Muitas das interações que temos com o ambiente envolvem situações dinâmicas. Raramente estas situações são realizadas de maneira isolada. Em ações interceptativas, por exemplo, o sistema nervoso precisa estimar quando um alvo irá atingir uma determinada posição e constantemente ajustar os movimentos para diferentes contextos. Apesar de estudos psicofísicos terem investigado possíveis variáveis ópticas e modulações do contexto envolvidas na integração visuomotora, pouca atenção foi direcionada para compreender os mecanismos cerebrais da integração de informação visual de movimento e ações motoras em cenários dinâmicos. O objetivo geral desta tese foi investigar estes mecanismos e entender como o contexto modula a atividade cerebral em ações interceptativas em adultos jovens saudáveis. No primeiro experimento, foram investigadas quais áreas estão associadas com a integração entre informação visual de movimento e ação motora sincronizatória. Foi utilizado desenho relacionado à eventos em ressonância magnética funcional avaliando a atividade cerebral em tarefa de timing coincidente. Foi identificada uma rede fronto-parietal bilateral dorsal e ativação bilateral do braço ascendente do sulco temporal inferior, região funcionalmente definida como hV5+, e giro angular. No segundo experimento, foi testada a influência causal da área hV5+ e córtex pré-motor dorsal no viés comportamental que tentativa prévia exerce sobre a tentativa atual usando estimulação magnética transcraniana. Os resultados deste experimento sugerem que o efeito da tentativa prévia depende fortemente de um mecanismo de memória de curto prazo implícito no córtex pré-motor dorsal e moderadamente da área hV5+. No terceiro experimento, o objetivo foi verificar o efeito da repetição e expectativa de repetição da velocidade do estímulo nas áreas associadas com ações interceptativas. Para isso, os participantes interceptaram pares de alvos móveis com velocidade igual ou diferente em experimento relacionado à eventos em ressonância magnética funcional. A expectativa sobre a repetição da velocidade do estímulo foi manipulada pela probabilidade de repetição da velocidade do alvo em diferentes blocos. Os resultados comportamentais indicaram que a velocidade do primeiro estímulo enviesou o erro temporal dos participantes para responder ao segundo estímulo e que a manipulação da expectativa dos participantes não resultou em diferença no erro temporal. Não houve modulação da amplitude do sinal BOLD pela repetição do estímulo ou pela manipulação da expectativa sobre a repetição de velocidade. No quarto experimento, foram investigados os mecanismos cerebrais que permitem que a expectativa influencie o comportamento em uma tarefa de timing coincidente. Para isso, a expectativa sobre a velocidade do alvo foi manipulada a cada tentativa por meio de dicas em um experimento relacionado à eventos em ressonância magnética funcional. Os resultados deste experimento mostraram que a expectativa sobre a velocidade do alvo aumenta o sinal BOLD para expectativa válida em hV5+ e córtex pré-motor dorsal. Em geral, os resultados desta tese mostram que a integração visuomotora em ações interceptativas está associada com atividade em uma rede fronto-parietal dorsal e da área hV5+. Destas áreas, foi verificado que o córtex pré-motor dorsal e área hV5+ tem papel de armazenar informação da tentativa prévia que enviesa o comportamento na tentativa atual. Por fim, foi mostrado que a expectativa sobre a velocidade do alvo modula o sinal BOLD em áreas iniciais do processamento sensorial e de planejamento motor. Estes resultados avançam o conhecimento sobre os mecanismos neurais associados à integração visuomotora em ações interceptativas e mostram como o contexto em que a tarefa é realizada modula essa integração / Many of our interactions with the environment happen in dynamic situations. These situations are rarely experienced in isolation. In interceptive actions, for example, the nervous system needs to estimate when a target will arrive at a certain position and constantly adjust movements for different contexts. Although psychophysical studies have investigated the putative optical variables and contextual modulations in visuomotor integration, less attention has been devoted to understand brain mechanisms underlying the integration of visual motion information and motor actions in dynamic scenarios. The main goal of the present thesis was to investigate the brain mechanisms involved in visuomotor integration of interceptive actions in healthy young adults. In the first experiment, it was investigated which brain areas are associated with integration of visual motion information and timed motor action in an event-related functional magnetic resonance imaging experiment. Results showed greater BOLD signal in a bilateral dorsal fronto-parietal network, as well as hV5+ and angular gyrus. In the second experiment, it was tested the causal influence of area hV5+ and dorsal premotor cortex on the behavioral bias that previous trial exerts on the current trial using transcranial magnetic stimulation. The results of this experiment provide causal evidence that the previous trial effect is mediated to a large extent by an implicit shortterm memory mechanism in the dorsal premotor cortex, and to a lesser extent by hV5 +, in a visuomotor integration task with moving objects. In the third experiment, the goal was to verify the effect of repetition and expectation about repetition of speed in brain areas associated with visuomotor integration in interceptive actions. To that end, participants intercepted pairs of moving targets with either same or different speed in an event-related functional magnetic resonance experiment. Expectation about speed repetition of target speed was manipulated through the probability of speed repetition in different blocks. Behavioral results indicate that speed from the first stimulus biased participants\' temporal error for the second stimulus. However, manipulation of participants\' expectation did not affect temporal error. In addition, BOLD signal amplitude was modulated by neither stimulus speed repetition nor expectation. In the forth experiment, brain mechanisms that allow expectation to influence behavior in a coincident timing task were investigated. Participant\'s expectation about target speed was manipulated on a trial-by-trial basis by means of cues in an event-related functional magnetic resonance experiment. The results of this experiment showed that expectation about target speed increases BOLD signal for valid expectations in hV5+ and dorsal premotor cortex. Overall, the results in this thesis show that visuomotor integration in interceptive actions is associated with activity in a dorsal fronto-parietal network and hV5+. In addition, it was verified that dorsal premotor cortex and hV5+ have a role in storing information from previous trial that bias behavior on the current trial. Lastly, it was shown that expectation about upcoming target speed modulates BOLD signal in early stage visual motion processing as well as motor planning areas. These results advance knowledge about the brain mechanisms associated with visuomotor integration in interceptive actions and show how context modulates this integration process

Introdução: A osteoartrite de joelhos (KOA) apresenta alta prevalência, principalmente em mulheres. Com o envelhecimento da população esta prevalência irá aumentar. Os tratamentos conservadores apresentam limitada eficácia em expressivo número de pacientes no curso do tratamento . A cirurgia de protetização apresenta altos custos, possibilidade de complicações pós-operatórias graves e ainda que a correção anatômica seja perfeita, em torno de 20% dos pacientes persistem com dor crônica pós-operatória. Portanto, é preciso avançar no conhecimento dos mecanismos fisiopatológicos e estudar novas abordagens terapêuticas para agregar às existentes, visando melhor manejo da dor e para restabelecer a função de maneira mais efetiva. Estas questões motivaram três questões centrais que origiram os três estudos que compõem esta tese. Estudo I: No primeiro estudo avaliamos os mecanismos pelos quais há perpetuação da dor na KOA. Para responder a esta questão buscou respostas aos seguintes objetivos: I) Comparar se a função da via da dor inibitório descendente está associada com o estado de inibição no sistema corticospinal, indexado pelo potencial evocado motor (MEP) e o período de silêncio cortical (CSP) em pacientes com KOA e controles saudáveis. II) Determinar se há correlação entre as medidas de inibição intracortical (CSP, MEP) com alterações na escala de dor numérica (NPS 0-10) na KOA durante a tarefa de modulação condicionada de dor (CPM-task) considerando o efeito da capacidade funcional auto-relatada avaliada pelo Western Ontário and McMaster Universities Index (WOMAC) e uso de analgésicos. Métodos: Estudo transversal, foram incluídas 21 pacientes femininas com KOA e 10 controles saudáveis com idade entre 19 a 75 anos. Os parâmetros de excitabilidade do córtex motor (MEP e CSP) foram avaliados utilizando a estimulação magnética trasncraniana (EMT). Avaliação de dor e a incapacidade pelo WOMAC e a NPS (0-10) durante a CPM-task. Resultados: A média ajustada (DP) do CSP observada em pacientes com OA foi 23,43% menor do que em indivíduos saudáveis [54,54 (16,10) vs. 70,94 (22,87)], respectivamente (P = 0,01). A função do sistema modulador descendente de dor avaliado pela alteração do NPS (0-10) durante o CPM-task foi negativamente correlacionada com o parâmetro de excitabilidade cortical indexado pelo CSP (P = 0,001). O CSP foi negativamente correlacionado com a dor e incapacidade avaliada pelo índice WOMAC. Conclusão: Foi observado um sistema inibitório descendente de dor enfraquecido, corroborando com os achados em outras patologias de dor crônica. Estudo II O segundo estudo buscou determinar se na KOA, uma sessão de IMS (eletroestimulação intramuscular) ativa comparada com sham promove um efeito nos parâmetros de excitabilidade do córtex motor [MEP, inibição intracortical curta - SICI, facilitação intracortical (ICF) e CSP] e nas medidas de dor [limiar de dor a pressão (PPT); escala visual analógica de dor (VAS) e mudança na escala de dor numérica (NPS0-10) durante a CPM-task]. Esse estudo também se propôs a determinar se o fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) sérico medeia o efeito desta estimulação no sistema cortico-espinhal, tal como avaliado pelo MEP e pelo PPT. Métodos: Foram incluídas 26 mulheres com KOA, com idade entre 50 a 75 anos. Elas foram divididas randomicamente para receber uma sessão de 30 minutos de IMS ativa (n = 13) ou IMS sham (n = 13) por meio de eletroestimulação com frequência de 2 Hz. As agulhas foram inseridas paravertebrais em nível da saída das raízes lombares de L1 a S2 e nos músculos cuja inervação corresponde a essas raízes e que sustentam a articulação do joelho (vasto medial, reto anterior, vasto lateral, tibial anterior e inserção da pata anserina). Os desfechos foram as medidas de dor (VAS, PPT, NPS durante CPM-task) e parâmetros de excitabilidade (MEP, CSP, SICI, ICF) realizados antes e imediatamente após a intervenção. Resultados: a IMS ativa comparado com sham diminuiu o MEP em 31,61% [intervalo de confiança (IC) 95%, 2,34-60,98]. Para os resultados secundários, IMS reduziu o ICF e aumentou o CSP. A IMS melhorou a dor relatada no VAS, o PPT e a pontuação do NPS (0-10) durante a CPM-task. O BDNF foi negativamente correlacionado com o PPT (r = 20,56). Conclusão: Obtivemos resultados demonstrando melhora da dor e reforço do sistema cortico-espinhal inibitório comparado ao tratamento sham com IMS. Estudo III O terceiro estudo buscou: 1) Avaliar se a utilização da ETCC (estimulação transcraniana de corrente contínua) combinada a IMS pode promover um resultado melhor de modulação da via cortico-espinhal de dor através da potenciação dos efeitos dos dois tratamentos; comparado a cada um deles isoladamente e ao tratamento sham. 2) Avaliar a capacidade da ETCC em reforçar o sistema inibitório descendente de dor e modular a excitabilidade neuronal através da VAS, PPT e NPS durante CPM-task. Além disso, avaliamos se o BDNF sérico poderia prever o efeito da terapia no final do tratamento. Métodos: 60 mulheres de 50 a 75 anos. Randomizadas em um de quatro grupos: ETCC+IMS, ETCC+IMS sham, ETCC sham+IMS, ETCC sham+IMS sham. Receberam 5 sessões de tratamento: ETCC anodal, lado contrário ao joelho acometido, 2mA, 30 min. IMS: estimulação com freqüência de 2Hz, 30 min; agulhas colocadas a 2cm de L1 á S2, nos músculos vasto medial, vasto lateral, reto anterior, tibial anterior e na inserção da pata anserina. Resultados: O a-tDCS + a-IMS mostrou os melhores resultados com diferença significativa na dor (VAS) [média (DP) relacionadas ao tratamento (pós e pré): 0.46 (0.04) vs. 6.32 (1.97); 95%CI -5.42 (-8.24 to -4.36), p=.003] e funcionalidade. Esse resultado iniciou na primeira sessão e manteve-se ao longo do estudo. A-tDCS+a-IMS foi o único capaz de modificar o sistema inibitório descendente de dor. Conclusão: Obtivemos melhora da dor e capacidade funcional com IMS, ETCC e ETCC+IMS. Mas somente o grupo de tratamento ETCC+IMS demonstrou capacidade de modificação do sistema inibitório descendente de dor. / Background: Knee osteoarthritis (KOA) has a high prevalence, especially in women. With the aging of the population this prevalence will increase. Conservative treatments have limited efficacy in expressive number of patients in the course of the treatment. The total knee replacement surgery presents high costs, possibility of serious postoperative complications and although the anatomical correction is perfect, around 20% persist with chronic postoperative pain. Therefore, it’s necessary to advance in the knowledge of pathophysiological mechanisms and to study new therapeutic approaches to add to the existing ones, aiming to better manage pain and to restore function more effectively. These questions motivated three central questions that originated the three studies that compose this thesis. Study I In the first study we evaluated the mechanisms by which there is perpetuation of pain in knee osteoarthritis and to answer this question sought to answer the following objectives: I) To compare if the function of the descending inhibitory pain pathway is associated with the state of inhibition in the corticospinal system, indexed by the motor evoked potential (MEP) and the cortical silent period (CSP) in patients with KOA and healthy controls. II) To determine if there is a correlation between the intracortical inhibition measures (CSP, MEP) with changes in the numerical pain scale (NPS 0-10) in the KOA during the task of conditioned pain modulation (CPM-task) considering the effect of the self-reported function evaluated by the Western Ontario and McMaster Universities Index (WOMAC) and the use of analgesics. Methods: A cross-sectional study included 21 female patients with KOA and 10 healthy controls aged 19-75 years old. Motor cortex excitability parameters (MEP and CSP) were assessed using transcranial magnetic stimulation (TMS). Pain assessment and disability by WOMAC and NPS (0-10) during the CPM-task. Results: The adjusted mean (SD) of CSP observed in patients with OA was 23.43% lower than in healthy subjects [54,54 (16,10) vs 70.94 (22.87)], respectively (P = 0.01). The function of the descending pain modulatory system evaluated by the NPS (0-10) change during the CPM-task was negatively correlated with the cortical excitability parameter indexed by CSP (P = 0.001). CSP was negatively correlated with pain and disability assessed by the WOMAC index. Conclusion: It was observed a descending pain inhibitory system weakened, corroborating the findings of other chronic pain conditions. Study II The second study sought to determine if one active IMS session compared to sham promoted an effect on motor cortex excitability (MEP, short intracortical inhibition - SICI, intracortical facilitation (ICF) and CSP and in the pain measures [pressure pain threshold (PPT); Visual analogue pain scale (VAS) and numerical pain scale change (NPS0-10) during the CPM-task]. This study also aimed to determine whether serum brain-derived neurotrophic factor (BDNF) mediates the effect of this stimulation on the cortico-spinal system, as assessed by MEP and PPT. Methods: Twenty-six women with KOA, aged 50-75 years old, were included. They were randomly divided to receive a 30-minute session of active IMS (n = 13) or IMS sham (n = 13) by electrostimulation with a frequency of 2 Hz. The needles were inserted paravertebral at the level of the lumbar roots exit from L1 to S2 and in the muscles whose innervation corresponds to these roots and which support the knee joint (vastus medialis, rectus anterior, vastus lateral, tibialis anterior and insertion of the anserine paw). The outcomes were pain measures (VAS, PPT, NPS during CPM-task) and excitability parameters (MEP, CSP, SICI, ICF) performed before and immediately after the intervention. Results: the active IMS compared with sham decreased the MEP by 31.61% [confidence interval (CI) 95%, 2.34-60.98]. For the secondary outcomes, IMS reduced ICF and increased CSP. IMS improved pain reported in VAS, PPT, and NPS score (0-10) during the CPM-task. BDNF was negatively correlated with PPT (r = 20.56). Conclusion: We obtained results demonstrating improvement of pain and enhancement of the inhibitory corticospinal system compared to sham treatment with IMS. Study III The third study aimed to: 1) Evaluate if the use of the combined tDCS (transcranial direct current stimulation) to IMS can promote a better result of modulation of the corticospinal pain pathway through the potentiation of the effects of the two treatments; compared to each of them alone, and with the sham treatment. 2) To evaluate the ability of the tDCS to strengthen the descending inhibitory pain system and to modulate neuronal excitability through VAS, PPT and NPS during CPM-task. In addition, we evaluated whether serum BDNF could predict the effect of therapy at the end of treatment. Methods: 60 women aged 50 to 75 years old. Randomized in one of four groups: tDCS + IMS, tDCS + IMS sham, tDCS sham + IMS, tDCS sham + IMS sham. They received 5 sessions of treatment: anodal tDCS, opposite side to affected knee, 2mA, 30 min. IMS: stimulation with frequency of 2Hz, 30 min; needles placed at 2 cm from L1 to S2, in the vastus medialis, vastus lateralis, rectus anterior, tibialis anterior and insertion of the anserine paw. Results: a-tDCS + a-IMS showed the best results with significant difference in pain (VAS) [mean (SD) related to treatment (post and pre): 0.46 (0.04) vs. 6.32 (1.97); 95% CI -5.42 (-8.24 to -4.36), p = .003] and functionality. This result started in the first session and was maintained throughout the study. A-tDCS + a-IMS was the only one able to modify the descending inhibitory pain system. Conclusion: We achieved improved pain and functional capacity with IMS, tDCS and tDCS + IMS. But only the tDCS + IMS treatment group demonstrated ability to modify the descending inhibitory pain system.

Dystonia is a neurological syndrome characterized by the involuntary contraction of opposing muscles, causing twisting movements or abnormal postures (modified by Fahn, 1987). Writer's cramp is the most common form of task-specific focal dystonia. In the first study, patients with writer's cramp were evaluated for differences in cortical activation during movements likely to induce cramps (complex movements) and movements which rarely lead to dystonia (simple movements). Although complex patient movements during fMRI were never associated with dystonic cramps, they exhibited abnormally decreased cortical activity. This was not observed in simple movements and was unrelated to the character of handwriting or the presence/absence of visual feedback. Our results support the theory of dualistic sensorimotor system behavior in writer's cramp. As the somatosensory system is believed to be affected in focal dystonia, we focused on modulation of the primary somatosensory cortex (SI) induced by repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) in the second study, in order to improve writer's cramp. In conclusion, 1 Hz rTMS of the SI cortex can improve manifestations of writer's cramp while increasing cortical activity in both hemispheres. Handwriting as well as subjective assessment improved in most...

A dor crônica musculoesquelética é um importante problema de saúde pública, pois, além de ter alta prevalência, suas consequências são nefastas à condição física, psicológica e comportamental, levando ao afastamento do trabalho e aposentadoria precoce. Considerando que quadros de dor crônica são relacionados a alterações biológicas em importantes sistemas endógenos, a busca de biomarcadores sistêmicos interrelacionados com este processo podeser útil para o entendimento dos possíveis efeitos terapêuticos e adversos de técnicas de neuromodulacão, tanto centrais quanto periféricas. Baseado nisto, o objetivo principal deste estudo foi avaliar o efeito dos tratamentos com estimulação magnética transcraniana repetitiva (rTMS) e eletroestimulação intramuscular (DIMST) na intensidade da dor e em parâmetros bioquímicos e neurofisiológicos em pacientes com dor crônica musculoesquelética,e, secundariamente, buscar possíveis biomarcadores em quadros de dor crônica musculoesquelética. Este estudo foi dividido em dois experimentos. No experimento 1, comparou-se o efeito das técnicas de neuromodulação periférica (DIMST) e central (rTMS) sobre os parâmetros de excitabilidade cortical e níveis séricos de BDNF, S100β, citocinas e parâmetros de estresse oxidativo em pacientes com SDM. Foram recrutadas 46 mulheres, com idade entre 19 e 75 anos e diagnóstico de síndrome dolorosa miofascial (SDM). Trata-se de um ensaio clínico randomizado, cego, em paralelo, controlado com placebo-sham. As pacientes foram randomizadas em 4 grupos: (1) rTMS+DIMST, (2) rTMS +sham-DIMST, (3) sham-rTMS+DIMST e (4) sham-rTMS + sham-DIMST. No experimento 2, avaliou-se parâmetros neurofisiológicos de excitabilidade cortical e níveis séricos de BDNF como marcadores de dor crônica musculoesquelética. Foram recrutadas 72 mulheres, com idade entre 19 e 75 anos e diagnóstico de osteoartrite (OA) e SDM. Os parâmetros mensurados foram: dor pela escala análogo-visual (EAV), limiar de dor por algometria (PPT) e excitabilidade cortical pelo TMS. No experimento 1, as pacientes mostrarem-se iguais entre os grupos no basal. Houve uma redução na dor mensurada pela EAV nos grupos 1, 2 e 3 em relação ao grupo 4. O parâmetro de excitabilidade, potencial evocado motor (MEP), apresentou um aumento de amplitude ao final da intervenção 2. Não foram observadas mudanças nos parâmetros bioquímicos analisados durante e ao final das intervenções, seja entre as intervenções e dentro das intervenções. No experimento 2, observou-se que o PPT apresenta uma correlação positiva com inibição intracortical (ICI) e negativa com a facilitação intracortical (ICF). As pacientes com SDM apresentam o período silente (CSP) mais longo que pacientes com OA. O BDNF e estradiol apresentam relação positiva com PPT; no entanto, quando foi avaliada a interação destes fatores, o efeito sobre o PPT foi em direção oposta. Em resumo, os tratamentos ativos, central e/ou periférico, mostraram-se eficazes no alívio da dor, porém, dentre os parâmetros bioquímicos analisados, não se observouum biomarcador responsivo a estas técnicas. Sugere-se uma relação entre dor crônica musculoesquelética e alterações na excitabilidade cortical do córtex motor. Além disto, é importante ressaltar que estes tratamentos não alteraram nenhum dos parâmetros de avaliação de dano celular, como, por exemplo, o aumento de proteína glial (S100β), sugerindo que são técnicas seguras no que se refere aos parâmetros avaliados nesta tese. Posteriores estudos são necessários buscando novos biomarcadores que permitam um melhor diagnóstico, prognóstico e avaliação da resposta ao tratamento com técnicas de neuromodulação na dor crônica musculoesquelética. / Chronic musculoskeletal pain is a major public health problem with high prevalence, because, besides its high prevalences, its consequences are harmful to the physical, psychological and behavioral condition, leading to absence from work and early retirement. Taking into account that chronic pain processes are related to biological changes in endogenous systems, searching systemic biomarkers interconnected with this process can be useful to understand the potential therapeutic and adverse effects of the neuromodulation techniques, both central and peripheral. Based on that, the aim of this study was to evaluate the effect of treatment with repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) and intramuscular electrical stimulation (DIMST) on pain intensity, biochemical and neurophysiological parameters in chronic musculoskeletal pain patients. Secondly, the aim was to find possible biomarkers in chronic musculoskeletal pain conditions. This study was divided into two protocols. Protocol 1, it was compared the effect of central (rTMS) and peripheral (DIMST) neuromodulation techniques on pain intensity, cortical excitability parameters and serum levels of BDNF, S100β, cytokines and oxidative stress parameters in patients with myofascial pain syndrome (MPS.) Fourty women, aged between 19 and 75 years, MPS diagnosis were recruited. This is a randomized, blind, parallel, placebo - sham clinical trial. The patients were randomized into four groups: (1) rTMS + DIMST, (2) rTMS + sham-DIMST, (3) sham-rTMS + DIMST, and (4) sham-rTMS + sham-DIMST. Protocol 2, we assessed the neurophysiological parameters of cortical excitability and BDNF serum levels as markers of chronic musculoskeletal pain. Seventy-two women, aged between 19 and 75 years diagnosed with osteoarthritis (OA) and MPS were recruited. The measured parameters were: pain intensity by visual analogue scale (VAS), pain pressure threshold (PPT) and cortical excitability by TMS. In protocol 1, the patients presented similarities in the baseline between the four groups. The patients presented a reduction in painintensity measured by VAS in the groups 1, 2 and 3 in relation to group 4. After rTMS intervention, there was an increase in the MEP amplitude. There were no changes in biochemical parameters analyzed during and after the interventions. In protocol 2, it was observed that PPT has a positive correlation with intracortical inhibition (ICI) and negative correlation with intracortical facilitation (ICF). Patients with MPS exhibit longer silent period (CSP) than OA patients. BDNF and estradiol serum levels presented a positive correlation with PPT; however, when their interaction was assessed, the effect on the PPT was in the opposite direction. In summary, the active, central and/ or peripheral treatments were effective in relieving the pain; however, among the biochemical parameters analyzed, there was no biomarker responsive to these techniques. It is suggested a relationship between chronic musculoskeletal pain and changes in cortical excitability of the motor cortex. Furthermore, it is important to note that these treatments did not alter any of the parameters of cellular damage assessment, such as the increase of glial protein (S100β), suggesting that they are safe as to the parameters evaluated in these techniques. Further studies are needed to find new biomarkers that allow better diagnosis, prognosis and assessment of treatment response with neuromodulation techniques in chronic musculoskeletal pain.

A dor crônica musculoesquelética é um importante problema de saúde pública, pois, além de ter alta prevalência, suas consequências são nefastas à condição física, psicológica e comportamental, levando ao afastamento do trabalho e aposentadoria precoce. Considerando que quadros de dor crônica são relacionados a alterações biológicas em importantes sistemas endógenos, a busca de biomarcadores sistêmicos interrelacionados com este processo podeser útil para o entendimento dos possíveis efeitos terapêuticos e adversos de técnicas de neuromodulacão, tanto centrais quanto periféricas. Baseado nisto, o objetivo principal deste estudo foi avaliar o efeito dos tratamentos com estimulação magnética transcraniana repetitiva (rTMS) e eletroestimulação intramuscular (DIMST) na intensidade da dor e em parâmetros bioquímicos e neurofisiológicos em pacientes com dor crônica musculoesquelética,e, secundariamente, buscar possíveis biomarcadores em quadros de dor crônica musculoesquelética. Este estudo foi dividido em dois experimentos. No experimento 1, comparou-se o efeito das técnicas de neuromodulação periférica (DIMST) e central (rTMS) sobre os parâmetros de excitabilidade cortical e níveis séricos de BDNF, S100β, citocinas e parâmetros de estresse oxidativo em pacientes com SDM. Foram recrutadas 46 mulheres, com idade entre 19 e 75 anos e diagnóstico de síndrome dolorosa miofascial (SDM). Trata-se de um ensaio clínico randomizado, cego, em paralelo, controlado com placebo-sham. As pacientes foram randomizadas em 4 grupos: (1) rTMS+DIMST, (2) rTMS +sham-DIMST, (3) sham-rTMS+DIMST e (4) sham-rTMS + sham-DIMST. No experimento 2, avaliou-se parâmetros neurofisiológicos de excitabilidade cortical e níveis séricos de BDNF como marcadores de dor crônica musculoesquelética. Foram recrutadas 72 mulheres, com idade entre 19 e 75 anos e diagnóstico de osteoartrite (OA) e SDM. Os parâmetros mensurados foram: dor pela escala análogo-visual (EAV), limiar de dor por algometria (PPT) e excitabilidade cortical pelo TMS. No experimento 1, as pacientes mostrarem-se iguais entre os grupos no basal. Houve uma redução na dor mensurada pela EAV nos grupos 1, 2 e 3 em relação ao grupo 4. O parâmetro de excitabilidade, potencial evocado motor (MEP), apresentou um aumento de amplitude ao final da intervenção 2. Não foram observadas mudanças nos parâmetros bioquímicos analisados durante e ao final das intervenções, seja entre as intervenções e dentro das intervenções. No experimento 2, observou-se que o PPT apresenta uma correlação positiva com inibição intracortical (ICI) e negativa com a facilitação intracortical (ICF). As pacientes com SDM apresentam o período silente (CSP) mais longo que pacientes com OA. O BDNF e estradiol apresentam relação positiva com PPT; no entanto, quando foi avaliada a interação destes fatores, o efeito sobre o PPT foi em direção oposta. Em resumo, os tratamentos ativos, central e/ou periférico, mostraram-se eficazes no alívio da dor, porém, dentre os parâmetros bioquímicos analisados, não se observouum biomarcador responsivo a estas técnicas. Sugere-se uma relação entre dor crônica musculoesquelética e alterações na excitabilidade cortical do córtex motor. Além disto, é importante ressaltar que estes tratamentos não alteraram nenhum dos parâmetros de avaliação de dano celular, como, por exemplo, o aumento de proteína glial (S100β), sugerindo que são técnicas seguras no que se refere aos parâmetros avaliados nesta tese. Posteriores estudos são necessários buscando novos biomarcadores que permitam um melhor diagnóstico, prognóstico e avaliação da resposta ao tratamento com técnicas de neuromodulação na dor crônica musculoesquelética. / Chronic musculoskeletal pain is a major public health problem with high prevalence, because, besides its high prevalences, its consequences are harmful to the physical, psychological and behavioral condition, leading to absence from work and early retirement. Taking into account that chronic pain processes are related to biological changes in endogenous systems, searching systemic biomarkers interconnected with this process can be useful to understand the potential therapeutic and adverse effects of the neuromodulation techniques, both central and peripheral. Based on that, the aim of this study was to evaluate the effect of treatment with repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) and intramuscular electrical stimulation (DIMST) on pain intensity, biochemical and neurophysiological parameters in chronic musculoskeletal pain patients. Secondly, the aim was to find possible biomarkers in chronic musculoskeletal pain conditions. This study was divided into two protocols. Protocol 1, it was compared the effect of central (rTMS) and peripheral (DIMST) neuromodulation techniques on pain intensity, cortical excitability parameters and serum levels of BDNF, S100β, cytokines and oxidative stress parameters in patients with myofascial pain syndrome (MPS.) Fourty women, aged between 19 and 75 years, MPS diagnosis were recruited. This is a randomized, blind, parallel, placebo - sham clinical trial. The patients were randomized into four groups: (1) rTMS + DIMST, (2) rTMS + sham-DIMST, (3) sham-rTMS + DIMST, and (4) sham-rTMS + sham-DIMST. Protocol 2, we assessed the neurophysiological parameters of cortical excitability and BDNF serum levels as markers of chronic musculoskeletal pain. Seventy-two women, aged between 19 and 75 years diagnosed with osteoarthritis (OA) and MPS were recruited. The measured parameters were: pain intensity by visual analogue scale (VAS), pain pressure threshold (PPT) and cortical excitability by TMS. In protocol 1, the patients presented similarities in the baseline between the four groups. The patients presented a reduction in painintensity measured by VAS in the groups 1, 2 and 3 in relation to group 4. After rTMS intervention, there was an increase in the MEP amplitude. There were no changes in biochemical parameters analyzed during and after the interventions. In protocol 2, it was observed that PPT has a positive correlation with intracortical inhibition (ICI) and negative correlation with intracortical facilitation (ICF). Patients with MPS exhibit longer silent period (CSP) than OA patients. BDNF and estradiol serum levels presented a positive correlation with PPT; however, when their interaction was assessed, the effect on the PPT was in the opposite direction. In summary, the active, central and/ or peripheral treatments were effective in relieving the pain; however, among the biochemical parameters analyzed, there was no biomarker responsive to these techniques. It is suggested a relationship between chronic musculoskeletal pain and changes in cortical excitability of the motor cortex. Furthermore, it is important to note that these treatments did not alter any of the parameters of cellular damage assessment, such as the increase of glial protein (S100β), suggesting that they are safe as to the parameters evaluated in these techniques. Further studies are needed to find new biomarkers that allow better diagnosis, prognosis and assessment of treatment response with neuromodulation techniques in chronic musculoskeletal pain.

INTRODUÇÃO: dependência de cocaína é um problema grave de saúde no Brasil e no mundo. Até hoje não existe um tratamento específico eficaz para este sindrome. A Estimulação Magnética Transcraniana de repetição(EMTr) é um método capaz de neuromodular o cérebro. MÉTODOS: Em um estudo randomizado duplo cego 25 pacientes dependentes de cocaína com diagnóstico feito pelo DSM IV-TR foram tratados em condição de EMTr de alta freqüência ativa (1250 pulsos/dia) ou EMTr placebo.O tratamento consiste em 1 mês de aplicação de EMTr (ativa ou placebo) seguido de dois meses em acompanhamento ambulatorial semanal em um grupo de prevenção de recaídas.Amostras de urina são colhidas semanalmente e enviadas ao laboratório da Faculdade de Ciências Farmacêuticas da USP aonde é realizada a dosagem de benzoilecgonina na urina. RESULTADOS: Até o presente momento 25 pacientes foram tratados e a análise dos dados sugere melhora da fissura medida pela Minnesota Cocaine Craving Scale e redução do consumo medido pelas dosagens de benzoilecgonina na urina. CONCLUSÃO : A EMTr ajuda a reduzir fissura e consumo de coaína em pacientes dependentes / Cocaine addiction is a serious worldwide health issue. Theres no specific treatment for the syndrome. Repeated Transcranial Magnetic Stimulation(rTMS) is a technique capable of neuromodulate brain functioning. In a Controlled double-blind randomized study 42 cocaine addicted patients diagnosed with DSM IV- TR will be treated with rTMS(1250 pulses/day) or with sham TMS for one month. After the month of TMS patients will have for 2 months weekly session in a relapse prevention group. Urine samples are collected weekly. Until now 25 patients were treated and data analysis shows reduction on cocaine craving and consumption. RTMS helps reduce craving and cocaine consumption in cocaine addicted patients

Neuronavigation and transcranial magnetic stimulation (TMS) are valuable tools in clinical and research environment. Neuronavigation provides visual guidance of a given instrument during procedures of neurological interventions, relative to anatomic images. In turn, TMS allows the non-invasive study of cortical brain function and to treat several neurological disorders. Despite the well-accepted importance of both techniques, high-cost of neuronavigation systems and limited spatial accuracy of TMS in targeting brain structures, limit their applications. Therefore, the aim of this thesis was to i) develop an open-source, free neuronavigation software, ii) study a possible combination of neuronavigation and 3D printing for surgical planning, and iii) construct a multi-channel TMS coil with electronic control of electric field (E-field) orientation. In the first part, we developed and characterized a neuronavigation software compatible with multiple spatial tracking devices, the InVesalius Navigator. The created co-registration algorithm enabled tracking position and orientation of instruments with an intuitive graphical interface. Measured accuracy was similar to that of commercial systems. In the second part, we created 3D printed models from patients with neurological disorders and assessed the errors of localizing anatomical landmarks during neuronavigation. Localization errors were below 3 mm, considered acceptable for clinical applications. Finally, in the last part, we combined a set of two thin, overlapping coils to allow electronic control of the E-field orientation and investigated how the motor evoked responses depend on the stimulus orientation. The developed coil enabled the stimulation of the motor cortex with high angular resolution. Motor responses showed the highest amplitude and lowest latency with E-field approximately perpendicular to the central sulcus. In summary, this thesis provides new methods to improve spatial accuracy of techniques to brain interventions. / A neuronavegação e a estimulação magnética transcraniana (EMT ou TMS, do termo em inglês transcranial magnetic stimulation) têm sido apresentadas como ferramentas valiosas em aplicações clínicas e de pesquisa. A neuronavegação possibilita a localização de instrumentos em relação a imagens anatômicas durante procedimentos de intervenção neurológica. Por sua vez, a EMT permite o estudo não invasivo da função cerebral e o tratamento de doenças neurológicas. Apesar da importância de ambas as técnicas, o alto custo dos sistemas de neuronavegação e a reduzida precisão espacial da EMT em ativar estruturas cerebrais limitam suas aplicações. Sendo assim, o objetivo desta tese foi: i) desenvolver um software de neuronavegação gratuito e de código aberto, ii) estudar a combinação entre neuronavegação e impressão 3D para planejamento cirúrgico, e iii) construir uma bobina de EMT multicanal com controle eletrônico da orientação do campo elétrico (CE). Na primeira parte, desenvolvemos e caracterizamos um software de neuronavegação compatível com vários rastreadores espaciais, o InVesalius Navigator. O algoritmo criado possibilitou o rastreamento de instrumentos por uma interface gráfica intuitiva. A precisão medida foi semelhante à de sistemas comerciais. Na segunda parte, imprimimos modelos 3D de pacientes com patologias neurológicas e avaliamos os erros de localização de marcos anatômicos durante a neuronavegação. Os erros de localização foram inferiores a 3 mm, considerados aceitáveis para aplicações clínicas. Por fim, na última parte, combinamos duas bobinas sobrepostas para controlar eletronicamente a orientação do CE, e investigamos como as respostas motoras evocadas dependem da orientação da corrente. A bobina desenvolvida possibilitou estimular o córtex motor com alta resolução angular. As respostas motoras apresentaram maior amplitude e menor latência para orientação do CE aproximadamente perpendicular ao sulco central. Em suma, esta tese fornece novos métodos para melhorar a precisão espacial de técnicas de intervenção com o cérebro.

INTRODUÇÃO: O envelhecimento está associado, muitas vezes, a um declínio cognitivo frequentemente negligenciado, especialmente quando em formas brandas e/ou iniciais, com importante repercussão na vida das pessoas. Tais declínios podem regredir para a normalidade, estabilizar ou mesmo evoluir para quadro demenciais. O comprometimento cognitivo leve (CCL) é uma síndrome clínica de associada a um risco aumentado de demência, podendo ter várias etiologias e patologias. Até o momento, não existe ainda uma abordagem terapêutica, deixando uma lacuna no arsenal terapêutico tanto do especialista quanto do clínico geral. A estimulação magnética transcraniana é uma técnica não invasiva e promissora. Tem potencial para melhorar a memória e a cognição de idosos ativando redes neurais. OBJETIVOS: Este trabalho visa verificar os efeitos da estimulação magnética transcraniana repetitiva (EMTr) de alta frequência primeiramente sobre a memória e, secundariamente, sobre a cognição global de idosos com CCL. MÉTODOS: Trata-se de um estudo duplo cego, randomizado sham-controlado. Foram estimulados 32 idosos com idades entre 60-74 anos, totalmente independentes para as atividades instrumentais de vida diária (AIVDs), com queixas subjetivas de memória e evidência de algum prejuízo na avaliação neuropsicológica, caracterizando CCL. Os participantes foram divididos em dois grupos: (I) EMTr ativa (n=15) e (II) EMTr sham (n=17). O grupo ativo recebeu 10 sessões de EMTr a 10Hz (110% do limiar motor e 2.000 pulsos por sessão) sobre o córtex pré-frontal dorso lateral esquerdo.Foi utilizada uma bobina inativa (sham) para o grupo placebo. As baterias neuropsicológicas foram realizadas nos três tempos: antes (T0), logo após (T1) e um mês após (T2) a EMTr. RESULTADOS: Dos 109 pacientes triados, 36 foram elegíveis para o estudo. Houve 4 desistências, e 32 finalizaram o estudo. Os dados demográficos foram homogêneos. Os escores dos testes foram ajustados para a idade e escolaridade. O ponto de corte do Escore Isquêmico de Hachinski foi <=4. A medida de desfecho primário foi o teste ecológico Rivermead Behavioural Memory (RBMT) devido a sua alta capacidade de predizer problemas de memória diárias. As variáveis contínuas foaram avaliadas pelo teste t de Student. Análise de variância para medidas repetidas (ANOVA) foi utilizada para comparar as medidas de variáveis quantitativas ao longo dos instantes de medição. Houve interação (efeito de grupo) a favor do grupo ativo nas variáveis Rivermead Behavioural Memory Test (p=0,042) e teste de Stroop (retângulos) (p=0,044) em T0-T1; dígitos ordem direta (p=0,041) e trilhas B em T1-T2 (p=0,032). Houve interação no teste de memória lógica tardia em T0-T1 e T0-T2 (p=0,044 e 0,005, respectivamente) a favor do grupo sham; porém, o desfecho foi igual em T2 em ambos os grupos. Não houve interação no IQCODE e na escala de Bayer de funcionalidade. Os resultados mostram melhora significativa, a um nível de 5% de significância, na memória do dia a dia, da atenção e de função executiva dos idosos que se submeteram à EMTr de alta frequência, sugerindo seu potencial terapêutico no CCL. Trial registration: clinicaltrials.gov Identifier: NCT01292382. / BACKGROUND: Aging maybe associated with a cognitive decline often overlooked, especially in milder forms, with significant impact on people\'s lives. Such declines may regress to normal, or even stabilize, or progress to dementia. Mild cognitive impairment (MCI) is a clinical syndrome associated with an increased risk of dementia and may have different etiologies and pathologies. To date, there is still not a therapeutic approach, leaving a gap in the therapeutic armamentarium of both expert as the general practitioner. Transcranial magnetic stimulation is a promising and noninvasive technique with potential to improve memory and cognition in elderly by activating neural networks. OBJECTIVES: This study aims to assess the effects of high frequency repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) primarily on memory and secondarily on global cognition in elderly people with MCI. METHODS: Double blind, randomized sham-controlled trial. Were stimulated 32 eldrely aged 60-74 years, totally independent for instrumental activities of daily living (IADL) with subjective memory complaints and evidence of some impairment in neuropsychological assessment, characterizing MCI. Subjects were divided into two groups: (I) active rTMS (n=15) and (II) rTMS sham (n=17). The active group received 10 sessions of 10 Hz rTMS (110% of motor threshold and 2000 pulses per session) over left dorsolateral prefrontal cortex. We used a inactive coil (sham) for the placebo group. The neuropsychological assessment were conducted in three stages: before (T0), immediately after (T1) and one month after (T2) rTMS. RESULTS: Of 109 patients screened, 36 were eligible for the study. There were 4 dropouts, and 32 completed the study. Demographic data were homogeneous. The test scores were adjusted for age and education. All subjects presented a cut-off score <=4 for the Hachinski Ischaemic Score. Continuous variables were evaluated by Student t test. Repeated measures of anayses of variance (ANOVA) were used to compare measures of quantitative variables along time. The primary outcome measure was a positive response on the ecological tool Rivermead Behavioural Memory Test (RBMT) because of its capacity to predict everyday memory problems. There was interaction (group effect) in favor of the active group over the variables RBMT (p=0.042) and Stroop test (colored rectangles) (p=0.044) at T0-T1; digit span direct order (p=0.041) and trail making B, T1-T2 (p=0.032). There was interaction in late logic memory test at T0-T1 and T0-T2 (p=0.044 and 0.005, respectively) for the sham group, but the outcome was the same in both groups at T2. There were no significant interaction at IQCODE and Bayer ADL Scale. The results present significant improvement, at a 5% level of significance, in everyday memory, attention and executive function of the elderly who underwent to high-frequency rTMS, suggesting its therapeutic potential in MCI. Trial registration: clinicaltrials.gov Identifier: NCT01292382.

Introdução e objetivos: A dor central pós-acidente vascular cerebral (DCAVC) é causada pela lesão vascular de estruturas somatossensitivas encefálicas e comumente refratária aos tratamentos farmacológicos disponíveis atualmente. A estimulação magnética transcraniana repetitiva (EMTr) do córtex pré-frontal dorsolateral (CPFDL) pode alterar o limiar da dor térmica de indivíduos saudáveis e exercer efeito analgésico na dor aguda pós-operatória e em doentes com síndrome fibromiálgica. No entanto, seu efeito na dor neuropática e na DCAVC, em particular, ainda não foi avaliado. O objetivo do presente estudo, delineado de modo prospectivo, duplamente encoberto e controlado com placebo foi o de se avaliar o efeito analgésico da EMTr do CPFDL em doentes com DCAVC. Casuística e métodos: 21 doentes foram incluídos aleatoriamente em dois grupos, os do grupo ativo (EMTr-A) e os do grupo placebo (EMTr-S) e tratados, respectivamente, com dez sessões diárias de EMTr verdadeira (EMTr-A) ou sham (EMTr-S) do CFPDL esquerdo (10 Hz, 1250 pulsos/dia). A Escala Visual Analógica (EVA), o Questionário de Dor Neuropática e o Questionário de Dor McGill foram utilizados para avaliar-se a DCAVC. A depressão, a ansiedade e a qualidade de vida foram avaliadas, respectivamente, com a Escala de Hamilton para Depressão, Escala de Hamilton para Ansiedade e o Short Form Health Survey com 36 itens. As avaliações foram realizadas antes do início do estudo, durante a fase de estimulação e uma, duas e quatro semanas após a aplicação da última sessão de EMTr-A ou EMTr-S. O desfecho principal foi a alteração da intensidade da dor medida no último dia de estimulação em relação à intensidade do seu valor basal de acordo com a EVA. Foi programada uma análise interina dos resultados ao término da avaliação da metade dos doentes programados de acordo com o protocolo de tratamento. Resultados: Os escores médios basais da EVA foram 6,86 (+/- 1,79) e 6,8 (+/- 2,20) para os doentes dos grupos EMTr-A e EMTr-S, respectivamente; a variação média da EVA após o décimo dia de estimulação foi de - 0,07 (+/- 0,24) para os doentes do grupo EMTr-A e 0,1 (+/- 0,7) para o os do grupo EMTr-S. O tamanho do efeito do tratamento foi 0,02 (d de Cohen= 0,04). O estudo foi encerrado devido à significativa falta de eficácia da EMTr-A. Conclusão: A EMTr do CPFDL esquerdo não proporcionou efeito analgésico em doentes com DCAVC / Introduction and objectives: Central post-stroke pain (CPSP) is caused by an encephalic vascular lesion of the somatosensory pathways and is refractory to current pharmacological treatments. Repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) of the dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC) can change thermal pain threshold and cause analgesia in healthy subjects and also in acute post operatory pain as well as in fibromyalgia patients. However, its effect on neuropathic pain and particularly in CPSP patients has not been assessed yet. The aim of this prospective, double blind, shamcontrolled study was to evaluate the analgesic effect of left DLPFC rTMS in CPSP patients. Patients and methods: 21 patients were randomly included in two groups: the active (A-rTMS) group and the placebo (S-rTMS) group and were treated, respectively, with 10 daily sessions of real rTMS (A-rTMS) or sham (S-rTMS) of the left DLPFC (10 Hz, 1250 pulses/day). Visual Analogue Scale (VAS), Neuropathic Pain Questionnaire and McGill Pain Questionnaire were used to evaluate the CPSP. The depression, the anxiety and the quality of life were evaluated, respectively, with the Hamilton Scale for Depression, Hamilton Scale for anxiety and the Short Form Health Survey with 36 items. Outcomes were assessed at the baseline, during the stimulation phase and at one, two and four weeks after the last session of ArTMS or S-rTMS. The main outcome was pain intensity change measured with the VAS at the last session of A-rTMS or S-rTMS, compared to the baseline. Interim analysis was scheduled when the first half of the patients have completed the study. Results: The average baseline scores of VAS were 6.86 (+/- 1.79) and 6.8 (+/- 2.20), respectively, for the groups A-rTMS and S-rTMS. The average variation of VAS after the 10th stimulation session was - 0.07 (+/- 0.24) for A-rTMS and 0.1 (+/- 0.7) to the S-rTMS group and the effect size of A-EMTr was 0.02 (Cohen\'s d= 0.04). The study was discontinued due to the significant lack of efficacy of the A-rTMS. Conclusion: Repetitive transcranial magnetic stimulation of the left DLPFC did not provide an analgesic effect in CPSP patients

Introdução: Ativação exacerbada de processos excitatórios mediados por NMDA e excesso de inibição mediada por GABA são descritos, respectivamente, nas fases agudas e subagudas após o traumatismo cranioencefálico (TCE). No entanto, existem poucos estudos a respeito do funcionamento desses circuitos na fase crônica do TCE. Objetivo: Avaliar a excitabilidade cortical (EC) de pacientes em fase crônica que sofreram TCE, especificamente diagnosticados com lesão axonial difusa (LAD). Métodos: Todos os 31 pacientes adultos foram avaliados após 1 ano, pelo menos, do TCE moderado ou grave. Inicialmente, os pacientes foram submetidos à avaliação de funções executivas - atenção, memória, fluência verbal e velocidade de processamento de informação - por meio de bateria neuropsicológica. Em seguida, a avaliação da EC foi realizada utilizando-se uma bobina circular para aplicar pulsos simples e pareados de estimulação magnética transcraniana na região cortical representativa do abdutor curto do polegar (pollicis brevis) na área M1 de ambos hemisférios. Os parâmetros de EC medidos foram: Limiar Motor de Repouso (LMR), Potenciais Evocados Motores (PEM), Inibição Intracortical de Intervalo Curto (IICIC) e Facilitação Intracortical (FIC). Todos os dados foram comparados aos dados normativos de EC já descritos na literatura e também aos de um grupo controle de pessoas saudáveis. Resultados: Não houve diferença significativa entre os hemisférios direto e esquerdo. Desta forma, os dados foram analisados de forma agrupada (\"pooled data\"). Os valores de LMR e FIC dos pacientes com LAD estavam dentro dos valores de normalidade. No entanto, os valores de PEMs a 120% do LMR, a 140% do LMR e IICIC estavam aumentados (respectivamente p=0,013; p=0,012; p < 0,001): PEM-120% LAD 524,95 [365,42 ; 616,66] versus Controles 303,50 [241,49 ; 399,19]; PEM-140% LAD 1150,00 [960,56 ; 1700,00] vs Controles 670,5 [575,43 ; 1122,78] e IICIC LAD 1,09 [0,82 ; 1,35] vs Controles 0,34 [0,28 ; 0,51]; pp02-Rel LAD 0,85 [0,64 ; 1,36] vs Controles 0,28 [0,20 ; 0,37]; pp04-Rel LAD 1,03 [0,88 ; 1,34] vs Controles 0,38 [0,29 ; 0,62] - sugerindo um possível desarranjo no sistema inibitório (p < 0.001). Os achados neuropsicológicos mostraram alterações na memória, atenção e velocidade de processamento de informação, mas possuíam correlação fraca com os dados de EC. Conclusão: Como os processos inibitórios envolvem circuitos mediados por GABA, além de outros, existe a possível inferência de que a própria fisiopatologia do LAD (rompimento de axônios) possa depletar GABA contribuindo com a desinibição do sistema neural na fase crônica do LAD / Background: Overactivation of NMDA-mediated excitatory processes and excess of GABA-mediated inhibition are described after a brain injury on the acute and subacute phases, respectively. Nevertheless, there are few studies regarding the circuitry on the chronic phase of brain injury. Objective: To evaluate the cortical excitability (CE) on the chronic phase of Traumatic Brain Injury (TBI) victims, specifically diagnosed with Diffuse Axonal Injury (DAI). Method: All 31 adult patients were evaluated after one year, at least, from the moderate and severe TBI. First, all patients underwent a broad neuropsychological assessment to evaluate executive functions - attention, memory, verbal fluency and information processing speed. Then, subsequently, the CE assessment was performed with a circular coil applying single-pulse and paired-pulse transcranial magnetic stimulation over the cortical representation of the abductor pollicis brevis muscle on M1 of both hemispheres. The CE parameters measured were: Resting Motor Threshold (RMT), Motor-Evoked Potentials (MEP), Short Interval Intracortical Inhibition (SIICI), and Intracortical Facilitation (ICF). All data were compared to normative data previously described on literature and to a control group that consisted of healthy subjects. Results: No significant difference between Left and Right hemispheres were found on these DAI patients. Therefore, parameters were analyzed as pooled data. Values of RMT and ICF from DAI patients were found within the normality. However, MEPs and SIICI values were higher on DAI patients (respectively p=0,013; p=0,012; p < 0,001): MEP-120% DAI 524,95 [365,42 ; 616,66] versus Control 303,50 [241,49 ; 399,19]; MEP-140% DAI 1150,00 [960,56 ; 1700,00] vs Control 670,5 [575,43 ; 1122,78] and SIICI DAI 1,09 [0,82 ; 1,35] vs Control 0,34 [0,28 ; 0,51]; pp02-Rel DAI 0,85 [0,64 ; 1,36] vs Control 0,28 [0,20 ; 0,37]; pp04-Rel DAI 1,03 [0,88 ; 1,34] vs Control 0,38 [0,29 ; 0,62] - suggesting a disarranged inhibitory system (p < 0.001). The neuropsychological findings had weak correlation with CE data. Conclusion: As inhibition processes also involve GABA-mediated circuitry, it is likely to infer that DAI pathophysiology itself (disruption of axons) may deplete GABA contributing to a disinhibition of the neural system on the chronic phase of DAI