La maladie d’Alzheimer (MA) est une maladie neurodégénérative du système nerveux central qui se caractérise notamment par l’accumulation de peptide beta-amyloïde (Aβ) dans le tissus nerveux. Dans la première partie de cette thèse nous avons montré que l’interaction des oligomères Aβ1-42 de haut poids moléculaire avec la membrane plasmique des cellules PC12 différenciées ou des cellules nerveuses (neurones et astrocytes primaires) provoque des variations de la [Ca2+]i dépendant de l’activation des récepteurs NMDA. Dans la seconde partie nous avons montré qu’une pré-exposition des cellules PC12 et des cellules nerveuses à de faibles concentrations de peptide Aβ module l’interaction ultérieure des oligomères avec la membrane plasmique. Enfin dans le cadre d’une collaboration avec l’entreprise Innovative Health Diagnostics (IHD) nous avons participé à la caractérisation d’une sonde amyloïde fluorescente développée pour réaliser des tests de détection de la MA à partir d’échantillons sanguins. / Alzheimer’s disease (AD) is a neurodegenerative disease of the central nervous system which is characterized in particular by the accumulation of beta amyloïde peptide (Aβ) in nerve tissues. In the first part of this thesis we showed that the interaction of high molecular weight Aβ1-42 oligomers with the plasma membrane of differenciated PC12 or nerve cells (neurons and astrocytes) triggers variations of their depending on the activation of the NMDA receptors. In the second part we showed that a pre-exposure of PC12 and nerve cells with low concentrations Aβ1-42 of modulates the later interaction of oligomers with the plasma membrane. Finally in collaboration with the company Innovative Health Diagnostics (IHD) we participated in the characterization of a fluorescent amyloid probe developed to realize detection test of AD from blood samples.

Ce travail de thèse a permis de caractériser avec succès des analogues structuraux de l´allopregnanolone présentant pour certains d'entre eux des effets bénéfiques et des avantages par rapport à la molécule de référence. En particulier, l'analogue O-allyl-AP, qui stimule in vitro la prolifération des cellules progénitrices, la différenciation neuronale et protège les cellules souches neurales adultes contre l'apoptose induite par le peptide Aβ42, est aussi efficace in vivo pour contrecarrer le déclin de la neurogenèse lié à l'âge et améliorer les performances cognitives au cours du vieillissement. De façon intéressante, les effets proliférateur et neuroprotecteur de l´O-allyl-AP semblent impliquer différents mécanismes d'action. Des expériences supplémentaires sont nécessaires pour conclure sur la capacité de l´O-allyl-AP à stabiliser le déclin de l'activité neurologique et à réduire les caractéristiques physiopathologiques de la Maladie d'Alzheimer (MA) chez les souris Tg2576. Nos résultats ouvrent des perspectives intéressantes pour l'application de l´O-allyl-AP dans le développement de stratégies thérapeutiques contre la MA et les maladies neurodégénératives. / This PhD work allowed us to successfully characterize structural analogs of allopregnanolone. Some of these analogs showed beneficial effects and advantages with respect to the molecule of reference. In particular, the analog O-allyl-AP stimulates proliferation of progenitor cells in different neural in vitro models, neuronal differentiation and protects adult neural stem cells against Aβ-induced apoptosis. In addition, O-allyl-AP is effective in counteracting the decline in neurogenesis related to age and in improving cognitive performance during aging. Interestingly, proliferative and neuroprotective effects seem to involve different mechanisms of action. Additional experiments are needed to confirm our preliminary data about the ability of O-allyl-AP to attenuate the decrease of neurogenic activity and to reduce pathophysiological hallmarks of Alzheimer disease (AD) in Tg2576 mice. Our findings provide interesting perspectives for using O-allyl-AP in the development of therapeutic strategies against AD and other neurodegenerative diseases.

La maladie d'Alzheimer (MA) est la maladie neurodégénérative la plus répandue à travers le monde et reste actuellement incurable. Le peptide beta amyloïde (Abeta), composant principal des plaques séniles retrouvées dans le cerveau des patients, joue un rôle majeur dans le développement de la MA, d'où l'importance de contrôler sa production et/ou son élimination. Dans cette optique, nous travaillons sur des molécules nommées métalloprotéases matricielles (MMPs). Bien qu'ayant été impliquées à la fois dans de nombreux processus physiologiques et pathologiques dans système nerveux, leur rôle dans la MA reste encore relativement inexplorée. Nous avons utilisé comme modèle d'étude des souris qui développent les symptômes de la MA (déclin cognitif, mort des neurones). Nous montrons que deux MMPs, MMP-2 et MT1-MMP, augmentent leurs niveaux d'expression avec le vieillissement de l'animal et donc avec l'aggravation de la pathologie. Ceci a lieu dans l'hippocampe, une région du cerveau qui est particulièrement sensible car elle est impliquée dans l'apprentissage et la mémoire. Par la suite nous avons utilisé des cellules HEKswe qui produisent beaucoup d'Abeta et miment d'une certaine manière ce qui se passe dans le cerveau de la souris, afin de mieux appréhender la signification des augmentations de ces MMPs. Nous montrons que la surexpression de MT1-MMP dans ces cellules favorise la formation d'Abeta, alors que MMP-2 l'empêche. Ces résultats montrent pour la première fois une dualité fonctionnelle au sein de la famille des MMPs, et plus important, révèlent une nouvelle molécule amyloïdogénique (MT1-MMP) qui pourrait devenir à terme une cible thérapeutique. / We investigate the role of matrix metalloproteinases in the metabolism of beta amyloid peptide (Abeta) and its amyloid precursor protein (APP) in Alzheimer's disease (AD). Our results in the 5xFAD mouse model of AD indicate a cell-type and age-dependent upregulation of MMP-2 -and MT1-MMP active forms. This is concomitant with the increase of toxic forms of Abeta, but also of cytotoxic C99, a membrane fragment of APP generated by beta-secretase and that gives rise to Abeta after gamma-secretase cleavage. We show in HEK cells overproducing Abeta that while MT1-MMP interacts with APP and boosts C99 and Abeta production, MMP-2 does not interact with APP and degrades Abeta. These results uncover a MMP-specific regulatory crosstalk with amyloid and also MT1-MMP as a new pro-amyloidogenic proteinase. We want now to gain further insight into the mechanisms that support MT1-MMP effects, namely the possible modulation by MT1-MMP of beta- and gamma-secretase activities and/or APP trafficking.

Le diagnostic de la maladie d’Alzheimer (MA) est tardif et présente un manque de fiabilité en regard de l’examen neuropathologique postmortem permettant de confirmer ce diagnostic. En effet, les présentations cliniques de la MA peuvent être multiples et parfois atypiques. Des anomalies dans les concentrations des protéines tau, tau phosphorylées et amyloïdes bêta, au sein du liquide céphalorachidien (LCR), ont permis d’améliorer le diagnostic du vivant du patient. Nous avons évalué la performance de ces marqueurs, dans le LCR, utilisés pour le diagnostic de la MA dans les formes syndromiques atypiques. L’utilisation de ces marqueurs augmente la précision du diagnostic lors de ces différentes présentations cliniques. De plus, nous avons mis au point un test diagnostic biochimique postmortem des différentes tauopathies permettant de mieux les caractériser en complément de l’examen neuropathologique. Enfin, nous avons conçu et caractérisé des anticorps spécifiquement dirigés contre la protéine tau phosphorylée en position 231. Cet outil nous a permis de développer un test ELISA dans le LCR. Des résultats préliminaires suggéreraient une interaction in vivo entre les protéines tau et Prion. Ces résultats, décrits pour la première fois, sont corrélés à nos observations histologiques / Diagnosis of Alzheimer’s disease (AD) is late with a lack of reliability with regard to postmortem neuropathological examination that permits to confirm this diagnosis. Indeed, many clinical presentations of AD can occur and sometimes atypical. Anomalies in cerebrospinal fluid (CSF) levels of tau, phosphorylated tau and amyloid beta proteins permitted to improve antemortem diagnosis. We evaluated biomarkers performance, into CSF, used for AD diagnosis in syndromal atypical forms. The use of these biomarkers increases the accuracy of diagnosis during these different clinical presentations. Moreover, we adjusted a biochemical postmortem diagnosis test of tauopathies giving the interest to better characterize them in addition to neuropathological examination. Finally, we developed and characterized antibodies specifically directed against phosphorylated tau protein on 231 epitope. This tool permitted to make an ELISA test in CSF. Preliminary results may suggest an in vivo interation between tau and Prion proteins. These results, described for the first time, correlated with our histological observations

Après le vieillissement, le diabète Mellitus de type 2 (DMT2) est le facteur de risque le plus important pour développer la maladie d'Alzheimer (MA). Le DMT2 est une maladie métabolique caractérisée par une hyperglycémie et une résistance à l’insuline qui se développe vers la cinquantaine et est fortement favorisée par l’obésité. Nous avons exploré l’impact potentiel du DMT2 sur le développement de la MA chez le Rat. Pour cela, nous avons utilisé un régime alimentaire cafétéria (RC) couplé à des injections de faibles doses de Streptozotocine (STZ) (STZ-CD). Les rats STZ-CD montrent des signes classiques de DMT2 et des déficits légers de consolidation en mémoire de reconnaissance spatiale. Afin d'imiter le développement des stades précoces de la MA, la moitié des rats reçoivent une infusion intracérébrale de peptides β-amyloïdes solubles (Aβ) qui ne conduisent pas à des déficits mnésiques durables. Par contre, le phénotype DMT2 chez les rats STZ-CD exacerbe les déficits mnésiques observés avec le peptide Aβ en les prolongeant dans le temps. L’enrichissement environnemental pendant une période critique de 2 semaines après l’infusion d’Aβ est capable de compenser les déficits mnésiques induits par le peptide Aβ et/ou le traitement STZ-CD ; mais d’une manière limitée dans le temps. Des analyses biochimiques dans l’aire CA1 de l’hippocampe ont été effectuées pour explorer de possibles altérations de la voie PI3K, de marqueurs de la cascade amyloïde et du DMT2. Le peptide Aβ seul induit peu de changements durables ; le phénotype DMT2 seul est associé à des changements pour quelques protéines-clé, largement en liaison avec le régime cafétéria. Par contre, la majorité des modifications dysfonctionnelles de protéines est observée chez les rats montrant un phénotype de type DMT2 et recevant le peptide Aβ. Ces altérations, similaires à celles rapportées chez des patients atteints de la MA et chez des modèles animaux de la MA, concernent notamment des protéines de la voie PI3K-Akt impliquée dans des fonctions comme l’autophagie et l’inflammation et des marqueurs de la MA. L’altération de ces protéines pourrait contribuer aux déficits mnésiques durables observés et mettre en lumière des mécanismes moléculaires induits par le DMT2 et promouvant un milieu neuronal favorisant le développement d’un stade précoce de la maladie d'Alzheimer. / Following aging, type 2 Diabetes Mellitus (T2DM) is the most important risk factor of developing Alzheimer’s disease (AD). It is a metabolic disorder characterised by hyperglycemia and insulin resistance that develops in middle age and is promoted largely by obesity. In this study, we used a T2DM rat model to assess the potential impact T2DM may have on the development of AD. Rats were fed cafeteria-style diet (CD) coupled with low dose injections of Streptozotocin (STZ)(STZ-CD). We found that STZ-CD treated rats showed classic signs of T2DM and a modest deficit in consolidation of spatial recognition memory. In order to mimic the development of early stage AD, half of the rats were infused with a soluble oligomeric amyloid beta (Aβ), which alone was not sufficient to induce long-lasting memory deficits. Interestingly, the T2DM phenotype exacerbated the memory deficits induced by Aβ infusion by prolonging these deficits. Environmental enrichment during a critical two-week period following infusion of Aβ rescued memory deficits induced by Aβ and/or STZ-CD treatment; however, this was time-limited. Biochemical analyses were conducted mainly in proteins involved in the PI3K-Akt signalling pathway and markers of AD and T2DM in CA1 of the hippocampus. Aβ alone induced few long-lasting changes; T2DM phenotype alone induced some changes that were largely mediated by CD treatment alone; however, the majority of dysfunctional regulation of proteins was observed in rats showing a T2DM phenotype that were infused with Aβ. More importantly, many of these changes are similar to those reported in brains of AD patients or rodent models of the disease; notably key proteins in the PI3K-Akt signaling pathway that mediate functions such as autophagy, inflammation and markers of AD. Dysregulation of these proteins may contribute to the long-lasting memory deficits seen in this model, which may provide evidence of molecular mechanisms induced by T2DM that could promote a dysfunctional neuronal environment favouring the development of early stages of Alzheimer’s disease.

La maladie d'Alzheimer (MA) est une maladie neurodégénérative liée à l’oligomérisation et à la fibrillation du peptide bêta amyloïde, avec Abêta 1-42 étant le plus agrégeant et neurotoxique. La cause exacte de la maladie d'Alzheimer n’est pas encore connue et donc il n'y a pas de traitement efficace contre cette maladie.Une stratégie prometteuse pourrait être l'inhibition de l'oligomérisation de monomères solubles d'Abêta;, en stabilisant la conformation non structurée native du peptide, à travers l’utilisation de composés capables d'empêcher la formation de feuillets bêta. En effet, les peu d'études structurales des espèces oligomériques et des fibrilles ont révélé que l'agrégation implique des structures en feuillet bêta.De nombreuses petites molécules ont été proposées pour leur capacité à inhiber ou moduler l'agrégation de Abêta 1-42 et sa toxicité. Cependant, le processus d'agrégation est très complexe et difficile à contrôler. Des études récentes indiquent que les oligomères solubles transitoires précédant la formation de fibrilles sont les espèces les plus toxiques. Ainsi, le développement d'inhibiteurs ciblant à la fois l’oligomérisation et la fibrillation reste difficile en dépit de son importance thérapeutique. Les peptides sont des alternatives raisonnables aux autres produits pharmaceutiques chimiques. En particulier, l'inhibition de l'agrégation de Abêta; a été ciblée en utilisant des éléments d'auto-reconnaissance (SRE), qui sont des séquences d'acides aminés clés impliqués dans les différentes espèces agrégées. À notre connaissance, l'utilisation de petites "bêta-hairpins" acycliques a été très rarement explorée comme ligands de feuillets-bêta et comme inhibiteurs de l'agrégation.Comme l’agrégation de Abêta est un processus dynamique et complexe, nous avons supposé que les "bêta-hairpins" flexibles pourraient mieux s'adapter dans l'interaction avec les différentes conformations de Abêta 1-42 présents pendant le processus d'agrégation, et en particulier dans les premiers stades de l'oligomérisation. Nous avons conçu des mimes de feuillets bêta acycliques basés sur un squelette semi-rigide de type pipéridine-pyrrolidine comme inducteur flexible de coude bêta, et sur différents SREs de Abêta 1-42. Le choix des SREs a été basée sur les structures d'oligomères et fibrilles.La capacité de tous les composés a été évaluée par spectroscopie de fluorescence à la thioflavine-T pour déterminer l'activité inhibitrice. Les résultats obtenus ont été complétés par microscopie à transmission électronique. Les composés les plus prometteurs ont également été étudiés par électrophorèse capillaire (EC) pour suivre les étapes très précoces du processus d'oligomérisation. Les meilleurs inhibiteurs ont été étudiés afin de déterminer leur capacité à réduire la toxicité de Abêta 1-42 sur des cellules de neuroblastome SH-SY5Y.Nous rapportons également dans cette thèse les études conformationnelles, effectuées par RMN et réalisées pour étudier et confirmer la capacité de composés de se structurer en solution comme des "bêta-hairpins".Enfin, nous avons développé une voie de synthèse pour obtenir de nouvelles chaînes peptidomimétiques composées par des résidus aza-aminoacides. Dans la littérature, seules des séquences peptidiques comportant un seul résidu aza-aminoacide au milieu, sont connues, mais les propriétés de liaison hydrogène d’un 2:1 [aza/alpha]-tripeptide ne sont pas encore, à notre connaissance, étudiées ni exploitées dans la conception d’inhibiteurs des interactions protéine-protéine. Nous présentons dans cette thèse les études conformationelles réalisées par RMN, cristallographie aux rayons X et modélisation moléculaire.On peut conclure que les éléments structurels décrits dans cette thèse fournissent des indications précieuses dans la compréhension du processus d'agrégation du peptide Abêta 1-42 et dans la conception de nouveaux " bêta-hairpins" acycliques ciblant des protéines amyloïdes. / Amyloidosis is the generic word to name a group of diseases that are caused by the misfolding and extracellular accumulation of various proteins. Alzheimer’s disease (AD) is a neurodegenerative disorder linked to oligomerization and fibrillization of amyloid β peptides, with Aβ 1-42 being the most aggregative and neurotoxic one. To date, the exactly cause of the Alzheimer's disease is not still known and so there is no effective treatment of the disease.An attractive strategy for treating AD could be the inhibition of the oligomerization of soluble Aβ monomers, by stabilizing the native unstructured conformation of the peptide, using compounds able to prevent the formation of β-sheets. Indeed, few structural studies of oligomeric species and fibrils revealed that the aggregation involves β-sheet structures.A large number of small molecules have been proposed for their ability to inhibit or modulate Aβ1-42 aggregation and toxicity. However, the aggregation process is highly complex, and extremely difficult to control. Recent studies indicate that soluble transient oligomers preceding fibril formation are highly toxic species. Thus, the development of inhibitors targeting both oligomerization and fibrillization remains challenging despite its therapeutic significance. Peptides are today reasonable alternatives to small molecule pharmaceuticals. In particular, inhibition of Aβ-aggregation has been targeted using self-recognition elements (SREs), which are key amino acid sequences involved in the different aggregated species. To our knowledge, the use of small acyclic β-hairpins has been very rarely explored as β-sheet binders and inhibitors of aggregation.As Aβ-aggregation is a dynamic and complex process, we hypothesized that flexible β-hairpins could adapt themselves in the interaction with the different Aβ1-42 conformations present during the aggregation process, and in particular in the early stages of oligomerization. We designed acyclic β-hairpin mimics based on a piperidine-pyrrolidine semi-rigid scaffold developed recently as a flexible β-turn inducer, and on different SREs of Aβ1-42. The choice of the SREs was based on oligomer and fibril structures.The ability of all compounds to influence the Aβ 1-42 fibrillization process was evaluated by thioflavin-T fluorescence spectroscopy, used as an evaluation tool to define the inhibitory activity. The obtained results were successively supplemented by transmission electron microscopy. The most promising compounds were also studied by Capillary Electrophoresis (CE) using a method we recently proposed to monitor the very early steps of the oligomerization process overtime. The best inhibitors were investigated to determine their ability to reduce the toxicity of aggregated Aβ1-42 to SH-SY5Y neuroblastoma cells.Together with the evaluation of these molecules, we report in this thesis the conformational studies performed by NMR. These structure investigations were performed to investigate and confirm the β-hairpin conformational preference of the compounds in solution.Finally, we performed a practical synthetic pathway to obtain new peptidomimetic chains composed by aza-amino acid residues. In the literature only peptide sequence, with just one aza-amino acid residue in the middle, are known, but the hydrogen-bonding properties of 2:1 [Aza/α]-tripeptides have not yet, to our knowledge, been exploited in the design of the inhibition of protein-protein interactions. We present in this thesis the conformational studies of the 2:1 [Aza/α]-tripeptide sequence by NMR analyses, X-ray crystallography and molecular modelling.In conclusion, the structural elements made in this thesis provide valuable insights in the understanding of the aggregation process of Aβ 1-42 peptide and to explore the design of novel acyclic β-hairpin targeting amyloid-forming proteins.

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Strukturelle Untersuchungen mittels Lösungs-NMR Spektroskopie sind für supramolekulare Maschinen mit Molekulargewichten von mehr als 150 kDa nur beschränkt möglich. Die Festkörper-NMR mit Probenrotation im sogenannten magischen Winkel (MAS) stellt dagegen eine molekulargewichtsunabhängige Methode dar. Im Rahmen dieser Arbeit wurde eine neue Methode entwickelt, die die MAS NMR Spektroskopie an supramolekularen Komplexen in Lösung erlaubt. Proteinlösungen bilden demnach durch MAS und dessen Ultrazentrifugationseffekt homogene Proteinsedimente aus, in denen die rotatorische Diffusion großer Proteinkomplexe überwiegend aufgehoben ist. Auf diese Weise können klassische Festkörper-NMR Methoden angewandt werden, ohne dass Präzipitations- oder Kristallisationsverfahren erforderlich sind. In Kombination mit Proteindeuterierung, Protonendetektion sowie paramagnetischer Relaxationsverstärkung ermöglichte diese neuartige Methode die Zuordnung von Rückgrat-Amidresonanzen des 20S Proteasoms mit einem Molekulargewicht von 1,1 MDa. Weiterhin wurde diese Methode zur Untersuchung des kleinen Hitzeschockproteins alpha-B-Crystallin und dessen Cu(II)-Bindungseigenschaften genutzt. Das Chaperon (600 kDa) spielt eine wesentliche Rolle in der zellulären Proteinhomeostase. Verschiedenste NMR Techniken und andere biophysikalische Methoden zeigen, dass die konservierte alpha-Crystallin-Domäne ein Cu(II)-Ion nahe der Monomer-Monomer Interaktionsfläche mit pikomolarer Affinität bindet. Die Cu(II)-induzierte Freilegung von Substrat-Interaktionsflächen und Veränderungen in der dynamischen Quartärstruktur modulieren so die oligomere Architektur und die Chaperonaktivität von alpha-B-Crystallin. Die hier erstmals beschriebene MAS NMR Spektroskopie von sedimentierten Biomolekülen legt einen wichtigen Grundstein für zukünftige Struktur- und Dynamikuntersuchungen an großen molekularen Maschinen. / Structural investigations of large biomolecules by solution-state NMR are challenging in case the molecular weight of the complex exceeds 150 kDa. Magic-angle-spinning (MAS) solid-state NMR is a powerful tool for the characterization of biomolecular systems irrespective of their molecular weight. In this work, an approach was developed, which enables the investigation of supramolecular modules by MAS NMR. Protein solutions can yield fairly homogeneous sediments due to the ultracentrifugal forces during MAS. Since rotational diffusion is impaired, typical solid-state NMR techniques can thus be applied without the need of precipitation or crystallization. This new approach in combination with protein deuteration, proton-detection and paramagnetic relaxation enhancement enabled the observation and the assignment of backbone amide resonances of a 20S proteasome assembly with a molecular weight of 1.1 MDa. Similarly, the approach was used to characterize the small heat-shock protein alpha-B-crystallin with respect to its Cu(II)-dependent chaperone activity. The chaperone (600 kDa) plays an essential role in cellular protein homeostasis. We show that the conserved alpha-crystallin core domain is the elementary Cu(II)-binding unit specifically coordinating one Cu(II) ion near to the dimer interface with picomolar binding affinity. We suggest that Cu(II)-binding unblocks potential client binding sites and alters quaternary dynamics of both the dimeric building block as well as the higher-order assemblies of alpha-B-crystallin. In summary, MAS NMR employed to biomolecules in solution is a very promising tool to explore structural and dynamic properties of large biological machines with no upper size limit.

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Alzheimers sjukdom är en smygande neurodegenerativ demenssjukdom som främst drabbar äldre och som karakteriseras av uppkomsten av amyloidplack och neurofibriller i hjärnan. De vanligaste symptomen är demens, kognitiva problem, inbillningar och aggressivitet. Alzheimer förekommer i två olika former, presenil och senil alzheimer. Den fullständiga mekanismen bakom alzheimer är ännu okänd men två proteiner, beta-amyloid och tau, anses ligga bakom orsaken till alzheimer. Ett tredje inblandat protein som man funnit via genetisk analys är apolipoprotein E. Idag är alzheimer ett växande problem, detta i takt med att världens befolkning blir allt äldre. En problematik finns idag då den symptomatiska behandling som finns mot alzheimer anses vara otillräcklig, ett botemedel eftersträvas därför. Immunterapi är ett botemedel som man i framtiden hoppas kunna erbjuda, detta i form av ett aktivt eller passivt vaccin verksamt mot beta-amyloid. Forskning för att finna ett sådant pågår därför just nu. AN-1792 (aktivt vaccin), CAD106 (aktivt vaccin), Bapineuzumab (passivt vaccin) och Solanezumab (passivt vaccin) är fyra vaccin som har tagits fram och testats på människor. I de vaccinstudier som gjorts har motgångar stötts på men även framgångar gjorts. AN-1792 är det vaccin som visat sig vara effektivast men med svåra biverkningar medan CAD106 är det vaccin som visat sig vara mindre effektivt men säkrast. Bapineuzumab och Solanezumab visade sig däremot båda två vara overksamma. Då flera av de vaccin som framställts har varit verksamma mot amyloidplack anser forskare att ett framtida vaccin mot alzheimer är möjligt att framställa. / Alzheimer’s disease is an insidious neurodegenerative dementia disease that primarily affects elderly and is characterized by the formation of amyloid plaques and neurofibrillary tangles in the brain. The most common symptoms are dementia, cognitive problems, delusions, and aggressiveness. Alzheimer’s occurs in two forms, presenile and senile Alzheimer’s disease. The complete mechanism behind Alzheimer’s is still unknown but two proteins, beta-amyloid and tau, are considered to be behind the cause of Alzheimer’s. A third protein involved that was found through genetic analysis is apolipoprotein E. Today, Alzheimer’s is a growing problem as the world’s population is getting older. A complex of problems exists as the symptomatic treatment available against Alzheimer’s is considered to be insufficient; a cure is therefore aimed at. Immunotherapy is a cure that hopes can be offered, this in the form of an active or a passive vaccine effective against beta-amyloid. Research to find such a vaccine is therefore under progress right now. AN-1792 (active vaccine), CAD106 (active vaccine), Bapineuzumab (passive vaccine), and Solanezumab (passive vaccine) are four vaccines that have been developed and tested on humans. In the vaccine studies that have been done setbacks have been encountered but also successes have been made. AN-1792 is the vaccine proved to be effective but with severe side effects while CAD106 is the vaccine proved to be less effective but safer. Both Bapineuzumab and Solanezumab showed to be ineffective. Since several of the produced vaccines have been active against amyloid plaques scientists believes that a future vaccine against Alzheimer’s disease is possible to make.