da sinvastatina das nanocápsulas produzidas pela blenda de PMMA-PEG e 34% das nanocápsulas produzidas apenas com PMMA, enquanto a sinvastatina não encapsulada foi liberada totalmente em 17 horas. Por fim, a secagem das suspensões por spray-drying foi eficiente e resultou em um produto intermediário cujo rendimento foi de 66,83% e apresentou características físico-químicas adequadas. Assim, podemos concluir que a blenda polimérica foi obtida com sucesso através de um processo simples e eficiente e serviu para o desenvolvimento de um nanocarreador de fármacos. As nanocápsulas produzidas pela blenda polimérica promoveram uma liberação sustentada do fármaco indicando que estas nanocápsulas são bons candidatos para uso como transportadores de fármacos.

Orientador: Maria Helena Andrade Santana / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Engenharia Quimica / Made available in DSpace on 2018-08-04T23:14:50Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Kubo_TatianaMiyukiOgawa_M.pdf: 3390196 bytes, checksum: 90fbf573dfcb12a87da26f2fdcbfb4dd (MD5) Previous issue date: 2005 / Resumo: Neste trabalho foi feito o estudo da preparação de microesferas de hialuronato de sódio pelo método de emulsificação e evaporação de solvente, utilizando temperatura como agente de retificação física. O assunto foi abordado com ênfase na influência das condições operacionais do processo nas propriedades físico-químicas das microesferas e na sua capacidade de incorporação de proteínas, visando atender os requisitos da administração nasal. Inicialmente, a albumina de soro bovino foi usada como proteína modelo e, na segunda etapa, a ovoalbumina foi incorporada nas melhores condições do processo. Para conferir maior resistência mecânica às partículas e prolongar o tempo de liberação da proteína encapsulada, foi utilizado um segundo método de preparação, também por emulsificação, porem com reticulação química feita pela ligação cruzada (crosslinking), com dihidrazida adípica (ADH) em meio aquosos. As microesferas foram caracterizadas pelo seu diâmetro médio e distribuição de tamanhos, morfololgia, cristalinidade, mucoadesividade, intumescimento, eficiência de encapsulação e perfil de liberação das proteínas encapsuladas, eficiência de encapsulação e perfil de liberação das proteínas encapsuladas. Para as partículas reticuladas com ADH, o grau de reticulação foi correlacionado com a sua capacidade de intumescimento e com a cinética de liberação da proteína. Esses efeitos foram caracterizados através do coeficiente de difusão da ovoalbumina nas partículas com diferentes graus de reticulação... Observação: O resumo, na íntegra, poderá ser visualizado no texto completo da tese digital / Abstract: This work describes the study of sodium hyaluronate microspheres preparation through the emulsification and solvent evaporation technique, using temperature as the physical crosslinking agent. The subject was analyzed with emphasis on the influence of the process operations conditions on the physical and chemical properties of the microspheres and on its protein encapsulation capacity, willing to attend the nasal administration requirements. Initially, bovine serum albumin (BSA) was used as model protein, and in the second step, ovoalbumin (OVA) was incorporated using the best process conditions. In order to improve the mechanical resistance of the particles and extend the release time of the encapsulated protein, a second preparation method, also based on an emulsification but involving a chemical crosslinking reaction using adipic dihidrazide (ADH) in an aqueous solution, was evaluated. The microspheres were characterized by the mean diameter and size distribution, morphology, cristallinity, mucoadhesiveness, swelling capacity, encapsulation efficiency and release profile of the encapsulated proteins. For the particles crosslinked with ADH, the degree of crosslinking was correlated to the swelling capacity and with the protein release kinetics. These effects were characterized by the diffusion coefficient of ovoalbumin from the particles with different crosslinking degrees. The results showed the feasubillity of the sodium hyaluronate microspheres production, its protein encapsulation capability and the flexibility to modulate its properties according to the process conditions... Note: The complete abstract is available with the full electronic digital thesis or dissertations / Mestrado / Desenvolvimento de Processos Biotecnologicos / Mestre em Engenharia Química