For over a century, there have been suggestions of a link between what is currently called bipolar disorder and cardiovascular mortality. In the contemporary epidemiological literature, this risk has been confirmed and approximates twice that expected based on age and gender. To date, however, this information has come primarily from clinical samples, which carry considerable risk of selection bias. The studies contained in this dissertation sought to assess this relationship using methods less vulnerable to selection bias and to determine the role that course of illness and treatments for illness may play in the development of vascular disease. In a nationally representative sample, we confirmed a link between mood disorders and vascular disease, which was particularly pronounced in women with bipolar disorder. In subsequent studies, a dose-response relationship between the duration of clinically significant hypomanic or manic symptoms and both cardiovascular mortality and endothelial function was seen. While medication exposure did not appear related to mortality or endothelial function, first generation antipsychotics were associated with arterial stiffness, an effect apparently mediated by elevations in blood pressure. In cross-sectional samples, our data suggests that vasculopathy is not present early in the course of bipolar disorder although is much greater than expected later in the course of illness. This dissertation purports that vasculopathy develops over the long-term course of bipolar disorder, is proportional to symptom burden, and is influenced by health behaviors and treatments. These findings may provide opportunities for clinicians and those afflicted to intervene to address this excess risk of vascular morbidity and mortality.

Social advertising is a widely accepted means evoking the sense of responsibility in people and helping to deal realistically with the problems of social risk groups of people (narcotic and alcohol addiction, violence, etc.). Social advertising not only spotlights these problems and suggests ways of solving them, but also promotes help and tolerance for the members of the above mentioned social risk groups. The object of the social advertising on the preventive subject ‘Mania’ is polygraphic press: posters, booklets, pocket calendars and table calendars. Six urgent social problems are dealt with in this work: indifference, narcotic addiction, tobacco addiction, violence, compulsion and alcohol addiction because people unconsciously reject the denial. The moral should be made indirectly, allowing the consumer himself/herself to comprehend the negativity of the problem. Therefore, I use the associatives in my works allowing individuals to conceive the process of creation as the essential peculiarity of the individual’s life and social environment in respect to idealistic culture and society. Associatives give space for interpretations in connecting one’s knowledge with new information. The main hypotheses in the work are the following ones: preventive advertising is expected to have an effective informative influence using associative symbols in respect to action and place; the outlined stylistics of the prospect makes contrast with a sharp preventive subject. ... [to full text]

Representations of mental illness in mainstream media have historically been infantilizing and dangerous. In the last century, dominant media has perpetuated inaccurate and damaging tropes about bipolar disorder in particular, perpetuating misunderstanding and stigma. Despite this fact, art can provide an outlet through which healthy images that promote understanding and sympathy can be dispersed. My project, Polarized, presents a more accurate representation of the disorder and its effects on individuals who struggle with it, as well as their loved ones. Bipolar disorders are a group of mental illnesses that cause dramatic shifts in an individual’s mood, energy, thinking ability, and sexual drive. In popular media, bipolar is represented in a number of different problematic ways ranging from childishness to irrational violence, which provide damaging stereotypes of the bipolar community and ultimately serve to further ostracize the bipolar community. Polarized’s critique of representations of disability in hegemonic discourse is informed by true stories and histories of mental illness. The short’s narrative is fictional, inspired by my own experience as a young woman with Bipolar II and augmented with the research and memoirs of manic-depressive diagnosed clinician Kay Jamison as written in An Unquiet Mind: A Memoir of Moods and Madness.

O Transtorno Bipolar é uma doença crônica e grave que apresenta curso episódico e alto impacto sobre a funcionalidade do paciente. Possui potencial para alto grau de severidade, recorrência e intensidade e estima-se que sua prevalência ao longo da vida seja de 2,4% da população mundial. A fisiopatologia deste transtorno ainda não é bem compreendida e ainda o fármaco de primeira escolha é o lítio, embora tampouco seja claro seu mecanismo de ação. O sistema purinérgico principalmente devido a suas ações sobre neuroproteção, inflamação e ativação microglial se destaca como uma via promissora de novos alvos terapêuticos, especialmente o receptor purinérgico P2X7 (P2X7R). Dessa maneira, o objetivo desta tese é caracterizar o envolvimento do sistema purinérgico na fisiopatologia do transtorno bipolar. De maneira geral, avaliamos metabólitos do sistema purinérgico em soro de pacientes e controles, correlacionando com dados clínicos. Avaliamos a frequência do polimorfismo do P2RX7 1513A>C em pacientes e controles. Realizamos um modelo animal farmacológico de mania e investigamos o envolvimento do P2X7R neste modelo e por último buscamos melhor compreender a ação neuroprotetora do lítio verificando a participação purinérgica. Nossos resultados primeiramente nos mostraram uma diminuição nos níveis de adenosina em pacientes em comparação a controles e uma importante correlação inversa entre os níveis de adenosina e a piora dos sintomas. Demonstramos ainda que pacientes com transtorno bipolar apresentam diminuição na frequência do alelo 1513C e o potencial aumento na frequência do genótipo 1513AA e 1513AA/AC em relação aos controles configurando um pior prognóstico de aumento da forma mais ativa do receptor. Também mostramos que o P2X7R possui um papel importante no estabelecimento do modelo de mania, modulando principalmente a via dopaminérgica que é refletida na mudança comportamental observada pelo modelo e por último, o lítio foi capaz de prevenir a resposta de insulto nas células neuronais (linhagem PC-12) e não foi capaz de prevenir a ativação mediada pelo P2X7R em células microgliais (linhagem N9), indicando uma resposta celular diferenciada. Podemos concluir que de maneira translacional conseguimos demonstrar a participação do sistema purinérgico na fisiopatologia do transtorno bipolar, sugerindo ainda um possível biomarcador tanto para diagnóstico como para progressão da doença, os níveis séricos de adenosina, e ainda um potencial biomarcador genético de predição e diagnóstico da doença, o polimorfismo do P2X7R 1513A>C, assim como contribuímos para o entendimento do mecanismo de ação do lítio e definimos um potencial novo alvo terapêutico para o transtorno, o receptor P2X7. / Bipolar Disorder is a severe and chronic psychiatric disorder that presents an episodic course and high impact on the patient's functionality. It has potential for a high degree of severity, recurrence and intensity. The prevalence throughout life of bipolar disorder is 2.4% of the world population. The pathophysiology of this disorder is still not well understood and the drug of first choice is lithium, although its mechanism of action is not clear. The purinergic system mainly due to its actions on neuroprotection, inflammation and microglial activation stands out as a promising pathway for new therapeutic targets, especially the purinergic receptor P2X7 (P2X7R). Thus, the purpose of this thesis is to characterize the involvement of the purinergic system in the pathophysiology of bipolar disorder. In general, we evaluated purinergic system metabolites in serum from bipolar disorder patients and healthy controls, correlating with clinical data. We evaluated the frequency of P2RX7 1513A>C polymorphism in bipolar disorder patients and in healthy subjects. We performed a pharmacological animal model of mania and investigated the involvement of the P2X7 purinergic receptor in this model and finally we sought to better understand the neuroprotective action of lithium by verifying the purinergic participation. Our results primarily showed a decrease in adenosine levels in patients compared to controls and a significant inverse correlation between adenosine levels and worsening of symptoms. We also demonstrated that patients with bipolar disorder present a decrease in the frequency of the 1513C allele and the potential increase in the frequency of genotype 1513AA and 1513AA/AC in relation to controls, setting a worse prognosis of the most active form of the receptor. We also showed that P2X7R plays an important role in the establishment of the mania model, modulating mainly the dopaminergic pathway that is reflected in the behavioral change observed by the model. Finally, lithium was able to prevent the insult response in neuronal cells (PC-12 lineage) and was not capable of preventing P2X7R-mediated activation in microglial cells (N9 lineage), indicating a differentiated cellular response. We can conclude that in a translational way we could demonstrate the participation of the purinergic system in the pathophysiology of bipolar disorder. We also suggested a possible biomarker for both diagnosis and progression of the disorder, the serum adenosine levels, and a potential genetic marker for prediction and diagnosis, the polymorphism of P2X7R 1513A>C. Lastly we contributed to the understanding of lithium action mechanism and defined a potential new therapeutic target for the disorder, the P2X7 receptor.

Submitted by Automa??o e Estat?stica (sst@bczm.ufrn.br) on 2015-12-14T22:12:12Z No. of bitstreams: 1 DiegoAlexandreDaCunhaFernandes_DISSERT.pdf: 2456718 bytes, checksum: 24278166db119fb91c70503ebcefc8dd (MD5) / Approved for entry into archive by Arlan Eloi Leite Silva (eloihistoriador@yahoo.com.br) on 2015-12-18T21:13:23Z (GMT) No. of bitstreams: 1 DiegoAlexandreDaCunhaFernandes_DISSERT.pdf: 2456718 bytes, checksum: 24278166db119fb91c70503ebcefc8dd (MD5) / Made available in DSpace on 2015-12-18T21:13:23Z (GMT). No. of bitstreams: 1 DiegoAlexandreDaCunhaFernandes_DISSERT.pdf: 2456718 bytes, checksum: 24278166db119fb91c70503ebcefc8dd (MD5) Previous issue date: 2014-09-22 / O transtorno bipolar ? uma psicopatologia cr?nica que atinge de 1 ? 4% da popula??o mundial. Esse transtorno do humor ? caracterizado por altera??es c?clicas do humor, nas quais o indiv?duo alterna entre os estados de depress?o e mania. A mania ? descrita na literatura, como um estado de exacerba??o anormal do humor, em que o sujeito apresenta um comportamento expansivo, euf?rico, por?m com aumento da irritabilidade, intensa agita??o psicomotora e um sentimento de invencibilidade inconsequente, que contribui para a exposi??o ? comportamentos de risco. O tratamento dessa psicopatologia ? complexo e n?o apresenta efic?cia em todos os casos, al?m de possuir muitos efeitos colaterais. Nesse aspecto, o sistema da Nociceptina/Orfanina FQ (N/OFQ) pode ser estudado como um poss?vel alvo terap?utico para o tratamento do transtorno bipolar, devido ao seu papel modulat?rio sobre os sistemas monoamin?rgicos e sua participa??o na modula??o do humor. Este trabalho visa investigar o efeito de ligantes do receptor NOP em um modelo animal de mania induzida por metilfenidato. Para isso foi avaliada a atividade motora espont?nea, em um campo aberto, de camundongos tratados com metilfenidato (10 mg/kg, sc, 15 min). O valproato de s?dio (300 mg/kg, ip, 30 min), f?rmaco utilizado no tratamento cl?nico da mania, foi capaz de prevenir a hiperlocomo??o causada pelo metilfenidato. O tratamento agudo com o antagonista do receptor NOP, UFP-101 (1-10 nmol, icv, 5 min), n?o afetou per se a locomo??o espont?nea dos camundongos, mas foi capaz de atenuar a hiperlocomo??o induzida por metilfenidato. Por sua vez, o tratamento agudo com N/OFQ (0,1 e 1 nmol, icv, 5 min) n?o alterou significativamente a dist?ncia percorrida, mas quando testada na dose de 1 ?mol, a N/OFQ foi capaz de reverter discretamente os efeitos hiperlocomotores promovidos pelo metilfenidato. Em conclus?o, tanto a administra??o de N/OFQ quanto de UFP produzem a??es do tipo antiman?acas. Al?m disso, estes dados sugerem que o sistema da N/OFQ efetua uma modula??o complexa sobre o movimento volunt?rio e, consequentemente, sobre a neurotransmiss?o dopamin?rgica. / Bipolar disorder is a chronic psychopathology that reaches from 1 to 4% of the world population. This mood disorder is characterized by cyclical mood changes, in which an individual alternates between states of depression and mania. Mania is described in the literature as an abnormal state of exacerbation of humor, in which the subject presents an expansive, euphoric behavior, but with increased irritability, psychomotor agitation and a feeling of invincibility, which will contribute to risks exposure. The treatment of this psychopathology is complex and it is not effective in all cases, and it evokes many side effects. In this respect, the system of Nociceptin/Orphanin FQ (N/OFQ) can be studied as a possible therapeutic target for the treatment of bipolar disorder, due to its modulatory role on monoaminergic systems and on mood. This study aims to investigate the effect of NOP receptor ligands in an animal model of mania induced by methylphenidate. To this aim, locomotor activity was assessed in an open field, in mice treated with methylphenidate (10 mg/kg, sc, 15 min). Valproate (300 mg / kg, ip, 30 min), standard treatment of mania, prevented methylphenidate-induced hyperlocomotion. The acute treatment with the antagonist of NOP receptor UFP-101 (1-10 nmol, icv, 5 min) per se did not affect the spontaneous locomotion of mice, but it was able of attenuating hyperlocomotion induced by methylphenidate. The acute treatment with N/OFQ (1 and 0.1 nmol, icv, 5 min) did not alter the distance moved, but when tested at a dose of 1 ?mol, N/OFQ slightly reduced methylphenidate-induced hiperlocomotion. In conclusion, the administration of UFP-101 and N/OFQ produced antimanic-like actions. Furthermore, these data suggest that the system of N/OFQ performs a complex modulation of voluntary movement, and consequently on dopaminergic neurotransmission.

O Transtorno Bipolar é uma doença crônica e grave que apresenta curso episódico e alto impacto sobre a funcionalidade do paciente. Possui potencial para alto grau de severidade, recorrência e intensidade e estima-se que sua prevalência ao longo da vida seja de 2,4% da população mundial. A fisiopatologia deste transtorno ainda não é bem compreendida e ainda o fármaco de primeira escolha é o lítio, embora tampouco seja claro seu mecanismo de ação. O sistema purinérgico principalmente devido a suas ações sobre neuroproteção, inflamação e ativação microglial se destaca como uma via promissora de novos alvos terapêuticos, especialmente o receptor purinérgico P2X7 (P2X7R). Dessa maneira, o objetivo desta tese é caracterizar o envolvimento do sistema purinérgico na fisiopatologia do transtorno bipolar. De maneira geral, avaliamos metabólitos do sistema purinérgico em soro de pacientes e controles, correlacionando com dados clínicos. Avaliamos a frequência do polimorfismo do P2RX7 1513A>C em pacientes e controles. Realizamos um modelo animal farmacológico de mania e investigamos o envolvimento do P2X7R neste modelo e por último buscamos melhor compreender a ação neuroprotetora do lítio verificando a participação purinérgica. Nossos resultados primeiramente nos mostraram uma diminuição nos níveis de adenosina em pacientes em comparação a controles e uma importante correlação inversa entre os níveis de adenosina e a piora dos sintomas. Demonstramos ainda que pacientes com transtorno bipolar apresentam diminuição na frequência do alelo 1513C e o potencial aumento na frequência do genótipo 1513AA e 1513AA/AC em relação aos controles configurando um pior prognóstico de aumento da forma mais ativa do receptor. Também mostramos que o P2X7R possui um papel importante no estabelecimento do modelo de mania, modulando principalmente a via dopaminérgica que é refletida na mudança comportamental observada pelo modelo e por último, o lítio foi capaz de prevenir a resposta de insulto nas células neuronais (linhagem PC-12) e não foi capaz de prevenir a ativação mediada pelo P2X7R em células microgliais (linhagem N9), indicando uma resposta celular diferenciada. Podemos concluir que de maneira translacional conseguimos demonstrar a participação do sistema purinérgico na fisiopatologia do transtorno bipolar, sugerindo ainda um possível biomarcador tanto para diagnóstico como para progressão da doença, os níveis séricos de adenosina, e ainda um potencial biomarcador genético de predição e diagnóstico da doença, o polimorfismo do P2X7R 1513A>C, assim como contribuímos para o entendimento do mecanismo de ação do lítio e definimos um potencial novo alvo terapêutico para o transtorno, o receptor P2X7. / Bipolar Disorder is a severe and chronic psychiatric disorder that presents an episodic course and high impact on the patient's functionality. It has potential for a high degree of severity, recurrence and intensity. The prevalence throughout life of bipolar disorder is 2.4% of the world population. The pathophysiology of this disorder is still not well understood and the drug of first choice is lithium, although its mechanism of action is not clear. The purinergic system mainly due to its actions on neuroprotection, inflammation and microglial activation stands out as a promising pathway for new therapeutic targets, especially the purinergic receptor P2X7 (P2X7R). Thus, the purpose of this thesis is to characterize the involvement of the purinergic system in the pathophysiology of bipolar disorder. In general, we evaluated purinergic system metabolites in serum from bipolar disorder patients and healthy controls, correlating with clinical data. We evaluated the frequency of P2RX7 1513A>C polymorphism in bipolar disorder patients and in healthy subjects. We performed a pharmacological animal model of mania and investigated the involvement of the P2X7 purinergic receptor in this model and finally we sought to better understand the neuroprotective action of lithium by verifying the purinergic participation. Our results primarily showed a decrease in adenosine levels in patients compared to controls and a significant inverse correlation between adenosine levels and worsening of symptoms. We also demonstrated that patients with bipolar disorder present a decrease in the frequency of the 1513C allele and the potential increase in the frequency of genotype 1513AA and 1513AA/AC in relation to controls, setting a worse prognosis of the most active form of the receptor. We also showed that P2X7R plays an important role in the establishment of the mania model, modulating mainly the dopaminergic pathway that is reflected in the behavioral change observed by the model. Finally, lithium was able to prevent the insult response in neuronal cells (PC-12 lineage) and was not capable of preventing P2X7R-mediated activation in microglial cells (N9 lineage), indicating a differentiated cellular response. We can conclude that in a translational way we could demonstrate the participation of the purinergic system in the pathophysiology of bipolar disorder. We also suggested a possible biomarker for both diagnosis and progression of the disorder, the serum adenosine levels, and a potential genetic marker for prediction and diagnosis, the polymorphism of P2X7R 1513A>C. Lastly we contributed to the understanding of lithium action mechanism and defined a potential new therapeutic target for the disorder, the P2X7 receptor.

CoordenaÃÃo de AperfeiÃoamento de Pessoal de NÃvel Superior / O Transtorno Afetivo Bipolar à um transtorno mental severo que acomete cerca de 1,5% da populaÃÃo mundial e se caracteriza pela oscilaÃÃo de humor entre a depressÃo e a mania, interferindo no desempenho do indivÃduo em termos pessoais e profissionais, bem como sendo responsÃvel por alto nÃmero de suicÃdios. Todos esses fatores o caracterizam como um problema de saÃde pÃblica. Seu mecanismo fisiopatolÃgico ainda nÃo à totalmente conhecido e o arsenal terapÃutico atual ainda à escasso, necessitando de contÃnuas pesquisas nesse Ãmbito. Observando a necessidade de maior disponibilidade de modelos animais de mania para maiores pesquisas à que o estudo objetivou investigar um novo modelo animal de mania. O desenho experimental da pesquisa seguiu os critÃrios para determinar um modelo animal que sÃo: a validade de face (onde busca-se mimetizar no animal comportamento caracterÃstico na doenÃa), validade de constructo (a fisiopatologia da doenÃa) e a validade preditiva ( se os medicamentos jà estabelecidos para determinada doenÃa sÃo capazes de reverter e prevenir os efeitos do fÃrmaco que induz a patologia). Logo, o presente trabalho se propÃs a investigar a atividade do Dimesilado de Lisdexanfetamina (LDX), prÃ-fÃrmaco que ao ser metabolizado a d-anfetamina passa a exercer sua atividade psicoestimulante como possÃvel agente em um modelo animal de mania. O tratamento com D-ANF induz hiperlocomoÃÃo e à considerado como um modelo animal de mania bipolar jà estabelecido. Por isso, procurou-se determinar as alteraÃÃes comportamentais e de estresse oxidativo induzidas pela administraÃÃo via oral sub-crÃnica de LDX, bem como a reversÃo e prevenÃÃo deste efeito ao tratar os ratos com lÃtio, medicamento protÃtipo como estabilizante do humor. Um aumento significativo no comportamento locomotor foi induzido por LDX (10 e 30 mg/Kg). Para determinar os efeitos de LÃtio (Li) nas alteraÃÃes induzidas por LDX nos ratos do grupo reversÃo, o protocolo seguiu a administraÃÃo de LDX (10 ou 30 mg / Kg) ou soluÃÃo salina durante 14 dias. Entre os dias 8o e 14o os animais receberam Li (47,5 mg / kg, ip) ou soluÃÃo salina. No protocolo de prevenÃÃo, os ratos foram prÃ-tratados com soluÃÃo salina ou Li antes da administraÃÃo de LDX. Os nÃveis de Glutationa Reduzida (GSH) e de peroxidaÃÃo lipÃdica foram determinados no cÃrtex prÃ-frontal (PFC), hipocampo (HC) e estriado (ST) de ratos. Constatou-se que o LÃtio preveniu a hiperlocomoÃÃo induzida por LDX, nas doses de 10 e 30 mg/kg, mas somente reverteu a hiperlocomoÃÃo quando utilizada a dose de 10 mg/ kg de LDX. AlÃm disso, ambas as doses de LDX diminuÃram o conteÃdo de GSH (em ST e PFC), enquanto que Li foi capaz de reverter e prevenir estas alteraÃÃes, principalmente no PFC. LDX (10 e 30 mg / kg) aumentou a peroxidaÃÃo lipÃdica, que foi revertida e prevenida por Li. Diante dos resultados em termos de hiperlocomoÃÃo e estresse oxidativo demonstrou-se que o LDX conseguiu induzir tais parÃmetros, se mostrando como uma promessa de modelo animal alternativo de mania.

BACKGROUND - Bipolar disorder has been postulated as an explanation for King John's inconsistencies of leadership and vagaries of character. Changes in activity, matching those in mood, are core features of the condition. METHOD - A measure of King John's activity was derived from his travelling itinerary. Change Point Analysis (CPA) was used to detect significant changes in that travelling activity and from them, to identify clinically compliant, high and low, activity time periods. The results were tested against an alternative mathematical model (Bollinger Bands™), three alternative parameters and two comparator itineraries (familial & non-familial). Using primary historical sources and published analyses, bipolar symptoms were identified and their temporal relationship to the ICD-10 compliant CPA periods evaluated. The influence of circumstances was also evaluated using primary sources and a representative sequential sample (1200-1204). RESULTS - CPA identified 83 periods of changed travelling activity. These changes were mathematically independent of the availability of the historical sources that underpin the itinerary. From these, 37 high and 22 low periods complied with current diagnostic guidelines and demonstrated descriptive and statistical similarities to those found in the bipolar literature. Analyses using alternative mathematical modelling and different parameters showed similar changes; analyses of comparator itineraries showed a possible familial trait. Of the 17 bipolar symptoms identified, all were found in CPA periods of appropriate polarity. Of the 23 sequential periods, 10 showed evidence of behaviour that was difficult to attribute to circumstances. CONCLUSIONS & OUTCOMES - The pattern of changes in King John's activity are highly suggestive of bipolar disorder with primary historical sources describing synchronous bipolar behaviour. This may alter our understanding both of King John and of Magna Carta. Change Point Analysis merits greater consideration when analysing time based data, as does the use of activity as an objective marker of human behaviour.

O Transtorno Bipolar é uma doença crônica e grave que apresenta curso episódico e alto impacto sobre a funcionalidade do paciente. Possui potencial para alto grau de severidade, recorrência e intensidade e estima-se que sua prevalência ao longo da vida seja de 2,4% da população mundial. A fisiopatologia deste transtorno ainda não é bem compreendida e ainda o fármaco de primeira escolha é o lítio, embora tampouco seja claro seu mecanismo de ação. O sistema purinérgico principalmente devido a suas ações sobre neuroproteção, inflamação e ativação microglial se destaca como uma via promissora de novos alvos terapêuticos, especialmente o receptor purinérgico P2X7 (P2X7R). Dessa maneira, o objetivo desta tese é caracterizar o envolvimento do sistema purinérgico na fisiopatologia do transtorno bipolar. De maneira geral, avaliamos metabólitos do sistema purinérgico em soro de pacientes e controles, correlacionando com dados clínicos. Avaliamos a frequência do polimorfismo do P2RX7 1513A>C em pacientes e controles. Realizamos um modelo animal farmacológico de mania e investigamos o envolvimento do P2X7R neste modelo e por último buscamos melhor compreender a ação neuroprotetora do lítio verificando a participação purinérgica. Nossos resultados primeiramente nos mostraram uma diminuição nos níveis de adenosina em pacientes em comparação a controles e uma importante correlação inversa entre os níveis de adenosina e a piora dos sintomas. Demonstramos ainda que pacientes com transtorno bipolar apresentam diminuição na frequência do alelo 1513C e o potencial aumento na frequência do genótipo 1513AA e 1513AA/AC em relação aos controles configurando um pior prognóstico de aumento da forma mais ativa do receptor. Também mostramos que o P2X7R possui um papel importante no estabelecimento do modelo de mania, modulando principalmente a via dopaminérgica que é refletida na mudança comportamental observada pelo modelo e por último, o lítio foi capaz de prevenir a resposta de insulto nas células neuronais (linhagem PC-12) e não foi capaz de prevenir a ativação mediada pelo P2X7R em células microgliais (linhagem N9), indicando uma resposta celular diferenciada. Podemos concluir que de maneira translacional conseguimos demonstrar a participação do sistema purinérgico na fisiopatologia do transtorno bipolar, sugerindo ainda um possível biomarcador tanto para diagnóstico como para progressão da doença, os níveis séricos de adenosina, e ainda um potencial biomarcador genético de predição e diagnóstico da doença, o polimorfismo do P2X7R 1513A>C, assim como contribuímos para o entendimento do mecanismo de ação do lítio e definimos um potencial novo alvo terapêutico para o transtorno, o receptor P2X7. / Bipolar Disorder is a severe and chronic psychiatric disorder that presents an episodic course and high impact on the patient's functionality. It has potential for a high degree of severity, recurrence and intensity. The prevalence throughout life of bipolar disorder is 2.4% of the world population. The pathophysiology of this disorder is still not well understood and the drug of first choice is lithium, although its mechanism of action is not clear. The purinergic system mainly due to its actions on neuroprotection, inflammation and microglial activation stands out as a promising pathway for new therapeutic targets, especially the purinergic receptor P2X7 (P2X7R). Thus, the purpose of this thesis is to characterize the involvement of the purinergic system in the pathophysiology of bipolar disorder. In general, we evaluated purinergic system metabolites in serum from bipolar disorder patients and healthy controls, correlating with clinical data. We evaluated the frequency of P2RX7 1513A>C polymorphism in bipolar disorder patients and in healthy subjects. We performed a pharmacological animal model of mania and investigated the involvement of the P2X7 purinergic receptor in this model and finally we sought to better understand the neuroprotective action of lithium by verifying the purinergic participation. Our results primarily showed a decrease in adenosine levels in patients compared to controls and a significant inverse correlation between adenosine levels and worsening of symptoms. We also demonstrated that patients with bipolar disorder present a decrease in the frequency of the 1513C allele and the potential increase in the frequency of genotype 1513AA and 1513AA/AC in relation to controls, setting a worse prognosis of the most active form of the receptor. We also showed that P2X7R plays an important role in the establishment of the mania model, modulating mainly the dopaminergic pathway that is reflected in the behavioral change observed by the model. Finally, lithium was able to prevent the insult response in neuronal cells (PC-12 lineage) and was not capable of preventing P2X7R-mediated activation in microglial cells (N9 lineage), indicating a differentiated cellular response. We can conclude that in a translational way we could demonstrate the participation of the purinergic system in the pathophysiology of bipolar disorder. We also suggested a possible biomarker for both diagnosis and progression of the disorder, the serum adenosine levels, and a potential genetic marker for prediction and diagnosis, the polymorphism of P2X7R 1513A>C. Lastly we contributed to the understanding of lithium action mechanism and defined a potential new therapeutic target for the disorder, the P2X7 receptor.

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