La sérotonine (5-HT) est un neuromodulateur qui joue un rôle essentiel dans la régulation des états de vigilance. Le déséquilibre des taux de sérotonine est impliqué dans l'étiologie des troubles psychiatriques, en particulier des troubles bipolaires et des troubles dépressifs majeurs, qui s'accompagnent également de troubles du sommeil. Basé sur ceci, nous avons émis l’hypothèse selon laquelle une réduction des niveaux de sérotonine devrait perturber le cycle éveil-sommeil. Pour tester cette hypothèse, nous avons utilisé des souris homozygotes (HO) knock-in TPH-2 produisant 20% du niveau normal de sérotonine (Beaulieu et al., 2008) et des souris de type sauvage (WT) avec un taux de sérotonine normal. Dans ces deux groupes, nous avons effectué des enregistrements électrophysiologiques chroniques de l'activité cérébrale dans trois aires corticales (préfrontales, motrices, rétrospléniales) et de l'hippocampe, en plus de l'EMG du cou. Les états de vigilance ont été détectés et la durée de chaque épisode de sommeil et d’éveil a été mesurée. Nous avons constaté que la réduction de sérotonine prolongeait la durée des épisodes de sommeil et de réveil. Les souris HO présentaient un sommeil continu plus long (combinant le sommeil à ondes lentes et le sommeil paradoxal) et des épisodes de réveil plus longs par rapport aux WT. Nous avons également évalué l'activité des ondes lentes dans toutes les zones corticales étudiées et notre étude a révélé que la puissance delta était augmentée chez les souris avec une réduction en sérotonine par rapport aux souris normales. Nous concluons que la réduction des niveaux de sérotonine mène à des états de vigilance plus consolidés. Nos résultats indiquent de manière surprenante que, la sérotonine influence de manière significative l’activité des ondes lentes corticales par augmentation de la puissance du delta. Nos résultats suggèrent également que les humains et les souris réagissent différemment à une réduction du taux de sérotonine. / The serotonin (5-HT) is a neuromodulator that plays a critical role in the regulation of states of vigilance. The disbalance in the levels of serotonin is implicated in the etiology of psychiatric disorders, particularly in bipolar disorder and major depressive disorder, that are also accompanied by sleep disturbances. Based on this, we hypothesized that a reduction in serotonin levels should lead to disruptions in the sleep-wake cycle in mice. To test this hypothesis, we used TPH-2 knock-in homozygote (HO) mice that produce 20% of normal level of serotonin (Beaulieu et al., 2008) and wild-type (WT) mice with normal serotonin level. In both of those groups, we conducted chronic electrophysiological recordings of the brain activity in three (prelimbic, motor, retrosplenial) cortical areas and in the hippocampus in addition to a neck EMG. The states of vigilance were detected, the number and duration of each sleep and wake episode was measured in addition to values of Delta power. We found that the reduction in serotonin levels leads to longer duration and decreased number of individual sleep and wake episodes. HO mice displayed longer continuous sleep (combining slow-wave sleep and REM sleep) and longer wake episodes as compared to WT. We also evaluated the slow-wave activity power in all investigated cortical areas and our study reveal that depletion in serotonin leads to higher values of Delta Power. We conclude that the decrease in serotonin levels cause more consolidated states of vigilance in addition to a reduced number of episodes compared to WT. Our results surprisingly indicate that serotonin significantly influence the cortical slow-wave activity power by increasing Delta power. Our results also suggest that humans and mice differently respond to a reduction in serotonin level.

Notre analyse porte sur la notion d’éveil au sein du Sûtra de Vimalakîrti. Premièrement, nous présentons et comparons les modèles d’éveil exposés dans ce texte, soit la figure du bouddha et – surtout – celle du bodhisattva; nous analysons leurs deux grands traits caractéristiques, c’est-à-dire la connaissance transcendante et les méthodes habiles, puis élaborons leur rôle par rapport à l’éveil. Il apparaît d’emblée que la connaissance transcendante est une connaissance non discursive de la réelle nature de toute chose et qu’elle est une condition nécessaire à l’éveil, alors que les méthodes habiles – aussi appelées expédients salvifiques – constituent la myriade de moyens rusés et provisoires conçus et employés par les bouddhas et bodhisattva dans le but d’amener les êtres ignorants à l’éveil et d’ainsi les libérer de l’attachement et de la souffrance. Dans le second chapitre, nous caractérisons l’état de conscience de l’éveillé à l’aide de notions telles la non-dualité, la non-discrimination et la non-pensée, puis présentons la conception de la pratique méditationnelle soutenue dans notre sûtra. Nous montrons que l’état d’éveil est un état de conscience non discriminateur au sein duquel l’identité personnelle et les phénomènes – ou la dualité sujet-objet – sont reconnus comme étant des illusions ou, plus précisément, des constructions mentales et langagières. Ainsi, la méditation apparaît comme étant une méthode habile provisoire dont les buts sont essentiellement la déconstruction du paradigme dualiste de la pensée discursive et la réalisation qu’il n’existe, ultimement et paradoxalement, aucune réelle entrave à l’éveil et aucune pratique méditationnelle nécessaire à l’expérience de l’éveil. / Our analysis pertains to the notion of awakening in the Vimalakîrti Sûtra. Firstly, we present and compare the models of awakening exposed in this text, namely the figure of the buddha and – especially – that of the bodhisattva; we analyze their two major characteristic traits, that is to say transcendent knowledge and skillful means, and elaborate on their relation to awakening. We quickly find that transcendent knowledge is a non discursive knowledge of the real nature of all things and that it is a necessary condition to awakening, whereas skillful means – also called salvific expedients – constitute the myriad of clever and merely provisory means conceived and used by buddhas and bodhisattva in order to bring all ignorant beings to awakening and thus to liberate them from attachment and suffering. In the second chapter, we characterize the state of consciousness of the awakened through notions such as non-duality, non-discrimination and no-mind, and present the conception of meditational practice upheld in our sûtra. We show that the state of awakening is a non discriminating state of consciousness in which personal identity and phenomena – or the subject-object duality – are recognized as illusions or, more precisely, as mental and linguistic constructions. Meditation thus appears to be a provisory skillful mean, the goals of which are the deconstruction of discursive thought’s dualist paradigm and the realization that, ultimately and paradoxically, there exist no real obstacles to awakening and no necessary meditational practice to the experience of awakening.

La grande disponibilité et les propriétés psychostimulantes de la caféine en font l’un des psychostimulants les plus consommés mondialement. Sa capacité à augmenter la vigilance serait reliée à son action antagoniste des récepteurs adénosinergiques. Le vieillissement s'accompagne de changements dans les mécanismes de régulation de la vigilance, y compris le système adénosinergique, qui pourraient moduler les effets de la caféine. Alors que plusieurs études ont investigué les impacts de la caféine sur la vigilance chez une population jeune, peu ont identifié les effets chez une population plus âgée. Deux protocoles expérimentaux pouvant distinguer les effets différentiels de la caféine selon l’âge ont été élaborés. La première étude a évalué les effets de 200 mg de caféine sur la vigilance, comparée à un placebo, chez une population jeune et d’âge moyen lors d’une privation de sommeil de 25 heures. L’augmentation de la vigilance subjective et de la performance psychomotrice suite à l’administration de caféine est comparable dans les deux groupes d’âge. Or, des modifications de la puissance spectrale de certaines bandes de fréquences de l’EEG d’éveil suite à l’administration de la caféine sont spécifiques au groupe d’âge moyen. Une deuxième étude a évalué les effets de 200 mg de caféine sur la vigilance, comparée à un placebo, chez des sujets jeunes et d’âge moyen consommateurs légers de caféine. La caféine n’a pas augmenté la vigilance subjective des consommateurs légers. Par ailleurs, la caféine a augmenté la performance psychomotrice de façon similaire dans les deux groupes d’âge. De plus, on remarque que la caféine induit des modifications de la puissance spectrale sur certaines bandes de fréquences à l’EEG chez le groupe d’âge moyen uniquement. Ces travaux suggèrent tout d’abord que la caféine tend à augmenter la vigilance, peu importe le niveau basal d’alerte. De plus, malgré l’absence d’effet subjectif de la caféine sur la vigilance, les consommateurs légers de caféine montrent des effets sur les mesures objectives de la vigilance. Bien que la caféine augmente la vigilance chez les deux groupes d’âge, la spécificité de certaines modifications relevées à l’EEG suggère une augmentation de la sensibilité à la caféine selon l’âge. Il est possible qu’il existe des changements du système adénosinergique au cours du vieillissement qui sous-tendent les effets différentiels de la caféine au cours du vieillissement. / The availability and psychoactive properties of caffeine make it one of the most widely consumed behaviourally active substances in the world. The capacity of caffeine to increase vigilance relies on its antagonist action on adenosine receptors. Aging is associated with changes in the mechanisms regulating vigilance, possibly through changes in the adenosinergic system which could in turn affect eh influence of caffeine. While extensive research identified the impacts of caffeine on vigilance in young populations, few studies have investigated the effects in an older population. Two experimental protocols which can highlight the differential effects of caffeine according to age were elaborated. The first study estimated the effects of 200 mg of caffeine on vigilance, compared with a placebo, in young and middle-aged subjects during 25 hours of sleep deprivation. Caffeine increased subjective and psychomotor measures similarly in young and middle-aged subjects. However, modifications of the spectral power in some frequencies bands after caffeine ingestion were specific to the middle-aged group. The second study focused on the effects of 200 mg of caffeine on vigilance, compared with a placebo, in young and middle-aged light caffeine consumers. Caffeine did not increase subjective alertness in light consumers but enhanced psychomotor performance similarly in both age groups. Furthermore, caffeine affected waking EEG spectral power in specific frequencies bands in the middle-aged group only. In conclusion, these results suggest that caffeine enhance vigilance when basal level of alertness is either high or low. Furthermore, light consumers show effects of caffeine on subjective vigilance but not on objective measures. In spite of an increase of alertness in both age groups, some modifications found in the waking EEG of middle-aged subjects suggest a differential effect of caffeine depending on age. It is possible to hypothesize that changes in the adenosinergic system occur during aging and these changes could explain our results.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

De nombreuses études de notre laboratoire ont montré le rôle prépondérant des neurones à histamine (HA) dans le contrôle de l'activation corticale et de l'éveil (Ev). Grâce aux divers modèles de souris knockout (KO), cette thèse a apporté de nouvelles données expérimentales confortant le rôle majeur de l’HA dans le contrôle de l’Ev. D’une part, la comparaison des phénotypes des souris sans HA de fond C57BL/6J à ceux observés précédemment chez les souris sans HA de fond 129/Sv nous a permis de confirmer que la somnolence et le déficit en Ev seraient bien dus à l’absence de l’HA. D’autre part, nous avons montré, grâce aux souris KO pour le gène du récepteur H3, qu’une neurotransmission histaminergique accrue et chronique pourrait, face aux divers défis comportementaux notamment le test de motivation, conduire à une extension exagérée de l’Ev semblable à une restriction volontaire du sommeil. En contrepartie, l’Ev serait déficitaire en absence de stimuli, même aux moments où l’activation corticale et comportementale est habituellement nécessaire (e.g., l’extinction lumineuse). Ces phénotypes ainsi que les perturbations comportementales et métaboliques rapportées (adiposité, obésité) chez la même souris suggèrent que ce modèle pourrait s’apparenter à un modèle de restriction chronique de sommeil. Enfin, nos premiers résultats semblent en mesure de montrer un rôle des récepteurs H2 dans la réactivité face au stress, notamment après un test de suspension. L’ensemble de ce travail contribue à la compréhension de la neurobiologie du système à HA et de sa régulation de l’Ev dans les conditions physiopathologiques / Studies from our laboratory have shown the major role of histamine (HA) neurons in the control of cortical activation and waking (W). Using knockout (KO) mouse models, this PhD study provides new experimental data further supporting the importance of HA in W control. First, the comparison of sleep-wake phenotypes of C57BL/6J mice lacking HA with those of the 129/Sv genetic background allowed us to confirm that somnolence and W deficit are due to the absence of HA rather than the interactions between the genetic background and deleted gene. Second, mice lacking H3-receptors showed signs of enhanced HA neurotransmission and vigilance, e.g., a greater extension of W or sleep restriction during behavioral tasks (new environment, locomotion, and motivation tests). During the baseline dark period, however, they displayed deficient W probably due to decreased HA cell activity and desensitized postsynaptic receptors. These data and the obesity phenotypes reported previously in this mouse suggest that chronic enhancement of HA transmission finally compromises the arousal system per se, leading to sleep-wake, behavioral and metabolic disorders similar to those caused by voluntary sleep restriction in humans. Finally, our preliminary results seem to indicate a role of H2- receptors in the reactivity facing stress, notably after a test of tail suspension. Together, our study contributes to the neurobiology of the HA system and its role in controlling W in pathophysiological conditions

Notre analyse porte sur la notion d’éveil au sein du Sûtra de Vimalakîrti. Premièrement, nous présentons et comparons les modèles d’éveil exposés dans ce texte, soit la figure du bouddha et – surtout – celle du bodhisattva; nous analysons leurs deux grands traits caractéristiques, c’est-à-dire la connaissance transcendante et les méthodes habiles, puis élaborons leur rôle par rapport à l’éveil. Il apparaît d’emblée que la connaissance transcendante est une connaissance non discursive de la réelle nature de toute chose et qu’elle est une condition nécessaire à l’éveil, alors que les méthodes habiles – aussi appelées expédients salvifiques – constituent la myriade de moyens rusés et provisoires conçus et employés par les bouddhas et bodhisattva dans le but d’amener les êtres ignorants à l’éveil et d’ainsi les libérer de l’attachement et de la souffrance. Dans le second chapitre, nous caractérisons l’état de conscience de l’éveillé à l’aide de notions telles la non-dualité, la non-discrimination et la non-pensée, puis présentons la conception de la pratique méditationnelle soutenue dans notre sûtra. Nous montrons que l’état d’éveil est un état de conscience non discriminateur au sein duquel l’identité personnelle et les phénomènes – ou la dualité sujet-objet – sont reconnus comme étant des illusions ou, plus précisément, des constructions mentales et langagières. Ainsi, la méditation apparaît comme étant une méthode habile provisoire dont les buts sont essentiellement la déconstruction du paradigme dualiste de la pensée discursive et la réalisation qu’il n’existe, ultimement et paradoxalement, aucune réelle entrave à l’éveil et aucune pratique méditationnelle nécessaire à l’expérience de l’éveil. / Our analysis pertains to the notion of awakening in the Vimalakîrti Sûtra. Firstly, we present and compare the models of awakening exposed in this text, namely the figure of the buddha and – especially – that of the bodhisattva; we analyze their two major characteristic traits, that is to say transcendent knowledge and skillful means, and elaborate on their relation to awakening. We quickly find that transcendent knowledge is a non discursive knowledge of the real nature of all things and that it is a necessary condition to awakening, whereas skillful means – also called salvific expedients – constitute the myriad of clever and merely provisory means conceived and used by buddhas and bodhisattva in order to bring all ignorant beings to awakening and thus to liberate them from attachment and suffering. In the second chapter, we characterize the state of consciousness of the awakened through notions such as non-duality, non-discrimination and no-mind, and present the conception of meditational practice upheld in our sûtra. We show that the state of awakening is a non discriminating state of consciousness in which personal identity and phenomena – or the subject-object duality – are recognized as illusions or, more precisely, as mental and linguistic constructions. Meditation thus appears to be a provisory skillful mean, the goals of which are the deconstruction of discursive thought’s dualist paradigm and the realization that, ultimately and paradoxically, there exist no real obstacles to awakening and no necessary meditational practice to the experience of awakening.

La grande disponibilité et les propriétés psychostimulantes de la caféine en font l’un des psychostimulants les plus consommés mondialement. Sa capacité à augmenter la vigilance serait reliée à son action antagoniste des récepteurs adénosinergiques. Le vieillissement s'accompagne de changements dans les mécanismes de régulation de la vigilance, y compris le système adénosinergique, qui pourraient moduler les effets de la caféine. Alors que plusieurs études ont investigué les impacts de la caféine sur la vigilance chez une population jeune, peu ont identifié les effets chez une population plus âgée. Deux protocoles expérimentaux pouvant distinguer les effets différentiels de la caféine selon l’âge ont été élaborés. La première étude a évalué les effets de 200 mg de caféine sur la vigilance, comparée à un placebo, chez une population jeune et d’âge moyen lors d’une privation de sommeil de 25 heures. L’augmentation de la vigilance subjective et de la performance psychomotrice suite à l’administration de caféine est comparable dans les deux groupes d’âge. Or, des modifications de la puissance spectrale de certaines bandes de fréquences de l’EEG d’éveil suite à l’administration de la caféine sont spécifiques au groupe d’âge moyen. Une deuxième étude a évalué les effets de 200 mg de caféine sur la vigilance, comparée à un placebo, chez des sujets jeunes et d’âge moyen consommateurs légers de caféine. La caféine n’a pas augmenté la vigilance subjective des consommateurs légers. Par ailleurs, la caféine a augmenté la performance psychomotrice de façon similaire dans les deux groupes d’âge. De plus, on remarque que la caféine induit des modifications de la puissance spectrale sur certaines bandes de fréquences à l’EEG chez le groupe d’âge moyen uniquement. Ces travaux suggèrent tout d’abord que la caféine tend à augmenter la vigilance, peu importe le niveau basal d’alerte. De plus, malgré l’absence d’effet subjectif de la caféine sur la vigilance, les consommateurs légers de caféine montrent des effets sur les mesures objectives de la vigilance. Bien que la caféine augmente la vigilance chez les deux groupes d’âge, la spécificité de certaines modifications relevées à l’EEG suggère une augmentation de la sensibilité à la caféine selon l’âge. Il est possible qu’il existe des changements du système adénosinergique au cours du vieillissement qui sous-tendent les effets différentiels de la caféine au cours du vieillissement. / The availability and psychoactive properties of caffeine make it one of the most widely consumed behaviourally active substances in the world. The capacity of caffeine to increase vigilance relies on its antagonist action on adenosine receptors. Aging is associated with changes in the mechanisms regulating vigilance, possibly through changes in the adenosinergic system which could in turn affect eh influence of caffeine. While extensive research identified the impacts of caffeine on vigilance in young populations, few studies have investigated the effects in an older population. Two experimental protocols which can highlight the differential effects of caffeine according to age were elaborated. The first study estimated the effects of 200 mg of caffeine on vigilance, compared with a placebo, in young and middle-aged subjects during 25 hours of sleep deprivation. Caffeine increased subjective and psychomotor measures similarly in young and middle-aged subjects. However, modifications of the spectral power in some frequencies bands after caffeine ingestion were specific to the middle-aged group. The second study focused on the effects of 200 mg of caffeine on vigilance, compared with a placebo, in young and middle-aged light caffeine consumers. Caffeine did not increase subjective alertness in light consumers but enhanced psychomotor performance similarly in both age groups. Furthermore, caffeine affected waking EEG spectral power in specific frequencies bands in the middle-aged group only. In conclusion, these results suggest that caffeine enhance vigilance when basal level of alertness is either high or low. Furthermore, light consumers show effects of caffeine on subjective vigilance but not on objective measures. In spite of an increase of alertness in both age groups, some modifications found in the waking EEG of middle-aged subjects suggest a differential effect of caffeine depending on age. It is possible to hypothesize that changes in the adenosinergic system occur during aging and these changes could explain our results.

No description available.

L'histamine(HA) et l'orexine(Ox) jouent des rôles distincts/complémentaires dans l'éveil(Ev) associés à la locomotion, l'exploration, la motivation & l'anticipation. La régulation de l'Ev dépend donc des activités comportementales instantanées et de la participation diverse des systèmes d'éveil. Par une approche intégrée, cette thèse se focalise sur le rôle d'HA et Ox dans l'Ev lié à l'attirance sexuelle (Sexual Arousal), une condition sine qua non pour la reproduction.La présence de la souris femelle entraîne une augmentation de l'Ev chez le mâle. Celle-ci n'est pas significative si un autre mâle est présent. Cet effet dépend d'hormones sexuelles car les souris femelles ovariectomisées ou prétraitées par un antagoniste d'œstrogènes n'entrainent pas d'Ev chez les mâles, alors que les mâles prétraités par un antagoniste d'androgènes n'ont plus cette augmentation. L'inhibition de la synthèse d'HA ou du récepteur Ox1 abolit l'augmentation de l'Ev. Celle-ci est préservée chez la souris sans HA ou sans Ox mais absente chez la souris sans les deux. Ainsi, les systèmes à HA & à Ox, pilotés par les hormones sexuelles, jouent un rôle clé dans Sexual Arousal. Un déficit chronique en HA ou Ox serait compensé par des mécanismes adaptatifs, qui deviennent insuffisants lors de la délétion des deux systèmes. J'ai aussi participé à des études sur : 1) le rôle du récepteur H1 dans l'Ev exploratoire; 2) les neurones à HA, cible de l'acide ursodésoxycholique; 3) les connexines & le mode d'action du modafinil.Cette thèse contribue à qualifier le rôle synergique d'HA & Ox dans le contrôle des multiples facettes de l'Ev & soutient l'hypothèse que le contrôle de l'Ev est comportement-dépendant / Our previous work showed that histamine (HA) and orexin (Ox) neurons play distinct, but complementary roles in wakefulness(W) associated with locomotion, exploration, motivation and anticipation, leading to the hypothesis that the regulation of W, a highly heterogeneous brain state, depends on the instantaneous ongoing behavioral activities and diverse participation of various arousal systems. Using an integrative approach, this thesis focused on the role of HA and Ox in sexual arousal, a prerequisite for reproduction.The presence of a female mouse elicited in a male a marked increase in W. This increase was not significant if another male was introduced. Ovariectomized or estrogen receptor antagonist-treated female mice did not elicit sexual arousal in males. Male mice pretreated with an androgen receptor antagonist did not show any increased W facing a female. Acute inhibition of HA synthesis or Ox1-receptor antagonist abolished sexual arousal. Whereas sexual arousal was intact in knockout(KO) mice lacking either HA or Ox, it was totally absent in double KO mice. Thus, both the HA and Ox systems, driven by sex hormones, promote sexual arousal. Chronic HA or Ox loss could be compensated by up-regulated adaptive mechanisms, which became ineffective when both systems were deleted.During my thesis, I was also involved in the studies of 1) role of HA H1-receptor in W associated with exploration; 2) HA neurons as target of ursodeoxycholic acid; 3) astroglial connexins and modafinil mode of action.This thesis contributes to qualify the synergistic role of HA and Ox in controlling the multiple facets of W and supports the hypothesis that the control of W is behavior-dependent

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.