Plusieurs modèles pharmacocinétiques-pharmacodynamiques moléculaires ont été proposés au cours des dernières décennies afin de représenter et de prédire les effets d'un médicament dans les chimiothérapies anticancéreuses. La plupart de ces modèles ont été développés au niveau de la population de cellules, puisque des effets mesurables peuvent y être observés beaucoup plus facilement que dans les cellules individuelles.Cependant, les véritables cibles moléculaires des médicaments se trouvent au niveau de la cellule isolée. Les médicaments utilisés soit perturbent l'intégrité du génome en provoquant des ruptures de brins de l'ADN et par conséquent initialisent la mort cellulaire programmée (apoptose), soit bloquent la prolifération cellulaire, par inhibition des protéines (cdks) qui permettent aux cellules de procéder d'une phase du cycle cellulaire à la suivante en passant par des points de contrôle (principalement en $G_1/S$ et $G_2/M$). Les dommages à l'ADN causés par les médicaments cytotoxiques ou la $\gamma$-irradiation activent, entre autres, les voies de signalisation contrôlées par la protéine p53 qui forcent directement ou indirectement la cellule à choisir entre la survie et la mort.Cette thèse vise à explorer en détail les voies intracellulaires impliquant la protéine p53, ``le gardien du génome", qui sont initiées par des lésions de l'ADN, et donc de fournir un rationnel aux cancérologues pour prédire et optimiser les effets des médicaments anticancéreux en clinique. Elle décrit l'activation et la régulation de la protéine p53 dans les cellules individuelles après leur exposition à des agents causant des dommages à l'ADN. On montre que les comportements dynamiques qui ont été observés dans les cellules individuelles peuvent être reconstruits et prédits par fragmentation des événements cellulaires survenant après lésion de l'ADN, soit dans le noyau, soit dans le cytoplasme. Ceci est mis en œuvre par la description du réseau des protéines à l'aide d'équations différentielles ordinaires (EDO) et partielles (EDP) impliquant plusieurs agents dont les protéines ATM, p53, Mdm2 et Wip1, dans le noyau aussi bien que dans le cytoplasme, et entre les deux compartiments. Un rôle positif de Mdm2 dans la synthèse de p53, qui a été récemment observé, est exploré et un nouveau mécanisme provoquant les oscillations de p53 est proposé. On pourra noter en particulier que le nouveau modèle rend compte d'observations expérimentales qui n'ont pas pu être entièrement expliquées par les modèles précédents, par exemple, l'excitabilité de p53.En utilisant des méthodes mathématiques, on observe de près la façon dont un stimulus (par exemple, une $\gamma$-irradiation ou des médicaments utilisés en chimiothérapie) est converti en un comportement dynamique spécifiques (spatio-temporel) de p53, en particulier que ces dynamiques spécifiques de p53, comme messager de l'information cellulaire, peuvent moduler le cycle de division cellulaire, par exemple provoquant l'arrêt du cycle ou l'apoptose. Des modèles mathématiques EDO et EDP de réaction-diffusion sont utilisés pour examiner comment le comportement (spatio-temporel) de p53 émerge, et nous discutons des conséquences de ce comportement sur les réseaux moléculaires, avec des applications possibles dans le traitement du cancer.Les interactions protéine-protéine sont considérées comme des réactions enzymatiques. On présente quelques résultats mathématiques pour les réactions enzymatiques, en particulier on étudie le comportement en temps grand du système de réaction-diffusion pour la réaction enzymatique réversible à l'aide d'une approche entropique. À notre connaissance, c'est la première fois qu'une telle étude est publiée sur ce sujet. / Various molecular pharmacokinetic–pharmacodynamic models have been proposed in the last decades to represent and predict drug effects in anticancer therapies. Most of these models are cell population based models since clearly measurable effects of drugs can be seen on populations of (healthy and tumour) cells much more easily than in individual cells.The actual targets of drugs are, however, cells themselves. The drugs in use either disrupt genome integrity by causing DNA strand breaks and consequently initiate programmed cell death or block cell proliferation mainly by inhibiting proteins (cdks) that enable cells to proceed from one cell cycle phase to another. DNA damage caused by cytotoxic drugs or $\gamma$-irradiation activates, among others, the p53 protein-modulated signalling pathways that directly or indirectly force the cell to make a decision between survival and death.The thesis aims to explore closely intracellular pathways involving p53, ``the guardian of the genome", initiated by DNA damage and thus to provide oncologists with a rationale to predict and optimise the effects of anticancer drugs in the clinic. It describes p53 activation and regulation in single cells following their exposure to DNA damaging agents. We show that dynamical patterns that have been observed in individual cells can be reconstructed and predicted by compartmentalisation of cellular events occurring either in the nucleus or in the cytoplasm, and by describing protein interactions, using both ordinary and partial differential equations, among several key antagonists including ATM, p53, Mdm2 and Wip1, in each compartment and in between them. Recently observed positive role of Mdm2 in the synthesis of p53 is explored and a novel mechanism triggering oscillations is proposed. For example, new model can explain experimental observations that previous (not only our) models could not, e.g., excitability of p53.Using mathematical methods we look closely on how a stimulus (e.g., $\gamma$-radiation or drugs used in chemotherapy) is converted to a specific (spatio-temporal) pattern of p53 whereas such specific p53 dynamics as a transmitter of cellular information can modulate cellular outcomes, e.g., cell cycle arrest or apoptosis. Mathematical ODE and reaction-diffusion PDE models are thus used to see how the (spatio-temporal) behaviour of p53 is shaped and what possible applications in cancer treatment this behaviour might have. Protein-protein interactions are considered as enzyme reactions. We present some mathematical results for enzyme reactions, among them the large-time behaviour of the reaction-diffusion system for the reversible enzyme reaction treated by an entropy approach. To our best knowledge this is published for the first time.

Dans cette thèse, nous étudions plusieurs structures neuronales à différentes échelles allant des synapses aux réseaux neuronaux. Notre objectif est de développer et analyser des modèles mathématiques, afin de déterminer comment les propriétés des synapses au niveau moléculaire façonnent leur activité, et se propagent au niveau du réseau. Ce changement d’échelle peut être formulé et analysé à l’aide de plusieurs outils tels que les équations aux dérivées partielles, les processus stochastiques ou les simulations numériques. Dans la première partie, nous calculons le temps moyen pour qu’une particule brownienne arrive à une petite ouverture définie comme le cylindre faisant la jonction entre deux sphères tangentes. La méthode repose sur une transformation conforme de Möbius appliquée à l’équation de Laplace. Nous estimons également, lorsque la particule se trouve dans un voisinage de l’ouverture, la probabilité d’atteindre l’ouverture avant de quitter le voisinage. De nouveau, cette probabilité est exprimée à l’aide d’une équation de Laplace, avec des conditions aux limites mixtes. En utilisant ces résultats, nous développons un modèle et des simulations stochastiques pour étudier la libération vésiculaire au niveau des synapses, en tenant compte de leur géométrie particulière. Nous étudions ensuite le rôle de plusieurs paramètres tels que le positionnement des canaux calciques, le nombre d’ions entrant après un potentiel d’action, ou encore l’organisation de la zone active. Dans la deuxième partie, nous développons un modèle pour le terminal pré- synaptique, formulé dans un premier temps comme un problème de réaction-diffusion dans un microdomaine confiné, où des particules browniennes doivent se lier à de petits sites cibles. Nous développons ensuite deux modèle simplifiés. Le premier modèle couple un système d’équations d’action de masse à un ensemble d’équations de Markov, et permet d’obtenir des résultats analytiques. Dans un deuxième temps, nous developpons un modèle stochastique basé sur des équations de taux poissonniens, qui dérive de la théorie du premier temps de passage et de l’analyse précédente. Ce modèle permet de réaliser des simulations stochastiques rapides, qui donnent les mêmes résultats que les simulations browniennes naïves et interminables. Dans la dernière partie, nous présentons un modèle d’oscillations dans un réseau de neurones, dans le contexte du rythme respiratoire. Nous developpons un modèle basé sur les lois d’action de masse représentant la dynamique synaptique d’un neurone, et montrons comment l’activité synaptique au niveau des neurones conduit à l’émergence d’oscillations au niveau du réseau. Nous comparons notre modèle à plusieurs études expérimentales, et confirmons que le rythme respiratoire chez la souris au repos est contrôlé par l’excitation récurrente des neurones découlant de leur activité spontanée au sein du réseau. / In the present PhD thesis, we study neuronal structures at different scales, from synapses to neural networks. Our goal is to develop mathematical models and their analysis, in order to determine how the properties of synapses at the molecular level shape their activity and propagate to the network level. This change of scale can be formulated and analyzed using several tools such as partial differential equations, stochastic processes and numerical simulations. In the first part, we compute the mean time for a Brownian particle to arrive at a narrow opening defined as the small cylinder joining two tangent spheres. The method relies on Möbius conformal transformation applied to the Laplace equation. We also estimate, when the particle starts inside a boundary layer near the hole, the splitting probability to reach the hole before leaving the boundary layer, which is also expressed using a mixed boundary-value Laplace equation. Using these results, we develop model equations and their corresponding stochastic simulations to study vesicular release at neuronal synapses, taking into account their specific geometry. We then investigate the role of several parameters such as channel positioning, the number of entering ions, or the organization of the active zone. In the second part, we build a model for the pre-synaptic terminal, formulated in an initial stage as a reaction-diffusion problem in a confined microdomain, where Brownian particles have to bind to small target sites. We coarse-grain this model into two reduced ones. The first model couples a system of mass action equations to a set of Markov equations, which allows to obtain analytical results. We develop in a second phase a stochastic model based on Poissonian rate equations, which is derived from the mean first passage time theory and the previous analysis. This model allows fast stochastic simulations, that give the same results than the corresponding naïve and endless Brownian simulations. In the final part, we present a neural network model of bursting oscillations in the context of the respiratory rhythm. We build a mass action model for the synaptic dynamic of a single neuron and show how the synaptic activity between individual neurons leads to the emergence of oscillations at the network level. We benchmark the model against several experimental studies, and confirm that respiratory rhythm in resting mice is controlled by recurrent excitation arising from the spontaneous activity of the neurons within the network.

Dans cette thèse nous étudions le problème de Cauchy en relativité générale. Motivés par la conjecture de censure cosmique faible formulée par Penrose, nous analysons le problème aux données initiales pour les équations d'Einstein dans le vide en faible régularité. Nous démontrons les deux résultats suivants. o Premièrement, nous nous intéressons aux équations de contrainte pour les données initiales et mettons en place une procédure de prolongement. Plus précisément, étant donné des données initiales pour les équations d'Einstein sur la boule unité dans R3, nous les prolongeons de manière continue en des données globales, asymptotiquement plates sur R3. Les équations de contrainte forment un système couplé d'équations non-lineaires sous-determinées géométriques. La preuve de notre procédure de prolongement repose sur un schéma iteratif où nous séparons ce système en deux problèmes de prolongement decouplés et solubles. Enfin, le résultat de prolongement pour les équations de contrainte est obtenu par un argument de point fixe. o Deuxièment, nous prouvons une version localisée du théorème de courbure L2 de Klainerman-Rodnianski-Szeftel. Nous montrons que, étant données des données initiales pour les équations d'Einstein sur une variété compacte avec bord, le temps d'existence de la solution des équations d'Einstein dans le domaine de dépendance de ces données initiales ne dépend que de normes de basse régularité des données initiales. En particulier, notre résultat est un critère localisé de continuité pour les équations d'Einstein. Notre preuve utilise un argument de localisation où, tout d'abord, nous généralisons la théorie de Cheeger-Gromov de convergence pour les variétés Riemanniennes à notre cas de régularité faible, et ensuite nous appliquons la procédure de prolongement pour les équations de contrainte mentionnée ci-dessus avec un argument de changement d’échelle. / In this thesis we study the Cauchy problem of general relativity. Motivated by the weak cosmic censorship conjecture formulated by Penrose, we analyse the initial value problem for the Einstein vacuum equations in low regularity. We prove the following two results. First, we consider the constraint equations of the initial data and demonstrate an extension procedure. More precisely, given small initial data for the Einstein equations on the unit ball in R3, we continuosly extend it to global, asymptotically flat initial data on R3. The constraint equations for the Einstein vacuum equations are a coupled system of non-linear under-determined geometric elliptic equations. The proof of our extension procedure is based on an iterative scheme where we split this system into two decoupled, solvable extension problems. The extension result for the constraint equations follows then by a fix point argument. Second, we prove a localised version of the bounded L2-curvature theorem by Klainerman-Rodnianski-Szeftel. We show that given low regularity initial data to the Einstein equations on a compact manifold with boundary, the time of existence of the solution to the Einstein equations in the domain of dependence of the initial data depends only on low regularity geometric data. In particular, this result is a localised continuation criterion for the Einstein vacuum equations. Our proof uses a localisation argument where we first generalise the known Cheeger-Gromov convergence theory for Riemannian manifolds to our low regularity setting, and then apply the above extension procedure for the constraint equations with a scaling argument.

La théorie de la relativité générale décrit l'effet de la gravitation en termes de géométrie des espaces-temps. La courbure des variétés lorentzienne est liée à l'énergie et l'évolution de la matière (ou du vide) par les équations d'Einstein, un système d'équations différentielles non-linéaires. Dans les années 1950, l'existence locale de solutions des équations d'Einstein a été établie. Motivé par ce résultat, j'étudie l'évolution ainsi que la régularité des espaces-temps. Il est démontré que certaines estimations d'énergie peuvent être contrôlées par des limites unilatérales portant uniquement sur la géométrie. Les estimations de l'énergie Bel-Robinson, par exemple, sont indispensables pour le calcul des critères d'effondrement pour les solutions des équations d'Einstein. Comme un important espace-temps, des modèles astrophysiques avec des sources de fluides parfaits sont considérés. Une théorie d'existence de solutions à symétrie sphérique pour l'équations Einstein-Euler est présenté et on identifie une classe de données initiales non-piégées qui conduit à la formation dynamique de surfaces piégées. Pour permettre des ondes de choc, des solutions à variation bornée sont considérées. Dans ce cadre de là et dans d'autres domaines de la relativité générale, il est crucial de comprendre si et comment la régularité des métriques influe sur la géométrie des espaces-temps. Je propose aussi quelques résultats généraux sur les métriques riemanniennes continues et sur l'algèbre des fonctions généralisées. Cette thèse montre donc que l'espace-temps de faible régularité présentent un large éventail de phénomènes intéressants au cours de leur évolution. / The general theory of relativity describes the effect of gravitation in terms of the geometry of spacetimes. The curvature of Lorentzian manifolds is related to the energy and momentum of matter (or vacuum) by the Einstein equations, a system of nonlinear partial differential equations. In the 1950s the initial value formulation and local existence of solutions to the Einstein equations were established. As of yet the global structure of spacetimes is much less understood. Motivated by this I investigate the evolution as well as the regularity of spacetimes. I show that certain energy estimates can be controlled by one-sided bounds on the geometry only. Estimates of the Bel-Robinson energy, for example, play a crucial role in the derivation of breakdown criteria for solutions of the vacuum Einstein equations. As an important astrophysical model spacetimes with perfect fluid sources are considered. An existence theory for spherically symmetric solutions to the Einstein-Euler equations is presented, and, above all, I identify for the first time a class of untrapped initial data that leads to the dynamical formation of trapped surfaces. To allow for shock waves, solutions are regarded to be of bounded variation. The distributional framework is essential here and in other areas of general relativity, and it is crucial to understand if and how the regularity of metrics influences the geometry of spacetimes. I account for this by deriving some general results on continuous Riemannian metrics and algebras of generalized functions. This thesis thus illustrates that spacetimes of low regularity exhibit a wide range of interesting phenomena during their evolution.

La dengue est une infection virale qui touche de 100 à 400 millions d'individus chaque année. Selon l'OMS, « la dengue sévère est l’une des principales maladies graves et causes de décès dans certains pays d’Asie et d’Amérique latine ». Il est justifiable de modéliser la propagation de cette maladie dans une population à l'aide de modèles mathématiques compartimentaux. Les travaux de Forshey et al. sur la fièvre dengue semblent indiquer la possibilité qu'une infection à la dengue ne donne pas une immunité à long terme contre les différents sérotypes du virus, et qu'une réinfection homotypique à la dengue serait commune. Nous étudions un modèle SIRS de la dengue qui prend en compte cette perte d'immunité via un système d'équations différentielles à délai. Nous caractérisons les états stationnaires et leur stabilité en termes des différents paramètres considérés, notamment les taux de reproduction de base associés à chacun des sérotypes de la dengue. Nous étudions les bifurcations du système en ses principaux paramètres, notamment les bifurcations de Hopf émergeant de la présence d'un délai dans le système d'équations différentielles. Des simulations numériques du modèle sont présentées afin de représenter les différents régimes du modèle à l'étude. / Dengue is a viral infection affecting from 100 to 400 million people each year. According to the WHO, "severe dengue is a leading cause of serious illness and death in some Asian and Latin American countries". This justifies the modelling of this illness's propagation in a population using mathematical compartmental models. Results of Forshey et al. on dengue fever seem to indicate the possibility that a dengue infection does not yield a long term immunity against the different dengue serotypes, and that an homotypical reinfection could be common. We study a SIRS model for the dengue virus that takes into account this loss of immunity via a system of delay differential equations. We characterize the stationary states and their stability in terms of the different parameters considered, in particular the basic reproduction ratios associated to each dengue serotype. We study the system's bifurcations in its main parameters, especially the Hopf bifurcations arising from the presence of a delay in the system of differential equations. Numerical simulations of the model are presented to represent the model's different regimes.

Dans ce projet, nous étudions certaines classes d équations non-linéaires aux différences pour toutes les valeurs non-négatives admissibles de paramètres et de conditions initiales. Dans la première partie, nous présentons quelques définitions initiales et nécessaires de la stabilité dans la littérature des équations aux différences. Nous exprimons également plusieurs résultats connus et quelques théorèmes qui seront utiles dans notre recherche à la suite. Dans le deuxièllle chapitre, on étudie l'intervalle invariant, le caractère des sellli-cycles, la stabilité globale, et le "boundedness" de l'équation aux différences [Formule mathématique]. Dans la deuxième partie de ce travail, nous étudions la famille de modèles de la population, d'ordre supérieur, de l'équation logistique non-autonorne [Formule mathématique]. En particulier, le comporternent périodique, l'attractivité des solutions et la stabilité de solutions sont examinés en détail. Ce modèle représente les différentes croissances de population telles que la plupart des saumons et "spruce budworms" ayant assez de nourriture (feuillage). L'impact du caractère saisonnier , qui est indubitablenlent présent dans la croissance de la population, sur le comporternent des solutions (croissance de la population) est également envisagé. Enfin, nous présentons un modèle déterministe de l'infection par le VIH (virus d'immunodéficience hurnaine) en présence de la trithérapie. Puis la stabilité globale asymptotique de l'équilibre "disease-free" et l'équilibre endémique sont étudiés pour le modèle continu. En outre, le modèle est implicitement estimé par la méthode des différences finies, un système d'équations aux différences, afin de résoudre le système d 'IVP (problème aux valeurs initiales) . La dynamique du modèle estimé est complètement déterminée par une quantité de seuil R appelée le "basic reproduction number". Lorsque le nombre associé à la reproduction est inférieur à l'unité, le résultat indique que l'infection par le VIH peut être éliminée de la personne infectée. Un équilibre stable endémique existe lorsque le nombre associé à la reproduction est supérieur à l'unité (conduisant à la persistance et l'existence du VIH au sein de la personne infectée, puis de la communauté) .

Pour répondre à l’augmentation de la consommation d’énergie, une solution est envisagée : augmenter la tension électrique dans les lignes. L’augmentation de la tension électrique induit entre autres une augmentation du champ électrique et une augmentation du critère de distance minimale au sol (distance entre les câbles et le sol), impliquant un rehaussement des conducteurs. Le pylône dimensionné pour une certaine tension électrique initiale verra sa taille augmentée pour satisfaire les nouvelles conditions d’exploitation. Une option envisageable, pour conserver les dimensions géométriques, est de modifier les isolateurs en suspension et de les remplacer par de nouveaux isolateurs en polymères renforcés de fibres de verre (PRF) afin d’observer la possibilité d’un rehaussement des conducteurs dans l’optique d’une future augmentation de puissance. Ces PRF représentent de par leur poids léger, leur faible conductivité et leur résistance élevée, un véritable atout. Le projet consiste à utiliser les études concernant le comportement des matériaux composites et à vérifier la pertinence de l’utilisation de ces matériaux pour des isolateurs. Par la suite, seront étudiés les comportements de divers types d’isolateurs, par une approche statique. Les nouvelles charges induites dans le pylône et les fondations seront comparées, et une attention particulière sera apportée aux modifications nécessaires du pylône. L’étude montre que certaines nouvelles configurations d’isolateurs permettent de rehausser le niveau des conducteurs d’une ligne existante, tout en permettant de bien équilibrer les charges longitudinales causées par des chargements dissymétriques et en permettant de limiter l’augmentation des efforts transmis à l’ensemble de la structure et aux fondations.

Les travaux présentés dans cette thèse concernent des résultats d'homogénéisation et de correcteur pour des problèmes hyperboliques dans des milieux hétérogènes avec des conditions aux bords mixtes. Les problèmes de ce type modélisent la propagation des ondes dans des milieux hétérogènes. Dans le premier chapitre on rappelle une partie de l'ensemble des outils permettant l'étude asymptotique de problèmes posés dans un milieu hétérogène. Le second chapitre est consacré à l'étude de l'équation des ondes dans un domaine perforé de façon non périodique. Pour cela, on effectue une hypothèse de H^0-convergence sur la partie elliptique de l'opérateur. Cette notion introduite par M. Briane, A. Damlamian et P. Donato généralise la notion de H-convergence introduite quelques années auparavant par F. Murat et L. Tartar pour des domaines perforés. On démontre deux résultats principaux, un résultat d'homogénéisation et un second de correcteur qui permet d'améliorer la convergence de la solution du problème sous des hypothèses légèrement plus fortes. Pour cela on reprend le correcteur de G. Cardone, P. Donato et A. Gaudiello et on explicite quelques unes de ces propriétés. Dans le troisième chapitre, on considère une équation des ondes non-linéaire posée dans un domaine périodiquement perforé dont la non-linéarité porte sur la dérivée en temps de la solution. On suppose que la non-linéarité est majorée par une fonction polynomiale monotone dont l'exposant permet d'avoir une injection de Sobolev convenable. On étudie d'abord l'existence et l'unicité de la solution de ce problème à l'aide d'une méthode de Galerkin, puis on montre un résultat d'homogénéisation de ce problème. Dans le quatrième chapitre, on étudie le problème de l'équation des ondes dans un domaine non perforé. Dans un premier temps, on retrouve le résultat classique d'homogénéisation en utilisant la méthode de l'éclatement périodique introduite par D. Cioranescu, A. Damlamian et G. Griso. Ensuite, sous des hypothèses un peu plus fortes des données initiales on montre un résultat de correcteur faisant intervenir l'opérateur de moyennisation qui est l'adjoint de l'opérateur d'éclatement.

Estimation des paramètres d'un modèle stochastique à coefficients dépendant linéairement, puis non linéairement, des paramètres inconnus, au vu de l'observation, en temps continu ou en temps discret, d'une seule trajectoire du processus qu'il engendre.

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